К.В.Алексеев, д.ф.н, заведующий
лаборатории технологии ГЛФ НИИ Фармакологии РАМН им. В.В.Закусова
Твердые лекарственные формы – тип лекарственных форм,
характеризующихся постоянством объема и геометрической формы вследствие свойств
твердости и упругости. К твердым лекарственным формам относят: брикеты,
гранулы, губки лечебные, драже, карамели, капсулы, карандаши, микрокапсулы,
микросферы, липосомы, пеллеты,
пленки лекарственные, порошки, резинки жевательные, сборы, таблетки.
Драже – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая
послойным нанесением лекарственных веществ на микрочастицы вспомогательных
веществ с использованием сахарных сиропов.
Брикет – твердая дозированная лекарственная форма,
получаемая прессованием лекарственных веществ или измельченного лекарственного
растительного сырья (или смеси различных видов растительного сырья) без
добавления вспомогательных веществ и предназначенная для приготовления
растворов, настоев (брикет для настоя) и отваров (брикет для отвара).
Карамель – твердая лекарственная форма с высоким содержанием
инвертированного сахара, предназначенная для применения в ротовой полости.
Карамель гомеопатическая содержит гомеопатическое лекарственное средство.
Имплантат – стерильная твердая лекарственная форма депо для
введения в ткани тела. К имплантатам относятся: таблетки имплантируемые,
таблетки депо, капсулы подкожные, стержни имплантируемые.
Микрокапсулы – капсулы, состоящие из тонкой оболочки из
полимерного или другого материала, шарообразной или неправильной формы, размером
от 1 до 2000 мкм, содержащей твердые или жидкие лекарственные вещества с
добавлением или без добавления вспомогательных веществ. Микрокапсулы входят в
состав других, конечных лекарственных форм – капсул, порошка, мази, суспензии,
таблеток, эмульсии.
Система терапевтическая – лекарственная форма (система
доставки) с контролируемым (пролонгированным) высвобождением лекарственного
вещества со скоростью, установленной заранее, через определенное время, в
определенном месте, в соответствии с реальной потребностью организма. По
принципу высвобождения различают системы терапевтические: физические
(диффузионные, осмотические, гидростатические) и химические иммобизированные,
химически модифицированные; по месту действия: гастроинтестинальные (пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные), стоматотологические.
Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма,
получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более
лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.
Среди таблеток различают:
• собственно таблетки (прессованные)
• таблетки тритурационные
(формованные; микротаблетки)
• непокрытые, покрытые
• шипучие
• желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)
• с модифицированным высвобождением
• для использования в полости рта
• для приготовления раствора или суспензии и др.
Таблетки делимые – таблетки диаметром более 9 мм, имеющие
одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет
разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать
дозировку лекарственного средства.
Таблетки измельчаемые – таблетки для приготовления раствора
или суспензии, требующие предварительного измельчения.
Покрытые и непокрытые – содержащие специальные
вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет
программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.
Таблетки покрытые – таблетки покрытые оболочкой из одного
или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического
происхождения, иногда с добавлением к веществам, образующим покрытие
лекарственных или поверхностно-активных веществ. В зависимости от состава и
способа нанесения различают покрытия: дражированные,
пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие:
гастросолюбильные (растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).
Таблетки кишечнорастворимые (таблетки
желудочно-резистентные) – таблетки, устойчивые в желудочном соке и
высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают
путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой (кишечнорастворимые
таблетки) или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых
желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси
с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).
Таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие
лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Таблетки
кишечнорастворимые получают путем покрытия таблеток кишечнорастворимой
оболочкой или прессованием гранул и частиц, покрытых кишечнорастворимой
оболочкой, или прессованием лекарственных веществ в смеси с наполнителем,
устойчивым в кислой среде.
Таблетки с покрытием пленочным – таблетки, покрытые тонкой
оболочкой (пленочной), составляющей менее 10% от массы таблетки. Покрытия
пленочные могут быть растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и
нерастворимыми в воде, или лаками (из некоторых высокомолекулярных соединений)
Таблетки с модифицированным высвобождением – покрытые или
непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или
полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или
место высвобождения лекарственного вещества. Термин используется для обозначения
таблеток с контролируемым высвобождением, таблеток с замедленным
высвобождением, таблеток с постепенным высвобождением и др. Термин не
используется для наименования таблеток, обозначаемых как таблетки депо,
таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки
рапид ретард.
Таблетки ретард – таблетки с
пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из
запаса. Обычно представляют собой микрогранулы с
лекарственным веществом, окруженные биополимерной
матрицей (основой); послойно растворяются основа или микрогранулы,
высвобождая очередную порцию лекарственного вещества.
Таблетки рапид ретард – таблетки с
двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул
с быстрым и с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества.
В зависимости от дозировки лекарственного вещества выделяют:
• Таблетки мите – таблетки с
минимальной дозировкой и минимально выраженным действием лекарственного
вещества.
• Таблетки семи – таблетки со средней дозировкой и средне
выраженным действием лекарственного вещества.
• Таблетки форте – таблетки с высокой дозировкой и сильно
выраженным действием лекарственного вещества.
В зависимости от назначения и способа применения таблетки
разделяются на следующие виды:
• Таблетки оромукозальные
• Таблетки буккальные (защечные)
• Таблетки для рассасывания
• Таблетки жевательные
• Таблетки сублингвальные
• Таблетки вагинальные
• Таблетки имплантируемые
• Таблетки шипучие
• Таблетки гомеопатические
• Таблетки для капель
• Таблетки для пасты
• Таблетки для раствора
• Таблетки педиатрические
• Таблетки оромукозальные –
таблетки для использования в полости рта, обычно непокрытые таблетки,
полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного
вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвалъные и др.). Таблетки, обычно непокрытые, в
которых содержатся лекарственные вещества, предназначенные для всасывания через
слизистую рта. Указывается конкретный путь или способ введения.
• Таблетки буквальные (защечные) – таблетки,
применяемые в полости рта для введения лекарственного вещества через слизистую
щеки.
• Таблетки для рассасывания – таблетки для применения
в полости рта, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Обычно содержат
вкусовые добавки.
• Таблетки жевательные – таблетки для разжевывания перед
глотанием, содержащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на
слизистую рта или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.
• Таблетки сублингвальные – таблетки
для применения под язык.
• Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные
прессованные) – таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием
гранулированного порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для лучшего введения могут иметь
тонкую жировую оболочку. Кроме вагинальных нашли применение и прессованные
уретральные и ректальные лекарственные формы.
• Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) –
стерильные таблетки с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького
диска или цилиндра для имплантации под кожу.
• Таблетки шипучие – непокрытые таблетки, обычно содержащие
кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в
воде с выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или
диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.
• Таблетки гомеопатические – таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций
гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как правило, от 0,1
до 0,25 г.
• Таблетки для капель – таблетки для приготовления капель.
• Таблетки для пасты – таблетки для приготовления пасты.
• Таблетки для раствора (таблетки растворимые) – таблетки
для приготовления раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для
приготовления раствора инъекционного должны быть стерильными.
• Таблетки педиатрические – таблетки сладкого вкуса,
применяемые в детской практике.
По способу приготовления таблетки подразделяются на два
типа: таблетки прессованные и таблетки тритурационные.
Форма
и размеры
Порошкообразные ЛВ являются грубодисперсными системами и
имеют частицы различных форм и размеров. Частицы могут быть анизодиаметрическими
(несимметрические, разноосые): удлиненной формы
(палочки, иголки), пластинчатыми (пластинки, чешуйки, листочки) или равноосыми, имеющие форму близкую к изодиаметрической
(шары, многогранники и др.) и изодиаметрические (симметричные, равноосые) – это шаровидные образования, многогранники, глыбки и т.д. Форма и размер частиц кристаллических веществ
зависят от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе
кристаллизации. Существует 6 кристаллических систем: кубическая (10%),
гексагональная (7%), тетрагональная (5%), ромбическая (28%), моноклиническая
(40%), триклиническая (10%).
Смачиваемость
Смачиваемость ЛВ важна для
прогнозирования распадаемости таблеток. В таблетки,
полученные прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода,
что ускоряет распадаемость таблеток. Различают:
• полное смачивание – жидкость полностью растекается по
поверхности порошка;
• частичное – вода частично растекается по поверхности;
• полная несмачиваемость – капля
воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической.
Кристаллизационная вода
Проблемы «цементации» таблеток тесно связаны с таким
свойством субстанций, как наличие кристаллизационной воды. Среди таблетируемых ЛВ кристаллогидраты занимают значительное
место. Молекулы кристаллизационной воды играют важную роль в образовании
кристалла, определяя его механические (прочность, пластичность) и термические
(отношение к температуре) свойства, оказывая существенное влияние на поведение
кристалла под давлением и сцепляющую способность частиц в таблетке.
Измельчение используется для достижения однородности
смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся
и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических
эффектов. Измельчение порошков приводит к увеличению прочности и числа
контактов между частицами и в результате - к образованию прочных конгломератов.
Просеиванием устраняются некоторые мягкие конгломераты
порошков или протиранием их через перфорированные
пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях
просеивание является неотъемлемой частью измельчения для получения смеси с
определенным гранулометрическим составом.
Прямое прессование
Технология
приготовления таблеток заключается в смешении лекарственных препаратов с
необходимым количеством вспомогательных веществ и прессовании на таблеточных
прессах.
Большинство ЛВ не обладают свойствами, обеспечивающими
непосредственное их прессование: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая
сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту
таблеточного пресса. Прямое прессование осуществляется: с добавлением
вспомогательных веществ, улучшающих технологические свойства действующих
веществ; путем принудительной подачи таблетируемого
материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;
с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества.
Гранулирование – направленное на укрупнение частиц – процесс
превращения порошкообразных субстанций в зерна определенной величины.
В настоящее время существует три основных способа
грануляции:
– сухая грануляция, или грануляция размолом - сжатие сухого
продукта, формирование пластины или брикета, который измельчают в гранулы
нужного размера. Применяют для ЛВ, разлагающихся в присутствии воды, вступающих
в химические реакции взаимодействия;
– влажная грануляция – увлажнение порошков, имеющих плохую
сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами, раствором
связующих веществ и гранулированием влажной массы. Наиболее эффективными и
прочно связывающими веществами являются производные целлюлозы, поливиниловый
спирт, поливинилпирролидон; менее эффективными
считаются желатин и крахмал.
Таблетирование (прессование) заключается в двухстороннем
сжатии материала, находящегося в матрице, с помощью верхнего
и нижнего пуансонов. Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.
В настоящее время применяют ротационные таблеточные машины (РТМ). РТМ
имеют большое количество матриц, вмонтированных в матричный стол, и пуансонов,
что обеспечивает высокую производительность таблеточных прессов. Давление в РТМ
нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование
таблеток.
Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ,
используемых при производстве таблеток
|
Группа
|
Вещество
|
Количество % от общей массы
|
|
Наполнители (разбавители)
|
Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат
основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая,
желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза
(МЦ), натриевая соль карбоксиметил-
целлюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещённый,
глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин,
сорбит, маннит, пектин и др.
|
Не нормируется
|
|
Связывающие
|
Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер,
сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы
КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ);
поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон
(ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.
|
Не нормируется. Рекомендуется 1-5%
|
|
Разрыхляющие:
|
|
|
|
Набухающие
|
Крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный,
рисовый), пектин, желатин, МЦ, NaKMЦ, амилопектин,ультраамилопектин,
агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат идр.
|
Не нормируется
|
|
Газообразующие
|
Смесь натрия гидрокарбоната с лимонной или винной
кислотой и др.
|
Не нормируется
|
|
Улучшающие смачиваемость и
водопроницаемость
|
&Крахмал (пшеничный, картофельный, кукурузный,
рисовый), сахар, люкоза, твин-80 и др.
|
Не нормируется Твин-80% не более 1%
|
|
Антифрикционные:
|
|
|
|
Скользящие
|
Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил
и др.
|
Тальк не более 3%, аэросил
не более 10%,
|
|
Смазывающие
|
Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат
и др.
|
стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не
более 1%
|
|
Противоприлипающие
|
Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота,
кальция и магния стеарат и др.
|
|
Плёнкообразователи
|
Ацетилфталилцеллюлоза
(АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза и
др.
|
Не нормируется
|
|
Корригенты:
|
|
|
|
Вкуса
|
Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам,
глицин, дульцин и др.
|
Не нормируется
|
|
Запаха
|
Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, цитраль, ментол, ванилин, этилванилин, фруктовые
эссенции и др.
|
|
|
Цвета-
Красители
|
Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин
00, татразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум,
хлорофилл, каротин и др.
|
Приказом МЗ РФ №80 от 1998 г. запрещено применять в
фарм.технологии
|
|
Пигменты
|
Титана двуокись, карбонат кальция,гидроксид
железа, уголь активированный, глина белая и др.
|
|
|
Пластификаторы
|
Глицерин, твин-80, полиэтиленгликоль
400, пропиленгликоль, триацетат глицерина, дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты,
вазелиновое масло, кислота олеиновая др.
|
Твин-80 не более 1%
|
|
Пролонгаторы и вещества для
создания гидрофобного слоя
|
Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, и др
|
Не нормируется
|
|
Растворители
|
Вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ, аммиак,
кислота хлористо-водородная и др.
|
Не нормируется
|
Технологический цикл таблетирования на РТМ:
• заполнение матриц таблетируемым
материалом (объемный метод дозирования)
• собственно прессование
Фасовка и упаковка. Контурная ячейковая упаковка состоит из
двух основных элементов: пленки, из которой термоформированием
получают ячейки, и термосвариваемой или самоприклеивающейся пленки, которой заклеивают ячейки после
заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой
пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный)
или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ)
толщиной 0,2–0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формируется и термосклеивается с различными материалами (фольгой,
бумагой, картоном), покрытыми термолаковым слоем.
Используется для упаковки негигроскопичных таблеток, драже, капсул.
Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ,
используемых при покрытии таблеток оболочками
|
Группа
|
Вещество
|
Количество % от общей массы
|
|
Адгезивы
|
Сахарный сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, ПЭГ и др
|
Не нормируется
|
|
Структуро-(каркасо)
образующие
|
Сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат
основной
|
Талька не более 3%
|
|
Плёнкообразователи
|
Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ,
ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза, шеллак, Эудрагит, Колликут, Сепифильм, Опадрай и др.
|
Как правило дополучения оболочки
массой не более 10% от массы таблетки
|
|
Пролонгаторы
|
Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ), МЦ,
ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза, шеллак,
коммерческие покрытия (Колликут, Опадрай, Сепифильм, Эудрагит и др.)
|
|
Вещества для создания гидрофобного слоя
|
Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин,
парафин и др.
|
Не нормируется
|
Прямое прессование осуществляется следующими способами:
• с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих
технологические свойства материала;
• путем принудительной подачи таблетируемого
материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных
устройств;
• прессование с предварительной грануляцией таблетируемого материала.
• с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого
вещества.
Разновидности прямого прессования
Характеристики ЛВ
ЛВ пригодно для прямого прессования при необходимой
концентрации. При использовании обычных вспомогательных веществ ЛВ непригодно
для прямого прессования при необходимой концентрации.
Тип прямого прессования
ЛВ таблетируется с использованием
обычных вспомогательных веществ. Используется вспомогательное вещество для
прямого прессования. Используются гранулы ЛВ, пригодные для прямого
прессования.