I. СИНТЕЗ КАНАБИДИОЛА

1. Введение

Из стеблей цветов женственного растения конопли (Cannabis sativa L.) может добываться зеленоватая смола, компоненты¹⁾ содержания которого вызывают сильное действие на центральную нервную систему. Это обозначается в зависимости от месторождения, как марихуана (Америка), гашиш (Средний восток), чараш (Индия) и т.д.

Сопоставление самых важных добываемых до сих пор из гашиша компонентов обозначено в схеме 1. При этом речь идет исключительно о фенольных связях, существующих в качестве Оливетола, точнее из Оливетолкарбонатовой кислоты и 10 атомов углерода, содержащих остаток углеводорода.

В данной работе будет описан синтез канабидиола²⁾. Это вероятный биологический предшественник обеих физиологически активных связей ∆^1,2-3,4-рыбьего жира-тетрагидроканнабинола и ∆^1,6-3,4-рыбьего жира-тетрагидроканнабинола. Как показал уже более ранний опыт, (-)-каннабидиол через циклы катализирования кислотой может легко быть представлен в обеих последних двух связях³⁾⁴⁾.

Схема1

R^,=H R^,=COOH

Каннабидиол I Каннабидиол – карбонатовая кислота II

R=C₅H₁₁R=C₅H₁₁(n)

Каннабидиол III Каннабидиол – карбонатовая кислота IV

∆^1,2-3,4-тетрагидроканнабинол V ∆^1,2-3,4-тетрагидроканнабинолкарбонатовая кислота VI

∆^1,6-3,4-тетрагидроканнабинол VII

каннабигерол VIII каннабигеролкарбонатовая кислота IX

каннабихром X

2. Теоретическая часть

2.1 Литературный обзор

Химическое исследование гашиша уходит корнями в середину прошлого столетия. В 1857 году указывали T. и Х. Смит⁵⁾ в Эдинбурге, что физиологически активный принцип лежит в щелоченеразрешимом, высококипящем экстракте конопли и что речь идет не об алкалоиде. Wood, Spivey и Easterfield⁶⁾ получали стекловидный продукт с постоянным варением, чисткой смолы, которую они называли каннабинол и рассматривали как унифицированную. Вплоть до появления исследовательских работ R. S. Cahn⁷⁾ предполагали, что эта субстанция представляет активный принцип гашиша. Окончательная структура каннабинола доказывалась Адамсом⁸⁾ и вскоре после этого Тоддом⁹⁾ путем синтеза. Одновременно удавался Адамсу¹⁰⁾ и сотрудникам отделение второй унифицированной, оптически активной субстанции из красного масла^*), каннабидиол. Равная субстанция была изолирована Якобом и Тоддом¹¹⁾ из египетского гашиша. Она не обладает никакой физиологической активностью.

Первые тетрагидроканнабинолы производились в связи с разъяснением структуры и попытками синтеза каннабидиола. Таким образом, Адамс⁸⁾ мог изолировать физиологически активные смеси от двойного изомерного соединения тетрагидроканнабинола, которые рассматривались позже Körte и Sieper¹²⁾ через водоворотное распределение. Одновременно интересует также Тодда⁹⁾ существование активных тетрагидроканнабинолей. Окончательный определение структуры материалов содержания гашиша, которое составляло долго большие трудности долго из-за плохих качеств кристаллизации и легкими изомерными двойными соединениями, удалось только после 1955 применением современных физических вспомогательных средств, как ядерный резонанс, массовая спектроскопия и газовая хромография. Как пример того - двойное соединение каннабидиола выявляется посредством НМР-Спектроскопией¹³⁾, которое затем подтвердилось химическим опытом Körte¹⁴⁾¹⁵⁾

^*) Дистилляцией экстракта конопли получают физиологически высокоспособствующую фракцию, так называемое " красное масло".

Первый синтез рацемического каннабидиола, даже хотя бы в очень незначительных объемах, описывался R.Mechoulam и Y.Gaoni¹⁶⁾ в 1965 году (схема 2). Реакция цитрала с дериватом лития Олифетольдиметюлэтера XII, оборота с р-толуолсульфонилхлорида в пиридине и мерящая повторенная хроматография в алюминиевом оксиде и оксиде алюминия/нитрате бора ведет к около 3% выходу Каннабидиолдиметилл эфира XIII. Его можно синтезировать с избытком метилмагнияйодида в рацемическом каннабидиоле XIV.

Схема2

CHO OCH₃

XI XII

OCH₃ OH

OCH₃C₅H₁₁

XIII

Körte¹⁵⁾ описывал второй путь синтеза (схема 3). Конденсация алдола от масляного альдегида XVII с ацетоном ведет при одновременном отделении воды к замененному ядру Бензалакетона XVIII, которое может осуществляться в виде реакции XIX. Он реагирует в одной сопутствующей реакции с винил-метил-кетоном как неотъемлемый компонент к кетону XX. Новое масляное расщепление каннабиола-диметил эфира с метилмагниемсиумйодидоми и выделение такого полученного изомерного каннабидиола ведет к водородному распределению с 9,5% выходом каннабидиола.

Схема 3

OCH₃ OCH₃ OCH₃

XVI XVII

(CH₃)₂CO

OCH₃

XX XIX XVIII

(C₆H₅)₃P=CH₂

OCH₃

XXI

В 1964 выявилась¹⁷⁾ первая унифицированная и одновременно физиологически активная связь из гашиша и к ней присоединилась при помощи NMR-спекции и патриархального синтеза структура V. Вторая активная связь, ∆^1,6 изомерный VII получалась только из американской и мексиканской марихуаны. Синтез этой последней из двух связей в обобщенной форме описывался в том же году Тэйлором¹⁹⁾ и Kierstead²⁰⁾. Особенно прост

Схема 4

С₅H₁₁ CHO

BF₃-соединение

OH OH

XXIV XXV XXVI XXVII

При этом синтез Тэйлора (схема 4). Обращение оливетола XXIII и цитрала XI с 10% BF₃-составом ведет к смеси тетрагидроканнабинол изомера XXIV, XXV, XXVI, который можно раскалывать частями и иными препаратами гахроматографии. Получают кроме всего прочего (-)- ∆^1,6- 3,4-переходного тетрагидроканнабинола с около 20% выхода. Однако, схему (-)-∆^1,2-3,4-переходного тетрагидроканнабинола невозможно изобразить таким способом.

В дальнейших стали представляться также большим количеством аналоги тетрогидроканнабинола^21-24). Может также показаться, что все признавали до сих пор двойное изомерное соединение тетрогидроканнабинола, а также соответствующую карбоновую древесную кислоту через ее массовую спектрацию, конечно, могли узнать^25-27).

Физиологическая активность и биосинтез

Первые синтетические, физиологически активные тетрагидроканнабинолы исходят от рабочих групп, сплоченных вокруг Адамса и Тодда. В надежде найти связи между химическим строением и активностью гашиша, учеными рассматривалось большое количество родственных связей с тетрагидроканнабинолом. Тодд и последователи²⁸⁾ говорили уже в 1941 году, что, очевидно, положение гидроксилитных групп и разновидностей соединений алкилов зависит в большей степени от оливетольных частей. После более поздних исследований значимость двойного соединения и групп алкилов, кажется, будет существенна также в большей степени. Если цепь углеводорода варьируется, то оказывается максимум активности. Как наиболее эффективная связь описана позже Адамсом²⁹⁾ тетрагидроканнабинол со своими α, β-диметилсоединениями. Проверить активные субстанции пробовал Гайер тестом³⁰⁾ на кроликах и тестом на собаке³¹⁾, причем, однако, очевидно, психотропное действие может испытываться только попытками только на человеке³²⁾.

Проблема биогенеза гашиш - исходящих материалов широко поднималась уже у Тодда³³⁾. Сходство формул каннабидиола, тетрагидроканнабинола и каннабинола позволяли предполагать, что все эти продукты имеют общее происхождение из растения и одну конденсацию древесной кислоты (2,5,8-кратность) с олифетолом XXIII. Мечуламом и Гаони⁴⁾ предполагалось биогенетическая последовательность, представленная на схеме 5. В качестве начального шага выступает предположительно образование каннабидиолкарбонатовой кислоты XXXlb, которая затем циклами переходит в тетрагидроканнабинол XXXIIb, который может переходить снова дегидрированием в инертный каннабинол.

Схема 5

CH₂OP₂O₆^3- OH

XXVIII XXIX

XXX XXXI

XXXIII

a) R=H

b) R=COOH

Крейси и Сантави³⁵⁾ и независимо от них Шульц и Хаффнер³⁶⁾ получили в 1958 году каннабидиоловую кислоту XXXIb, которая под декарбоксилиризацией легко может в переходить в каннабидиол. Последние из двух определили, что присутствует во всех исследованных ими сортах конопли каннабидиоловая кислота наряду с небольшим количеством "остаточного фенола", как главный материал, в то время как они нашли противоположные условия в гашише.

Эти результаты позволяли определить каннабидиоловую кислоту как материнскую субстанцию фенольных материалов. Керте и др^1с). исследовали коноплю в течение вегетативного периода. Впервые они смогли подтвердить, что имеется в наличии в растении только каннабидиоловую кислоту. Каннабидиол и тетрагидроканнабинол – получают изолированно из конопли европейского возделывания - искусственные продукты. Активное вещество конопли южных широт необходимо приписывать следовательно исключительно климатическим факторам.

Другие работы

А. Примерный вариант синтеза.

Наибольшим в обзорах литературы обсужденным действием каннабидиола и тетрагидроканнабинола - это многоступенчатый синтез и ведение к изомерным смесям, из которых можно отделять только с трудом соответствующие рацемические продукты. Кроме того, эти действия незначительны. Происходящие в природе, оптически активные связи не могли до сих пор описываться. Здесь работает слишком описательный синтез, который основывается на следующих принципах:

1) Обе молекулярные части должны быть себе подобны и примыкающем классовым перемещением позволяют связываться.

2) При этом допускается в отличие от более раннего синтеза непосредственно выделение терпендеревата.

3) При правильном выборе исходного продукта вид двойного соединения может определяются заранее.

4) Применение оптически активного циклического терпена позволяет реакции связывать продукт и сырье.

Молекула каннабидиола может быть разбита формально на 2 части, на полициклический терпен и оливетольный остаток (схема 6). Следовательно, требуется образование оливетолментадинил XXXIV для теплового режима и необходимости последовательного соединения.

Схема 6

OH XXXIV

Она представляет перемещение легко доступных алилвинил системы, виниловая часть которой заменена оливетолом. Если цикличное перемещение реагирует на ее полукресельную форму, то получается для стерических последовательностей реакции следующая картина.

Fig. 1

Как известно, такие перемещения проходят строго стереоспецифически, как в случае перемещения Cope к Doering и при Claisen – перемещение, что доказывалось Хиллом, а также многочисленным синтезом в терпен- и стеройдустановках. Если оптически активный продукт конденсации структуры XXXIV может определяться, то как побочный продукт перемещения может явиться (+) или (-) -каннабидиол. Из связи XXXIV с 2 асимметричными атомами углерода теоретически возможны оба взаимных сочетаний, как представлено в схеме 7.

Схема 7

OH OH

OH C₅H₁₁ HO

OH OH

XXXIV

Так как C-4 структурный атом не принимает участие в перемещении части терпена XXXIV, абсолютная конфигурация (-)-каннабидиола и вместе с тем тетрагидроканнабинола определяется тем, если централизованная связь в C-4, например, с (+)-глицеринальдегидом и если она известна.

Связи, которые исполняют долговые обязательства относительно доли терпена XXXI, были легко доступны в форме льда и переходного-p-метадинила-(2 - 8)-ole-(l); поступивших позже на их изготовление.

Для синтеза мягкий метод был необходим из за образования эфира. При этом необходимо было знание верификационных методов карбонатовой кислоты с многомерной ацеталией, как, например, N, N-диметилформамид – динеопентлацетал⁴¹⁾

Схема 8

CH₃ O---^x

RCOOH + R`OH + N – CH

CH₃ O---_x

RCOOR + 2HO---_x + DMF

Эта реакция проходит при мягких условиях, не нуждается ни в каких кислых основных катализаторах и высоко используется в чистом сложном эфире. Находящиеся в незначительном избытке ацеталы делятся с водой на N, N-диметилформамид и соответствующий спирт. Если в схеме 8 заменяют указанные уравнения карбонную кислоту фенолом, то получают эфир фенола вместокарбонной субстанции. Следовательно, конденсация оливетола с соответствующими α, β спиртами привела бы к необходимому арилаллил эфиру XXXIV.

Так как такие эфиры были неизвестны, посредством реакции модели пробовали выполнить конденсацию фенолов из спиртов посредством N, N-диметил-формамид-динеопентилацетала. Как легко доступные исходные продукты выбирались резорцин и (±)-линалул.

Б.. Конденсация резорцина из леналула

Резорцин XXXV и леналул XXXVI освобождаются с 1,3-кратным количеством N, N-диметил-формамид-динеопентилацетала XXXVII в эфире под азотом при 48 градусах. После хроматографического расщепления при взаимодействии с водой продукты реакции силицагела после дистилляции изолировали в высоком вакууме и получили 12% масляный, тонкослойный хромографический унифицированный продукт. Так как резорцин является практически неразличимым в метилохлориде, здесь эфир должен был использоваться как решающее средство.

Связь указывает в IR. - спектре поглощение при 3600 см ^-1 (свободное OH выталкивающее колебание) и 3455 см ^-1 (связывающее ОH). Дальнейшие показатели - при 1622 см ^-1 для двойных соединений и, наконец, характерное сильное поглощение фенильного ядра при 1603 см ^-1 и 1510 см ^-1. Спектр NMR. показывает, что:

А) 2 ароматических протона эквивалентны δ =6,37ppm и в химических переносах отчетливо по-разному соотносятся к третьему при 6,95 ppm;

Б) Протоны метиловых групп в α - положении к ароматическим интенсивно определяются при δ = 3,3 ppm и только одним смежным водородом, что показывает ∆⁶ - двойное соединение;

В) ∆² - двойное соединение существует.

Схема 9

                                                                                                      O-^x

                                            +                               +       N-CH

                     XXXV                        XXXVI               XXXVII    O-_x

                              XXXVIII

Это состояние на схеме 9 указанных структур для 4-[3,7- диметилоктадия-(2,6)-yl] - резорцин XXXVIII в соответствии^*). Спектр массы также соответствует указанной структуре (нромер молекулы: 246).

Ожидаемый сначала продукт конденсации, резорцинол-линалул эфир не получался. Возможность непосредственного прохождения реакции смеси при надстройке к выше описанному продукту невероятна в этом отношении, так как прохождения нуждаются в общем в более высокой температуре, что здесь, однако, никогда не нагревается даже до комнатной температуры. При реакции линалула с резорцином происходящие алкостические реакции устранения могут протекать как указано ниже:

*) О замещении резорцина см. также ²⁴⁾

Схема 10



1)                                                                                                   OH

         CH₃_x^-
OH

                                                                                                    +

+

2)

          CH₃

                                              HO

3)

        CH₃

                                                                                                  XXXIX

При этом образовавшийся Иммониумион XXXIX может заменяться либо в S_N1, либо S_N2 реакции эфиром XXXIV. Вторая возможность - это непосредственная реакция резорцинаниона в S_N1' или S_N2' реакции с замененным ядром продукта XXXVIII, причем диметилформамид действует как хорошая обслуживающая группа. При применении оптически активных спиртов рацемического линалула реакция должна быть заключена просто в механизме и возможной стереоизбирательности.

В. Конденсация резорцина с (+)-переходным – p – метадиеном – (2,8) – ol – (1)⁴²⁾

Изготовление в дальнейшем использованной как исходные материалы цис- и транс-p-ментадиена-(2,8)-ole-(l)^*) обсуждено немного. Экспонируется (+) лимоны XL под кислородной атмосферой в изопропил спирт и в присутствии стабилизируется, иак вещество O₂ влияет на образовании героина из гидропероксидена. Они взаимодействуют с литийаллюминийгидридом или натрийсульфитом к соответствующим спиртам, из которых (+)-транс-p-ментадиен-(2,8 отделение)-ol-(l) XLI в 34% и соответствующий цис - изомер XL1I в 10% выхода фракционированной дистилляцией. Замечательным в этой реакции является, что вступление кислорода происходит исключительно в ∆¹A - двойное соединение и при этом образованные продукты активны оптически. Получение оптической активности указывает, что реакция не управляет способными радикалами. Как механизм реакции принимают использование кислорода между соединением C H образования и одновременном перенесении AUyl поэтому. При этом все ожидаемые после этого принципа спирты образовываются применением аллил перемещением. :

Схема11

                            1) O₂/Sens/hν

                                                      +                       +                        + изомер

                            2)LIAL₄

                   XL                                      XLI                        XLII

В дальнейшем был найден более дешевый доступ к цис-спирту^43)*). Он состоит в преобразовании (+)-∆⁴-каренов при комнатной температуре с концентрированной кислотой. При этом (+)-cis-ментадий -(2,8)-ol-(l) получается на выходе около 50%.

Оливетолу необходима вторичная исходная связь. Это изображалось на уже известном пути исследований Сатером и Вестоном⁴⁵⁾. Второй синтез представлялся Керте и Зипером¹²⁾. Конденсация вышеупомянутых спиртов с резорцином и олевитолом описывается далее.

Преобразование резорцина с (+)-trans-p-ментадиеном-(2,8)-ol-(l) XLI вело к

^*)Все использованные спирты стали поставляться фирмой Firmenich и Ко,

Laboratoire d'Etudes Proc£des, Ла-План, Женева.

^*) Неопубликованные результаты Г. Охлофа между тем частично опубликовывают Голлник и Шаде⁴⁴⁾.

маслянистому продукту, который состоял в тонкослойном хроматографировании главным образом 3 компонентов. После хромотографии в силицагеле и дистилляции в высоком вакууме могут получиться следующие унифицированные связи (схема 12):

Как первичный продукт получили замененный 2 остатка ментадиенила резорцина XLIII с 6% выхода. Связь показывает в спектре IR. Колебания гидроксила при 3430 см ^-1, двойные соединения при 1640 и 1622 см ^-1 и о.о.p. - колебание деформации конечного постоянного винил протона при 890 см ^-1. В ядерном спектре резонанса получают АВ-систему для обоих ароматических протонов при 6,79/6,28 ppm. Оба олифинических C-2 водорода дают в итоге мультиэффект при 5,58 ppm, которые образуют конечный постоянный винил протон такой при от 4,9 до 4,3 ppm. Оба фениловых ядра α-постоянных протонов появляются как обширный неструктурированный всплеск при 4,2-3,2 ppm.

Связь унифицирована, правда, тонкослойным хроматографированием и активна оптически, однако, нельзя было решить, идет ли речь об изомерной смеси или нет.

Структура XLIV соответствующих связей могли определяться главным образом как масло с точкой кипения 150-160°, получающееся в 11% выхода. Она обнаруживает в спектре IR. характерные гидроксильные связи при 3500 (свободном ОH) и 3420 (связанный ОH) см ^-1. Двойные соединения поглощают при 1640 и 1618 см ^-1 конечные постоянные винил протоны при 895 см ^-1. Ядерный спектр резонанса показывает 2 разновидности ароматических протонов. C-5'- водород дает в итоге мультиэффект при от 7,12 до 6,83, C-4'-и C-6' водороды - такой при от 6,48 до 6,28ppm.

^{Схема 12}

                       HO                                                                            O -^x

                                        +                              +              N-CH

                                                                                                         O -_x

                                                   XXXV

                                    OH                                      OH

                                                                                         OH

                                                                         XLV

Олефинический протон появляется при 5, 5 ppm. Постоянный протон винила появляется при 4,68/4,58 ppm, который дает в итоге фенильное ядро α-постоянного протона при от 4,15 до 3,75 ppm. Так же массовый спектр (молекула 244) соответствует указанной структуре. Связь выявляет специфическое вращение от     [α]_D²⁰ = -113° в спирте.

В 25% выходав соответствии с выше описанной связью получился 4-изомер XLV. Это может дистиллироваться также неразложимо в высоком вакууме при 180-190°/0,001. Спектр IR. (-)-4-[3,4-переходного p- ментадиена - 1,8-yl]- резорцин отличается от 2-замененной связи и др. характерным проявлением новой сильной связи при 1500 см^-1. В спектре NMR. перенесение сигнала происходит для C 3 протона после воздействия более высокого поля: 3,6-3,15 ppm. (У 2-изомера от 4,15 до 3,75 ppm). Сигналы для ароматических протонов очень похожи своими связями XXXVIII.

Г. Конденсация оливетола с -trans- и (+)-cis-p-метадиеном-(2,8)-ol-(l)

Смесь 6,2 mMol (+)-trans-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l), 5,6 mMol оливетола и 7,3 mMol N, N – диметилформамид - динеопентилацетала в метилохлориде оставлялась 63 часа при комнатной температуре под азотом. После хроматографической обработки с водой получился продукт реакции, выделенные из силицагела и флоризила после дистилляции в высоком вакууме 3 тонкослойных хроматографированные унифицированные, маслянистые продукты (схему 13).

В 25% выхода получился (-)-каннабидиол I. Эта связь показывает при данном выходе^*) характерную фиолетовую окраску. IR. Спектр показывает оба гидроксильных выталкивающих колебания при 3610 см ^-1 и 3450 см ^-1. Поглощение двойных соединений появляется как опора при 1640 см^-1 и характеризует o.o.p. колебание деформации обоих конечных постоянных протонов винила при 890 см^–1.

В NMR. Спектре^**) выступают обамагнитных эквивалентных протона при 6, 2 ppm. Несколько распространенных связей при 5, 54 ppm соответствуют C 2 протону в двойном соединении. Оба винильных протона появляются как связи при 4,63 и 4, 54 ppm. Широкий мультиэффект при от 3,95 до 3,70 ppm может приписываться C 3 протону. Химическое перенесение после относительно низкого поля можно объяснять не только смежным финилином. Дополнительное действие происходит, очевидно, частично в олефиническом C 2 центре. Кроме того, нужно предполагать, что ароматическое кольцо, которое может вращаться свободно, лежит наиболее вероятно в уровне C 3 водорода, и последний из двух следовательно сильно проявлен⁴⁶⁾.

Оба венильных групп метилов появляются при 1,79 и 1,67 ppm; ώ-метиловой группы показывает характерную структуру толчка при 0,88 ppm.

^*) Обрызгивают с 5% алкогольного KOH-решения.

^**) См. выше также ¹³⁾.

Схема 13

                                                            XXIII

                                                                            O -^x

                                                       N-CH

                                                                            O –_x

                                                                                                    _OH

                                                 _HO

                     I                                 XLVII                          XLVI

В 100 Мгц ядерного спектрального резонанса фрагментация обеих связей могла наблюдаться при растяжении последовательности для обоих олефинических метилловых групп с мультиэффектом. Так как высокостепенное сцепление может ожидаться между C - 3 - водородом и C - 7 протоном метила, оно должно было бы выделяться посредством двойного эксперимента резонанса между обоими метилловыми группами.

Облучением частоты C - 3 протонов при 3,85 ppm получали вместо неструктурированного мультиэффекта при 1,79 ppm отчетливую, несколько широкую связь. Таким образом через C - 7 метил протон сигнал проходит при l, 79 ppm. Если облучение при l,79 ppm происходит наоборот, то его получают; согласно как и следовало ожидать влиянию мультиэффекта C-3 водорода, в то время как широкий двойной эффект будет очевиден (Рис. 2).

                                                             B

                                                             A

                   Einstrahlung

                                                  Рис. 2

Сцепление обоих конечных постоянных виниловых водных материалов с C-10-метил протоном может разъединяться облучением при 4,7 ppm. Таким образом получают острый суммарный материал для C - 10 метиловой группы (Рис. 3).

               1 Hz                                     B

                                                           A

                                  Рис. 3

Облучение частоты при 1,65 ppm (C - 10 метил) вызывает наоборот проспуск сигнала для конечного постоянного винил протона. Получают для нее АВ-систему с константой сцепления от 1 Гц.

Массовый спектр показывает молекулярные пики при 314. Характерную фрагментарность можно объяснять легко Retro-Diels-Alder- реакцией²⁷⁾.

Как вторая унифицированная маслянистая связь получается (-)- cis- каннабидиол XLVI в 29% выхода. Связь отличается тонкослойной хроматографированностью сильно от многих полярных (-)- каннабидиолов и поэтому может хорошо отделяться хроматографически.

В данном случае связь показывает окраску цвета бордо. IR. Спектр является очень похожим на (-)- каннабидиола за исключением связей для протонов винила, которые появляются здесь при 895 см ^-1 и 887 см ^-1.

В спектре NMR., прежде всего, сигнал интересен при 3,75-3,35 ppm. Это отчетливо выявляется по отношению к ним при выходе (-)-каннабидиола после более высокого поля. Существенное различие лежит в дальнейшем в спектре UV., в то время как связь при 232 nm отложена в (-)-каннабидиоле после более короткой длины волн (221 nm). В массовом спектре оказывается более сильная интенсивность массы 246.

Наконец, в 5% выхода получали субстанционарный оливитол, к которому могла присоединяться на основании аналитических и спектроскопических данных структура XLVII. (-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]- оливетол является конденсацией (-)- каннабидиола или по возможности cis-каннабидиола с двумя молекулами p- ментадинола. Несмотря на то, что субстанция тонкослойной хроматографированностью унифицирована, речь может идти о смеси стереоизомерных связей. Продукт - это масло, которое может дистиллироваться в высоком вакууме при 200°. Образуется коричневато-красная окраску в данном случае. В спектре IR. появляется гидроксил вытягивающее колебание при 3380 см ^-1, изолированные двойные соединения поглощают при 1640 см ^-1, и вытягивающее колебание для водорода выступают там ∆⁷- двойными соединениями при 895 см ^-1.

Водород в Ароматиках является в NMR. спектре сигналом при 6,23 ppm. Оба олефинических C - 2 протона дают возможность для мультисвязи при от 5,45 до 5, 7 ppm. Также как и в мультисвязи встречаются оба конечных постоянных винил протона при от 4,4 до 4,7 ppm. Оба C - 3 водорода обнаружимы неструктурировано между где-то 3,0-4,0 ppm.

(+)-cis-p-метадиен-(2,8)-ol-(l) в исходящих попытках за время реакции отдавал наряду с 64% олеветолом 21% (-)-каннабидиол и 5% стереоизомера (XLVI). Изменение растворителя (ацетонитрил вместо метиленхлорида) не дало в итоге никаких существенных различий в действии. Так же никакое повышение выхода продукта не могло получаться повышением температуры на 70° в бомбо-штурмовой трубе.

Выше изолированный (-)-каннабидиол был заменен с 3,5- динитробензуолхлоридом в пиридии соответствующим до 3,5-динитробензоатом¹⁰⁾. Он мог получаться после чистки в силицагеле кристаллизовавшись и соответствовал точке эмали, смешанной пробе, специфическому вращению, IR. - и NMR. спектры с подлинной пробой до 3,5 динитробензоата^13)*) от естественного (-)-каннабидиола в точном непосредственном сравнении. Расщеплением этого до 3, 5-динитробензоата с жидким аммиаком в толуоле оставался синтетический (-)-каннабидиол в кристаллизовавшей форме. Специфическое вращение, тонкослойное хроматографированное поведение, UV.-, IR.- и NMR. спектры оказывались идентичными с соответствующими данными пробы естественного каннабидиола^**).

Соответствующий 3,5 динитробензоату (-)-cis-каннабидиол мог быть не кристаллизовавшимся.

Факт, что при всех этих реакциях первоначально ожидаемый эфир не мог ни изолироваться, ни устанавливаемое спектроскопически, пожалуй, не позволяет исключать его образование. Как исходит из вышеуказанных попыток, несколько больше каннабидиола всегда образуется при реакциях с резорцина или оливетола с trans-p-ментадиеном-(2, 8)-ol-(l). При единственно выполненной до сих пор попытке со спиртом противоположные условия выявились напротив в распределении продукта, а также установлена более медленная скорость реакции.

Механизм реакции, который был бы абсолютно соответствующим этим наблюдениям, является аномальным бималекулярным замещением. Эта S_N2` реакция встречается обычно тогда, когда бималекулярное замещение затруднено α положением алилдеривата стеристическим препятствием, что здесь через третичный характер C₁ углерода (в XLVTIII с * указано) в иммониумионе XLVIII. При этом

*) Профессор Р.Мехоулам, Hebrew University, Иерусалим, для предосталения сравниваемого препарата.

**) Профессор Ф. Кёрте, университет Бонн, благодарит за предоставление сравниваемого препарата.

нуклеофил входит на той же стороне молекулы, с которой высвобождается выходящая группа.

                                                                      Рис. 4

Замещение транс и цис-спиртов в форме иммониумиона оливетолом воссоздано в схеме 14.

Схема 14



                                                                                                 _OH

                                                                                  H

                    XLVIII

        ₊     H

        N= C – O

                         ^CH

                                   IL

Так как входящая и выходящая группа должны быть копланарны и параллельны параллельны, возникает как видно из формулы XLVIII , можно получать из транс - спиртов мажоритарно cis - каннабидиол. В cis - спирте выходящая группа получает центральное положение. Он должен сначала из более нестабльной формы превратиться в форму с диаксиальной позицией имино - и изо пропилидовых групп. Равновесие будет лежать, конечно, на стороне стерически с значительно небольшой диэкваториальной соответственности; т.е. скорость замещения здесь будет медленнее, что в самом деле наблюдается. При этом образовывается больше (-)- каннабидиола, что происходит на схеме 14.

В ходе дальнейших исследований оказалось, что цис- или транс-p-ментадиен-(2,8)-ol-(l) непосредственно с оливетолом при использовании кислого катализатора (например, p – толуолсульфановая кислота) может заменяться Δ^1,6)-3,4- транс-тетрагидроканнабинолом. Этот факт и в обоих случаях около 50% составляющий выход позволяют, однако, заманить в эту ловушку S_N1'-механизм реакции, причем должен был образоваться образованный карбониумионом

CH₃

                                   Рис. 5

по стерическим причинам (соприкосновение на противоположной стороне с изопропилидовой группой) продукт. Однако, окончательный вывод о ходе реакции будет возможен только посредством дальнейших опытов.

Д. Абсолютная конфигурация (-)-каннабидиола и тетрагидроканнабинола

Соединение конфигураций 2 здесь использованных алконолов было известно уже в работах Г. Охлофа и его последователей⁴²⁾. Таким образом катализированное гидрирование (+)-транс-р-метадиена-(2, 8)-ol-(l) XLI ведет к образованию транс-p-ментанолу-(l) L, конфигурация которого описывалась Хенбестом и МакЭльхинеем⁴⁷⁾ передачей β - Терпинеола из LI в L.

Навес и Грамполоф⁴⁸⁾ получали через выделение воды из транс – спирта и последующих сокращений образованного ментатриена LII с натрием спирт (+) -

^*) Неопубликованные результаты Петрзилка и Сикемайера.

лимонен LIII. Он принадлежит относительно к C-4-атому углерода ряда D- глицеринальдегидов⁴⁹⁾.

Схема 15

                          2H₂                   OH      1H₂

           XLI                            L                                  LI

                    AC₂O/Δ

                    Na/EtOH                                                    CHO

                                                                                                    OH

          LII                            LIII                                      CH₂OH

Второй здесь использованный спирт мог образоваться стерическим соединением XLI только (+)-цис-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l). Кроме того, его конфигурация доказывалась каталитическим гидрированием в цис-p-метоле-(l)⁴⁸⁾ LIV, который получается также обращением с 1 Mol H₂ из соответствующего β - терпинеола LV. Связь с (+) -лимоненом проводилась аналогично, как при транс-спиртах.

Схема 16

           _OH

                           2H₂                                 1H₂

     ^XLII

           AC₂O/Δ

                                                                                     CHO

                          Na/EtOH                                                        OH

                                                                                      CH₂OH

            LII                              LIII

Так как теперь конденсация оливетола с (+)-cis-или (+) -trans-p-метадиеном-(2,8) -oL-(l) ведет к, конечно, кажущимуся (-)-каннабидиолу и C – 4 - центр во время реакции никакого изменения не претерпевает, абсолютная конфигурация (-)-каннабидиола и вместе с тем также тетрагидроканнабинола установлена согласно формулам I и XLVI. По номенклатуре Кана, Ингольда и Прелога⁵⁰⁾ I принадлежит к (3 R, 4 R) - конфигурации.

Все это было сделано уже в работе от Адамса и последователей⁵¹⁾(схему 17). Он указывал, что себе Тетрагидроканнабидиол LVI, который может получаться легко каталитическим гидрированием (-)-каннабидиола, с марганцовокислым калием в ацетоне окисляется в соответствующей метанкарбоновой кислоте LVII. Он превращался в соответствующий анилид. Он не доказал в итоге никакой депрессии пункта эмали, что сделал позже Курсанов⁵²⁾, из ментанола LVIII через метилхлорид LIX и последующей карбоксилизацией деривата произведенного сравниваемого препарата. Оптические вращения соответствующего анилида, однако не рассматривались. Здесь приведенные абсолютные конфигурации отличаются от более новых работ^{4) 13) 19) 20) 32)} , где используются указанные на картинке формулы.

В появившейся недавно публикации Мешулама и Гаони⁵³⁾ при повторении работы Адамса получились те же результаты, что и у нас²⁾.

                                        _Kat.                          _OH

                     I

                                                                              KMnO₄/Ацетон



                                                                                  _COOR

                                                                         _LVII

                                                                                    1.) Mg

                                                                                    2.) CO₂

                                      PCl₅

                 LVIII                                 LIX

3. Экспериментальная часть

Общие замечания

Для определения нижеизложенных физических данных была выражена благодарность следующим ученым и их сотрудникам:

Господину В. Мансеру за анализы, которые получали в нашей микроаналитической лаборатории под его руководством.

Господину профессору доктору В.Симону за:

IR. Спектры: составлено с Перкин-Эльмер-Спектрографом (модель A 21, призма NaCl). Интенсивные подписки s,м,w сильно значимы, центральны, опорны. Соединение связей проводилось A. Д. Кроссом (54).

UV. Спектры: составлено с Beckmann-Spek-трохотрометром (модель десятичной системы классификации1). Заключенные в скобки ценности по максимуму поглощают ε-ценности.

NMR. Спектры: составлено с Varian-A 60 спектрометром (60 Мгц) тетраметилсиланом (δ= 0). Химическое перемещение составлено в ppm, взаимодействия Spin-Spin J в cps (Hz). Что значат s = Singlett, d = Dublett, t = Triplett, м = Multiplett и Sh = группу сигналов.

Господин доктор Й.Сайбль для тех

Массовые спектры, составленны с массовым спектрографом Hitachi RMU/6A, непосредственный доступ при 200° и 70eV.

Пункты эмали определялись в открытой трубочке в аппаратуре доктором Тоттоли и не исправлены.

Задачи точки кипения значат измеренные дистилляционными трубками температуры кипения,

Тонкослойная хроматограмма выполнялись " гелем кремния G тонкослойной хроматографии стали " (Merck), давление 2ⁿ/нормальное при около 120°/ ca.

Колониальная хроматограмма выполнялась с "гелем кремния" (Merck), 0,05-0,2 мм. Стоимость H₂O указывается в хроматограмме; если никакой отметки нет, то гель кремния не дезактивировался.

1. 4-[3,7-диметиллокладий-(2,6)-yl]- резорцин XXXVIII

Смесь 1,1 g (10 mMol) резорцина, 1,7 g (11 mMol) только что дест. (t)-линалула и 3,0 g (13 mMol) N,N-диметиллформамид-динеопентилацитин в 20 мл эфира стала свободно реагировать под азотом и действием магнита при комнатной температуре. Сразу образовывался бесцветный осадок. Этот осадок образовывался в течение всего времени реакции. После 48 Std. смесь реакции принималась в 80 мл эфира, встряхивалась 3 раза с водой и 1 раз с раствором поваренной соли. Фаза эфира высушивалась сульфатом натрия и выпаривалась. Получалось 2,88g желтого масла). Оно далее хроматографировалось в 90g силицагеля. Графические тонкослойные хроматографические унифицированные фракции собирались и выпаривались.

                                                     Продукт                                                      mg

1.     Бензол                             Не идентиф. смеси                                          272

Бензол            4-[3,7-диметилоктадий-(2,6)-yl]- резорцин XXXVIII        364

2.    Бензол/

          хлороформ 10:1                            линалул                                                   318

Бензол/

хлороформ 10:2                       Не идентиф. смеси                                      631

3. Эфир                                          резорцин                                                 818

^-----------

2403

^______

Из фракции 1 c) 294 мг чистой субстанции могли добываться дистилляцией при 130°/0,001 Torr, что соответствует выходу 12%.

Sdp.:                                            130°/0,001 Torr

C₁₆H₂₂O₂                                      Ber.     C 78,01      H 9,00

                                                     Gef,       C 77,97      H 8,90

UV. - Спектр (C₂H₅OH)            λ_max 281 (3,47)

IR. - Спектр (CHCl₃):              Связи при: 3600 (m), 3435 (m), 2920 (m), 1622 (s), 1603 (s), 1510 (s), 1453 (s), 1295 (m), 1147 (s), 1100 (m), 974 (s), 835 (m) см^-1.

NMR. - спектр (CDCl₃):             δ =6,95 (м/lH),

6,37 (м/2H),

5,21 (м/2H),

3,30 (d/j=7Hz/2H),

2,14 (м/4H),

1,72 (d/J=3,5Hz/6H),

1,62 (s/3H) ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): молекулярный пик 246

2. Образование резорцина с trans-p-ментадиена-(2, 8)-ol-(l) XLI

Смесь 1,10 g (10 mMol) резорцина, 1,67 g (11 mMol) (+)-trans-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l)^*) и 3,01 g (13 mMol) N,N-диметилформамид-динеопентилацетала в 30 мл сухой смеси растворителя метиленхлорид/эфира 1:5 протекали при 72 Std. под азотом при комнатной температуре. При этом грубый в начале осадок оседал в итоге лишь частично. Смесь реакции обрабатывалась затем в эфире и встряхивалась 3 раза с водой (приложение небольшим раствором поваренной соли). Светло-желтая фаза эфира высушивалась сульфатом натрия и выпаривалась. Оставались 3,12 g светло-желтого масла. Эта недоимка хроматографировалась коллектором в 95 g силицагеле. Получили:

1. Бензол, 2 хлороформ и 3 эфир. Первая хроматография не дала в итоге никакого комплексного выделения:

[α]_D^18˚= + 73,6˚ (в субстанции)

                                Основной продукт:                                                    мг

1.      a) неизвестный, согласно MS 3-замененный резорцин                   65

б) 2-замененный резорцин XLIII                                                     425

в) (-)-2-[3,4trans-p-ментадиен-(l,8)-yl]-резорцин XLIV                 595

2.      a) неизвестный                                                                                    82

b) (-)-4-[3,4trans-p-ментадиен-(l, 8)yl]-резорцин XLV                   884

3.      резорцин                                                                                             633

Характеристика продуктов реакции

a) (-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]-резорцин XLIII

Фракция 1b хроматографировалась в 30-кратном количестве силицагеля с бензолом еще раз. После дистилляции в шаровой трубе при 210-220°/0,001 Torr получили 216 мг(5,7%) повисившийся унифицированный продукт.

Sdp.:                                            210-220°/0,001 Torr

[α]_D^20˚= -113˚ (c= 0,33/ C₂H₅OH)

C₂₆H₃₄O₂                                      Ber.     C 82,49      H 9,05

                                                     Gef,     C 82,23      H 8,88

_{284 (3,3)}

UV. –спектр (C₂H₅OH)               λ_max

                                                             ^{232 (4,02)}^основа

IR. – спектр (CHCl₃):            Связи при: 3430 (s), 2920 (s), 1640 (m), 1622 (m), 1590 (m), 1485 (s), 1445 (s), 890 (s) см^-1.

NMR. - спектр (CDCl₃):            δ =6,79/6,28 AB (J= 8,5Hz/2H),

5,58 (m/4H/2H через D₂O взаимосвязи),

4,9-4.3 (m/4H),

4,2-3,2 (m/2H),

2,5-1.2 (m/22H), ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): молекулярный пик 378.

б) (-)-2-[3,4trans-p-ментадиен-(1, 8)-yl]-резорцин XLIV

                                                         _OH

Фракция lc хроматографировалась еще раз в 30-кратном количестве силицагеля с бензолом. После дистилляции в шаровой трубке при 150-160°/0,001 Torr получили 258 мг(10%) унифицированного продукта.

Sdp.:                                            150-160°/0,001 Torr

[α]_D^20˚= -132˚ (c= 0,274/ C₂H₅OH)

C₁₆H₂₀O₂                                      Ber.     C 78,65      H 8,25^*)

                                                     Gef.     C 78,07      H 8,04

_{275 (3,1)}

UV. – спектр (C₂H₅OH)              λ_max

                                                             ^{281 (3,075)}

IR. -спектр (CHCl₃):                  Связи при: 3600 (s), 3420 (s), 2920 (s), 1640 (m), 1618 (s), 1585 (s), 1465 (s), 1280 (s), 1170 (s), 990 (s), 895 (s) см^-1.

NMR. - спектр (CDCl₃):         δ =7,12-6,83 (m/1H), 6,48-6,28 (m/2H), 5,61 (s/1H), 4,68/4,58 (m/2H), 4,15-3,75 (m/расширенный/1H), 2,8-1,6 (m/11H), фон: 6,3-4,6 (2H), через D₂O взаимосвязи), ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): молекулярный пик 244.

^*)Вопреки повторенной дистилляции никакие лучшие выводы при анализа не получаться. Субстанция унифицирована тонкослойно хроматографически и ее спектроскопические данные соответствуют предположительной структуре.

в)   (-)-4-[3,4-trans-p-ментадиен-(l,8)-yl]-резорцин XLV

                                                       _OH

Фракция 2c хроматографировалась еще раз в 30-кратном количестве силицагеля. После дистилляции в шаровой трубке при 180-190°/0,001 Torr получили 597 мг(24,5%) унифицированного продукта.

Sdp.:                                            180-190°/0,001 Torr

[α]_D^20˚= -113˚ (c= 0,225/ C₂H₅OH)

C₁₆H₂₀O₂                                      Ber.     C 78,65      H 8,25^*)

                                                     Gef.     C 77,75      H 8,08

_{281 (3,5)}

UV. -спектр (C₂H₅OH)                λ_max

                                                             ^{226
(4,0) опорный}

IR. - спектр (CHCl₃):                 Связи при: 3595 (s), 3430 (s), 2920 (s), 1640 (m), 1623 (s), 1595 (s), 1505 (s), 1460 (s), 1445 (s), 1165 (s), 975 (s), 895 (m) см^-1.

NMR. - спектр (CDCl₃):               δ =6,95-6,75 (m/1H),

6,5-6,25 (m/2H),

5,65 (через D₂O взаимосвязи)

5,12 (через D₂O взаимосвязи)

5,50 (m/расширенный/1H),

4,68-4,59 (m/2H),

3,60-3,15 (m/1H),

2,50-1,40 (m/11H), ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): молекулярный пик 244.

В аналогично установленной попытке дистилировалась полученная при доработке недоимка (4,2 g) уже после испарения эфира в высоком вакууме. Дистиллят (2,5 g) хроматографировался как выше описано дважды в силицагеле. После дистилляции тонкослойно хроматографически унифицированной фракцией получили следующее распределение продукта:

                                                                                                      Мг                 %

дисубстантитуированный резорцин XLIII                              273                 7.2

(-)-2-[3,4-trans-p-ментадиен-(l,8)-yl]-резорцин XLIV       551             22.5

(-)-4-[3,4-trans-p-ментадиен-(l,8)-yl]-резорцин XLV      472             19.3

резорцин                                                                         443                40.3

                                                                                       1739                89.3

3.Образование оливетола с trans-p-ментадиеном-(2,8)-ol-(l) XLI

1017 мг (5,64 mMol) оливетола и 944 мг (6,21 mMol) (+)-trans-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l)^**) опустили в 33 мл сухого метиленхлорида и 1700 мг (7,34 mMol) N, N-диметилформамид-динеопентилацин. Держали под азотом во время 63 Std./20° под магнитным воздействием.

Итог реакции получился затем в эфире и его встряхивали 5 раз с водой. Сначала эмульсия устранялась при добавлении удовлетворяемого целям хлорида натрия. След воды показал зеленоватую флуоресценцию.

Фаза эфира сушилась в сульфате натрия и выпаривалась. Получали 2,197 g желтого масла. Это дистилировалось главным образом при от 170 до 200°/0,001 Torr: 1,497 g. недовыход: 126 мг.

Дистиллят хроматографировался в 50 g силицагеля с бензолом. К концу хроматографирования получали 2% эфира. Нерасщепленные фракции собирались (504 мг) и во второй раз хроматографировались в 50g флоризила с гексан/5% бензолом. Получали следующее распределение в хроматографически очищенных дистиллированных субстанций:

                                                                                                      Мг                 %

(-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]-оливетол XLVII       103                 4

(-)-каннабидиол                                                                440                25

(-)-cis-каннабидиол                                                         514                 29

*) См. сноску С. 42.

^**)[α]_D^18˚= + 63,6˚ (в субстанции)

оливетол                                                                                  358                 35

                                                                                                   1415                 93

Характеристика продуктов

a) (-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(1,8)-yl]-оливетол XLVII

                                                 ^HO

Sdp.:                                            200°/0,005 Torr

[α]_D^18˚= -113˚ (c= 0,6/ C₂H₅OH)

лучевой тест:                                           Коричневато-красная окраска

C₃₁H₄₄O₂                                      Ber.     C 82,98      H 9,89

                                                     Gef,     C 82,90      H 9,88

_{211 (4,78)}

UV. - спектр (C₂H₅OH)              λ_max

                                                             ^{284 (3,45)}

IR. - спектр (CHCl₃):            Связи при: 3420 (s), 2930 (s), 1640 (m), 1615 (s), 1575 (s), 1435 (s), 1375 (m), 1150 (s), 1090 (m), 1015 (m), 895 (s) см^-1.

NMR. - спектр (CDCl₃):            δ =6,23 (s/1H),

5,93 (s/1H через D₂O взаимосвязи),

5,75 (s/1H через D₂O взаимосвязи),

5,59 (m/1H),

4,58 (m/2H),

4,0-3,0 (неструктурированный 1H),

2,8-0,9(m/33H) ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): молекулярный пик 448.

б) (-)-каннабидиол I^*)

                            _OH

                   _OHC₅H₁₁

Sdp.:                                            180°/0,005 Torr

Smp.:                                            66˚ (из гексана)^***)

[α]_D^18˚= -129˚ (c= 0,45/ C₂H₅OH)

лучевой тест:                                           Фиолетовая окраска

C₂₁H₃₀O₂                                      Ber.     C 80,21      H 9,62

                                                     Gef.     C 80,27      H 9,71^***)

                                                                 С 80,25      H 9,62^**)

UV. - спектр (C₂H₅OH)            λ_max 282/274 (3,07/3,90), опора 232 (4,15).

IR. - спектр (CCl₄):

NMR. - спектр (CDCl₃):         δ =6,20 (s/2H), 5,54 (s, расширенный/1H), 4,63/4,54 (2s/2H), 3,95/3,70 (m/1H), фон: 6,4-4,0 (2H), через D₂O взаимосвязи, 2,6-0,6 (m/22H) ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): m/e 314 (16%), 246 (34%), 231 (100%), 193 (10%),174 (8%), 121 (12%).

*) Спектроскопические данные кристаллизовавшихся проб.

**) Свободные, хроматографией и дистилляцией очищенные пробы.

***) Кристаллизовавшиеся, Bis-3,5-динитробензоатом очищенные пробы.

в)(-)-cis-каннабидиол XLVI

                      OH

                 ^HO

Sdp.:                                            180/0,005 Torr

[α]_D^18˚= -113˚ (c= 0,65/ C₂H₅OH)

лучевой тест:                              Окраска цвета бордо

C₂₁H₃₀O₂                                      Ber.     C 80,21      H 9,62

                                                     Gef.     C 80,45      H 9,69

UV. -Spektrum (C₂H₅OH)            λ_max 282/274 (3,07/3,09), 221 (3,92).

IR. -Spektrum (CCl₄):

NMR. -Spektrum (CDCl₃):                  6,22 (s/2H), 6,06 (s/lH/через D₂O взаимосвязи), 5,40 (s, расширенные/lH), 4,82 (s/lH/через D₂O вхаимосвязи), 4,67 (s, расширенный/lH), 4,50 (s, расширенный/lH), 3,75-3,35 (m/lH), 2,9-0,7 (n./22H) ppm.

Массовый спектр (2OO°/70, eV): m/e 315 (13%), 314 (53%), 247 (18%), 246 (100%), 232 (18%), 231 (100%), 229 (10%), 207 (15%), 203 (33%), 193 (19%), 190 (15%), 189 (44%), 180 (11%), 176 (10%), 175 (66%), 174 (17%), 161 (25%), 160 (10%), 147 (21%), 137 (11%), 124 (10%), 119 (11%), 115 (11%), 107 (13%), 105 (11%).

4.Образование оливетола с cis-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l) XLII

1000 мг (5,55 mMol) оливетола и 845 мг (5,55 mMol) (+)-cis-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l) опускались в 40 мл сухого метиленхлорида и 1540 мг (6,66 mMol) N,N-диметилформамиддинеопентилацетал. Держалили под азотом во время 70 Std./20˚ под магнитным воздействием.

Итог реакции получился затем в эфире и его встряхивали 5 раз с водой.

Фаза эфира сушилась в сульфате натрия и выпаривалась при 20˚. Получали 2,197 g желтого масла.

Оно хроматографировалось в 70 g силицагеля с бензолом. К концу хроматографирования получали 2% эфира. Нерасщепленные фракции формулировались и еще раз хроматографировались. При этом получали следующее распределение хроматографически очищенных дистиллированных продуктов:

                                                                                                      Мг                 %

(-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]-оливетол XLVII       145                 6

(-)-каннабидиол                                                                 358                21

(-)-cis-каннабидиол                                                            88                  5

оливетол                                                                                     643                 64

                                                                                                   1234                 96

5. Образование ацетонитрила

600 мг (3,33 mMol) оливетола и 0,556г (3,66 mMol) (+)-транс-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l)^*) опускались в 20 мл ацетонитрила и 1,0г (4,32 mMol) N,N-диметилформамиддинеопентилацетал. По истечении срока реакции 47 Std. при комнатной температуре получался эфир и его встряхивали 6 раз с водой. После сушения в сульфате натрия и выпаривании при 40˚ получали следующий выход тонкослойно хроматографических унифицированных продуктов:

                                                                                                      Мг                 %

(-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]-оливетол XLVII       114                 7,5

(-)-каннабидиол                                                                 230                22

(-)-cis-каннабидиол                                                           310                29,5

оливетол                                                                                     238                 39,5

                                                                                                     892                 98,5

*) Согласно GC загрязнение из-за: 7% (+)-cis-p-ментадиен-(2,8)-ol-(l) и 3% (+)-trans-p-ментадиен-(2,8)-ol-(l) [α]_D^20˚= +73,6˚

6. Образование при высокой температуре

1,016г (5,64 mMol) оливетола и 0,946г (6,21 mMol) (+)-транс-p-ментадиена-(2,8)-ol-(l)^*) и 1,70г (7,34 mMol) N,N-диметилформамиддинеопентилацетал расплавлялись с 25мл метиленхлорида в бомбо-штурмовой трубке и нагревались в масле во время 38 Std. до 70°. По истечении срока реакции получался метиленхлорид и его встряхивали 5 раз с водой. После сушения в сульфате натрия и выпаривания оставалось 2,162г, после дистиллирования в высоком вакууме при 190-200°/0,001 Torr: 1,154 g^**). Далее это хроматографировалось в 30g силицагеля с бензолом. Получали следующие содержания в чистом дистиллировавшемся продукте:

                                                                                                     Мг                 %

(-)-2,4-Bis-[3-p-ментадиен-(l,8)-yl]-оливетол XLVII        89                 4

(-)-каннабидиол                                                                 374               23

(-)-cis-каннабидиол                                                           401                25

оливетол                                                                                     98                   9,5

                                                                                                    962                 61,5

Bis-3,5динитробензоат от (-)-каннабидиол I

Смесь 730мг.(2,32 mMol) маслянистого (-)-каннабидиола и 1g (4,33 mMol) 3,5-динитробензолхлорида в 8 мл пиридина под 14 Std. взаимодействовали при исключении влажности при комнатной температуре. Затем нагревали результат реакции следующие 4 Std. на 60˚. На 10˚ охлажденный результат поливался смесью 15мл 1N соляной кислоты и 15 g льда, причем светло-желтый осадок не образовывался. Результат реакции оставляли в эфире и встряхивали 1 раз с 1N соляной кислотой и 2 раза с водой. Высушенная в сульфате натрия фаза эфира давала в итоге продукта 1,48g. После фильтрации в бензоле 6g силицагелем оставалось 1,38g маслянистого исходного материала. Он декристаллизировался из

*) Согласно GC загрязнение из-за: 7% (+)-cis-p-ментадиен-(2,8)-ol-(l) и 3% (+)-trans-p-ментадиен-(1,8)-ol-(l) [α]_D^20˚= +73,6˚

**) часть продукта превратилось в смолу, что не наблюдалось при образованиях при комнатной температуре.

метилацетата/метанола. Это получилось после двукратного декристаллизирования 610 мг (-)-каннабидиола-bis-3,5-динитробензоата в пункте 105-108˚. Из материнской щелочи в дальнейшем получилось 424 мг продукта (Smp. 101-102 °).

Sdp.:                                            105-108°^*)

[α]_D^18˚= -77,5˚ (c= 0,4/ CHCl₃)^*)

C₃₅H₃₄N₄O₁₂                                      Ber.     C 59,82      H 4,88       N 7,97

                                                          Gef.     C 59,73      H 4,97       N 7,70

UV. – спектр (CHCl)                        λ_max251 (4,24)

IR. -спектр (CHCl₃):                    Связи при: 3100 (w), 2920 (m), 1750 (s), 1635 (m), 1545 (s), 1455 (w), 1340 (s), 1250 (s), 1140 (s), 1070 (m), 990 (w), 925 (m) cm^-1

NMR. - спектр (CDCl₃)^**):                δ =9,32 (s/3H), 7,01 (s/2H), 5,34 (s/IH), 4,74/4,58 (s/2H), 3,59 (расширенный/d(J=ll герц)/1H), 1,77/1,58 (s,3H), 0,92 (s/3H) ppm.

Расщепление Bis-3,5-динитробензоата (-)-каннабидиолом I

547 мг (0,78mMol) Bis-3,5-динитробензоата отщиплялись от (-)-каннабидиола (Smp.104-107˚) в 2 мл толуола и проходили через 2 мл жидкого аммиака. Уже первые капли жидкого аммиака влекли за собой интенсивную красно-фиолетовую окраску смеси. Исход реакции был расплавлен при 4¹/2 Std. в бомбо-штурмовой трубке и оставлен при комнатной температуре. Затем аммиак испарился. Из коричневого остатка получалось после четырехкратного взаимодействия с петрол-эфиром (40-70°) 253 мг светло-желтого продукта. После фильтрации в бензоле 3 g силицагеля оставались 243 мг. Из этого смогли добыть двукратным декристализированием гексана 132 мг (54% теории) (-)-каннабидиола в гексагональных призмах призмах добываются (Smp. 66˚, оборот:-129°).

Проба дистиллировалась и давала в итоге снова оборот -129˚

II. СИНТЕЗ ЗАМЕНЕННОГО БУТЕНОЛИДА

1. Вступление и литературный обзор

Работы с замененным бутенолидом планировались в соответствии с планами доктора Петрцилка и выработанной попыткой синтеза цефалоспорина C I⁵⁵⁾. Изоляция этого продукта изменения материала цефолоспориума акремониума описывалась в 1956 году Абрахамом и Нютоном⁵⁶^a,^b). С помощью химических⁵⁷⁾ и рентгенографических⁵⁸⁾ методов выяснилась в 1961 году структура этой связи. Немного позже открыли 6-аминопиницилиновую кислоту IV (схема 1), соответствующую 7-аминоцефалоспорановой кислоте II путем мягкого кислого гидролиза цефалоспорином C⁵⁹⁾. Замещением в аминогруппе также, как и в ацетоксиресте несущих метиленовых групп было возможно представить по связям весь класс цефалоспорина^60,61), который сегодня используется в качестве антибиотиков в широком спектре действий.

Схема1

            RCONH               S                         H₂N               S

                 O                 N          COOH        O              N          COOH

                                           III                                               IV

+

H₃N

+

    CH-(CH₂)₃-   CONH                 S

OOC

                                   O         N               CH₂OCOCH₃

                                                   COOH

                                           I

Цефолоспорин C как характеристика β-лактам-дигидротиазиновой системы колец вместо β-лактам-тиазолидиновой системы имеет в своем составе пенициллин III. Путем синтеза прежде всего исследуют конструкцию этой необычной системы колец.

Первые попытки тотального синтеза^62)63)64) берут начало от все того же образца синтеза пенициллина Шеханом⁶⁵⁾, в то время как уже пытались построить 3,6-дигидротиазиновую структуру, после чего позже долен был получиться ß-лактамовое кольцо. Таким образом Лове⁶³⁾ и одновременно также Турнер⁶²⁾ смогли впервые синтетически представить 3,6-дигидро-2H-l-тиазиновое кольцо (схема 2). Сложение Тиоацетамида VI с винил-кето сложным эфиром V дает в итоге дигидротиазин VII, который может при реакции с алюминиевой амальгамой переходить в тетрагидротиазин VIII. Дегидрирование в обезвоженной кислоте и высвобождение амина с бикарбонатом под одновременным изомеризацией двойного соединения ведет к желаемому 3,6-дигидро-2H-l,3-тиазина X.

Схема 2

O                 CH₂                             S                              S

                                  +     CH₃-C                      _N

COOCH₂     Ph                             NH₂HO     COOCH₂Ph

         V                                     VI                                     VII

         S                                                                                        S

HN                                   ^H                                                HN

          COOCH₂Ph                                                                 HO       COOCH₂Ph

               X                                                                                      VIII

Строительство β-системы лактамовых колец из 3,6-дигидротиазина в этом отношении затруднено, когда гетероциклическое кольцо содержит энамин, с гораздо более слабым нуклеофильным характером чем, например, вторичный амин кислоты пенициллина. Таким образом β-лактамовое кольцо цефалоспарина C пожалуй легко раскалывается, но непосредственный продукт гидролиза неизвестен. Его строение не дает возможность ему перенести даже мягкие условия его образования из лактама.

Интересный патриархальный синтез протекал через лилли-группу⁶⁶⁾ в то время как пенициллинсульфоксид мог превращаться в дигидро-тиазин-β-лактам.

Наконец, тотальный синтез удался Р. Б. Вудварду⁶⁷⁾⁶⁸⁾ в 1965 году.

2. Теоретическая часть

Опыты попытки синтеза цефалоспорина C столкнулись со следующими частными проблемами (схема 3):

А) Изображение Δ^α,β-бутенолид-капьоновой кислота типа XI.

Б) Изображение cis- и trans-β-меркаплоакрелестера и его конденсация с органическими бромимдами; к схеме XII^*).

В) Преобразование карбоксил- и изоцианатгрупп в бутенолид типа XI.

Схема 3

_HOOC                                                                                  CH₂Br

             _{HOOC
                 HOOC}

                     ^{CO       O
CO            O}

                       XII                                                                         XI

2.1 Изображение α-карбокси-Δ^α,β-бутенолида типа XI

Получению α-карбокси-β-метил-Δ^α,β-бутенолида XVI предшествовала известная Iизопропилидэнмалоновая кислота-диэтил сложный эфир (XIIIa)⁷⁰⁾ (Схема 4). Бромирование этого сложного эфира с 1 Mol-Aeq. бромсуццинимидом в тетрахлоруглероде при рассмотрении давало в итоге желаемую бромизопропилидэнмалоновую кислоту-диэтил сложный эфир XIVa, который мог к XVa лактонизироваться нагреванием на 150° при отделении А-этилббромида. Связь XVa - это дестилировавшаяся жидкость, который обозначена группами в спектре IR. при 1775 см ^-1(Δ^α,β –лактон с пятью кругами) и при 1705 см ^-1 (сложный эфир), а также

                                                               CH₃

сигналами в NMR. Спектре при δ=2,43 (s = ) и 4,78 (s/_OCH₂) ppm.

*) Карбоксильная функция этой карбонной кислоты должна позволять превращаться в изоцианатную группу. О синтезе β-лактамена из изоцианатов см. ⁶⁹⁾