Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности
0,03-0,12 |
0,12 |
| S.aureus
(MRSA) [ 18, 19, 21] |
<0,06-4 |
0,06-8,0 |
| Грамотрицательные микроорганизмы |
| H.influenzae [9] |
<0,002-0,25 |
0,06 |
| M.catarrhalis [9] |
<0,002-0,5 |
0,06 |
| E.coli [20] |
0,03-0,5 |
0,06 |
| Klebsiella
spp. [21] |
0,06-4 |
0,5 |
| N.gonorrhoeae [21] |
0,004-0,125 |
0,015 |
| P.aeruginosa [ 15, 20, 21] |
0,12-64,0 |
8->32 |
Внутриклеточные
возбудители (табл.5)
Chlamydia spp.
В отношении
C.trachomatis моксифлоксацин превосходит не только эритромицин, азитромицин,
доксициклин и ципрофлоксацин, но и офлоксацин, что открывает перспективы для
его применения в лечении урогенитальных инфекций.
По активности
против C.pneumoniae моксифлоксацин находится на одном уровне с левофлоксацином
и более активен по сравнению с ципрофлоксацином.
Mycoplasma pneumoniae
Моксифлоксацин
обладает большей активностью, чем тетрациклин (МПК90 = 0,25мг/л),
доксициклин, ципрофлоксацин и левофлоксацин, однако уступает кларитромицину и
азитромицину [27,28].
Mycoplasma
hominis
По активности
против M.hominis моксифлоксацин значительно превосходит доксициклин,
кларитромицин, левофлоксацин и ципрофлоксацин [ 28, 30].
Ureaplasma
urealyticum
Моксифлоксацин
незначительно уступает кларитромицину и проявляет высокую активность как в
отношении чувствительных (МПК90 – 0,25 мг/л), так и резистентных к
доксициклину штаммов (МПК90 – 0,5 мг/л). Моксифлоксацин активнее
доксициклина, эритромицина, ципрофлоксацина и левофлоксацина [ 28, 30].
Legionella spp.
Моксифлоксацин
превосходит по активности ципрофлоксацин и такой классический антибиотик для
лечения легионеллезной инфекции, как эритромицин, но несколько уступает
кларитромицину и рифампицину [31,32].
Таблица 5.
Активность моксифлоксацина в отношении внутриклеточных возбудителей, МПК90,
мг/л
| Микроорганизм |
Мокси- флоксацин |
Лево- флоксацин |
Ципро- флоксацин |
Азитро- мицин |
Кларит- ромицин |
Эрит- ромицин |
Докси- циклин |
Ссылка |
| C.trachomatis |
0,06 |
- |
1-2 |
0,06-0,125 |
0,015 |
0,25-0,5 |
0,25 |
21, 24, 26 |
| C.pneumoniae |
0,06-1 |
1 |
1-2 |
0,125-0,25 |
0,06 |
0,125 |
0,25 |
23, 24, 25 |
| M.pneumoniae |
0,063-0,125 |
0,5 |
1 |
Ј0,008 |
Ј0,008-0,06 |
- |
0,12 |
27, 28, 29 |
| M.hominis |
0,06 |
1 |
4 |
- |
>32 |
і16 |
4-16 |
28,
30 |
| U.urealiticum |
0,25 |
1 |
4 |
- |
0,12 |
8 |
0,5-1 |
28,
30 |
| Legionellaspp. |
0,016-0,06 |
0,016-0,03 |
0,06 |
0,5 |
0,004 |
0,12-0,5 |
8 |
31,
32 |
|
Mycobacterium spp.
(табл.6)
Моксифлоксацин
активен в отношении как чувствительных, так и полирезистентных штаммов
M.tuberculosis и превосходит ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин. МПК90
моксифлоксацина для полирезистентных штаммов составляет 0,5мг/л [33,34].
По отношению к
атипичным микобактериям (M.kansasii, M.avium-intracellulare) моксифлоксацин
превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин
[33].
Таблица 6.
Активность моксифлоксацина в отношении микобактерий, МПК90, мг/л
| Микроорганизм |
Моксифлок- сацин |
Ципрофлок- сацин |
Офлоксацин |
Левофлок- сацин |
Изониазид |
Ссылка |
| M.tuberculosis |
0,25 |
0,5 |
0,5 |
>0,25 |
0,1 |
33, 34 |
| M.kansasii |
0,06 |
1 |
- |
0,5 |
- |
33 |
| M.avium-intracellulare |
1 |
4 |
- |
4 |
- |
33 |
|
Анаэробы (табл.7)
В отличие от
фторхинолонов II–III поколений (ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина)
моксифлоксацин обладает высокой активностью против анаэробов (как
неспорообразующих, так и спорообразующих). По антианаэробной активности
моксифлоксацин сравним с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином [35,36].
Таблица 7.
Активность моксифлоксацина в отношении анаэробов, мг/л [35,36]
| Микроорганизм |
Диапазон МПК |
МПК90 |
| Анаэробные грамположительные кокки |
0,008-2,0 |
0,25 |
| Bacteroides
fragilis |
0,125-2,0 |
0,5 |
| Fusobacterium
spp. |
0,032-4,0 |
1,0 |
| Clostridium
perfringens |
0,25-0,5 |
0,5 |
| Clostridium
difficile |
1,0-2,0 |
2,0 |
|
Постантибиотический
эффект
Фторхинолоны
обладают выраженным постантибиотическим эффектом (ПАЭ) против грамположительных
и грамотрицательных микроорганизмов, который в среднем равен 2ч.
ПАЭ
моксифлоксацина для разных микроорганизмов составляет 1,2–3,1ч при
концентрации, равной 4ґМПК, и увеличивается с возрастанием концентрации
препарата. Например, ПАЭ для S.pneumoniae равно 2,2ч при концентрации препарата
4ґМПК и возрастает до 2,7ч при его концентрации 10ґМПК [37].
Фармакокинетика
Всасывание
Моксифлоксацин
практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта при приеме
внутрь. Биодоступность составляет от 86
[38] до 91,8% [39]. При
внутривенном введении 400мг в течение 1ч значения максимальной концентрации
препарата в плазме (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой
(ПФК) незначительно больше, чем при приеме 400мг внутрь [ 38, 40].
Максимальная
концентрация препарата в плазме (Cmax) в исследовании H.Stass и
соавт. [38,39] составила 2,5мг/л через
2ч после приема внутрь 400мг. В то же время в исследованиях R.Wise и
соавт. [40] и A.Lubasch и соавт. [41] максимальная концентрация была
4,34–4,98мг/л и достигалась через 1ч. Прием пищи, включая молочные продукты, не
влияет на всасывание моксифлоксацина
[42,43].
Распределение
При приеме
внутрь моксифлоксацин имеет большой объем распределения (Vd):
3,08–3,55л/кг [ 2, 38] и достигает
высоких концентраций в тканях и жидкостях организма: в бронхиальном секрете,
альвеолярных макрофагах, тканях верхнечелюстной пазухи и жидкости, покрывающей
эпителий бронхов (табл.8).
Концентрация
моксифлоксацина в жидкостях дыхательных путей значительно превышает МПК90
для основных возбудителей респираторных инфекций (табл. 4, 5).
Моксифлоксацин
связывается с белками плазмы на 39,4–48%, что несколько выше, чем у
ципрофлоксацина (35%) [ 2, 38].
Таблица 8.
Концентрация моксифлоксацина в жидкостях и тканях организма *
| Локус [ссылка] |
Максимальная концентрация (соотношение
ткань/плазма) |
Концентрация через 24 часа
(соотношение ткань/плазма) |
| Слизистая оболочка верхнечелюстной
пазухи [44] |
7,47 мг/кг (1,9) |
1,47 мг/кг (2,5) |
| Бронхиальный секрет [45] |
5,4 мг/кг (1,7) |
1,1 мг/кг (2,1) |
| Альвеолярные макрофаги [45] |
56,7 мг/л (18,6) |
35,9 мг/л (70,0) |
| Жидкость, покрывающая эпителий
бронхов [45] |
20,7 мг/л (6,8) |
3,6 мг/л (1,4) |
|
* После приема
400 мг препарата внутрь.
Метаболизм
Моксифлоксацин
метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием двух метаболитов: М1
(ацетилглюкуронид) и М2 (сульфопроизводное моксифлоксацина). М1 имеет высокую
степень связывания с белками плазмы (89,5%), а М2 практически не связывается –
4,8% (рис.3) [38].
Рис. 3.
Метаболизм моксифлоксацина в печени
[38]
Выведение
При однократном
приеме 400мг моксифлоксацина внутрь более 96% дозы выводится через почки и
желудочно-кишечный тракт, при этом с мочой экскретируется 15,1–35,4% препарата
[ 2, 38, 40]. В неизмененном виде через почки выводится 19,4% дозы;
метаболита М1 – 2,5% и в виде метаболита М2 – 13,6%. С фекалиями в неизмененном
виде выводится 25,4% дозы и 35,5% – в виде метаболита М1.
По данным
большинства авторов, период полувыведения составляет 12–13ч, что больше, чем у
ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина. Длительный период полувыведения
позволяет принимать препарат 1 раз в сутки в отличие от большинства
фторхинолонов II поколения [ 2,
38, 40, 41]. Другие фармакокинетические параметры
приведены в табл.9.
Таблица 9.
Фармакокинетические свойства моксифлоксацина
| Автор [ссылка] |
Количество пациентов |
Путь введения * |
Tmax, ч |
Cmax, мг/л |
ПФК, мг/(лґч) |
Vd, л/кг |
CL, л/ч |
CLR, л/ч |
T1/2, ч |
| H.Stass,
D.Kubitza [38] |
12 |
Внутрь |
2,0 |
2,50 |
29,8 |
3,08 |
11,6 |
2,58 |
15,6 |
| Внутривенно |
1,0 |
3,62 |
34,6 |
2,05 |
11,6 |
2,61 |
15,4 |
| R.Wise etal. [40] |
8 |
Внутрь |
1,0 |
4,98 |
45,49 |
- |
8,87 |
1,34 |
8,32 |
| Внутривенно |
- |
5,09 |
45,34 |
- |
9,09 |
1,38 |
8,17 |
| H.Stass etal. [2] |
7 |
Внутрь |
1,50 |
2,50 |
26,90 |
3,55 |
14,90 |
3,03 |
13,1 |
| A.Lubasch
etal. [41] |
12 |
Внутрь |
1,02 |
4,34 |
39,3 |
- |
- |
1,83 |
9,15 |
|
* Препарат
вводился однократно в дозе 400 мг.
Cmax-
максимальная концентрация в плазме, Tmax- время достижения Cmax,
ПФК- площадь под фармакокинетической кривой, Vd- объем
распределения, CL- клиренс препарата из плазмы; CLR- почечный
клиренс, T1/2- период полувыведения.
Влияние
возраста, заболеваний печени и почек
У взрослых
возраст практически не влияет на фармакокинетические свойства моксифлоксацина,
но значения максимальной концентрации препарата в плазме и ПФК несколько выше у
пожилых женщин по сравнению с таковыми у молодых и пожилых мужчин [46].
В отличие от
офлоксацина и левофлоксацина при легкой почечной недостаточности – клиренс
креатинина >30мл/(мин·1,73 м2) – период полувыведения остается
неизменным и составляет 14,5ч [47].
Однако пока нет достаточной информации о применении моксифлоксацина при
клиренсе креатинина <30мл/(мин·1,73м2) или при гемодиализе,
поэтому препарат не следует назначать этим категориям пациентов.
У пациентов с
легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (n=8) значения Cmax,
ПФК и T1/2 оказались меньше, чем у здоровых добровольцев (n =10): Cmax
– 2,55 и 3,02мг/л, ПФК – 25,1 и 32,8мг/(л·ч), T1/2 – 11,7 и 13,4ч
соответственно [48]. В целом пока мало
данных о применении моксифлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью.
Как видно из
данных табл.9,