Моксифлоксацин – фторхинолон нового поколения с широким спектром активности
(Обзор
литературы)
Л.С.
Страчунский, В.А. Кречиков, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия
Моксифлоксацин
– новый 8-метоксихинолон широкого спектра действия с высокой активностью в
отношении грам(+) и грам(-) аэробной микрофлоры, анаэробов и внутриклеточных
возбудителей. Он обладает также активностью против микроорганизмов,
резистентных к другим классам антибактериальных препаратов, включая макролидо-
и пенициллинорезистентные пневмококки и b-лактамазопродуцирующие штаммы
Haemophilus influenzae. В контролируемых клинических исследованиях были
продемонстрированы высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина при
внебольничной пневмонии, обострениях хронического бронхита, синусите, инфекциях
кожи, мягких тканей, органов малого таза.
Введение
Когда появились
первые хинолоны, никто не ожидал, что их ждет такое блестящее будущее: из
небольшой группы препаратов, использовавшихся для лечения инфекций
мочевыводящих путей (МВП), они превратились в один из доминирующих классов
антибиотиков.
На протяжении
более 20 лет налидиксовая кислота и ее производные использовались только для
лечения инфекций МВП. Вторая волна развития хинолонов связана с появлением
фторированных соединений с гораздо более высокой активностью в отношении
широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, некоторых грамположительных
возбудителей (Staphylococcus aureus), улучшенной фармакокинетикой, появлением
форм для парентерального введения и вследствие этого расширением показаний для
применения.
«Золотым
стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим
успехом используется для лечения многих инфекций. К недостаткам препаратов
этого поколения следует отнести низкую активность в отношении пневмококков,
хламидий, микоплазм и анаэробов. Эти недостатки преодолены при разработке новых
фторхинолонов III–IV поколений (табл.1).
Одним из первых препаратов этой группы был левофлоксацин, активность которого
против пневмококков и атипичных возбудителей превосходила предыдущие
фторхинолоны.
Таблица 1.
Классификация хинолонов/фторхинолонов
[1, c дополнениями]
| Поколение |
Препараты |
Спектр активности |
| I - нефторированные хинолоны |
Налидиксовая кислота Оксолиновая
кислота Пипемидовая кислота |
В основном грам (-) микрофлора
(семейство Enterobacteriaceae) |
| II - "грамотрицательные"
фторхинолоны |
Норфлоксацин Ципрофлоксацин
Пефлоксацин Офлоксацин
Ломефлоксацин |
Грам (-) микрофлора, S.aureus, низкая
активность против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae |
| III - "респираторные"
фторхинолоны |
Левофлоксацин Спарфлоксацин
Темафлоксацин * |
 Активность
против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae
|
| IV - "респираторные" +
"антианаэробные" фторхинолоны |
Тровафлоксацин * Клинафлоксацин *
Моксифлоксацин Гемифлоксацин ** BMS-284756 ** |
Активность
против Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae, анаэробов
|
|
* Отозван с
рынка. ** На стадии клинических испытаний.
Дальнейшие
модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в
отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не
достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых
нежелательных реакций. Одним из новых препаратов, который стал успешно
применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.
Наиболее
важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства,
являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в
положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных
микроорганизмов (рис.1). Присоединение
дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к
грамположительной микрофлоре, включая пневмококки. Добавление в структуру
молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении
анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности [3].
1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0)-8-ил]-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолонкарбоновой
кислоты гидрохлорид
Рис. 1.
Химическая структура моксифлоксацина
[2]
Механизм
действия
Моксифлоксацин,
как и все фторхинолоны, действует бактерицидно благодаря ингибированию
ферментов класса топоизомераз – ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и топоизомеразы
IV (рис.2). Эти ферменты выполняют
строго определенные функции в процессе формирования пространственной структуры
молекулы ДНК при ее репликации: ДНК-гираза катализирует расплетение (отрицательную
суперспирализацию) нитей ДНК, а топоизомераза IV участвует в разъединении
(декатенации) ковалентно-замкнутых кольцевых молекул ДНК. Ингибирование этих
ферментов нарушает процессы роста и деления бактериальной клетки, что приводит
к ее гибели.
Основной
мишенью моксифлоксацина в грамположительных микроорганизмах преимущественно
является топоизомераза IV, а в грамотрицательных – ДНК-гираза [4].
Рис. 2.
Механизм действия моксифлоксацина
Механизмы
резистентности
Развитие
резистентности связано с мутациями в генах gyrA и gyrB (кодируют ДНК-гиразу),
parC (grlA) и parE (grlB) – кодируют топоизомеразу IV, а также в гене norA
(кодирует мембранные белки, которые участвуют в активном выбросе – эффлюксе –
фторхинолонов из клетки) [5]. Высокий
уровень резистентности возникает вследствие сочетания этих механизмов [6].
Мутации,
возникающие в генах gyrA, gyrB, parC и parE, значительно меньше влияют на
активность моксифлоксацина, чем других фторхинолонов. Например, мутации у
S.aureus в генах, кодирующих топоизомеразы, меньше снижают активность
моксифлоксацина, чем ципрофлоксацина, офлоксацина, левофлоксацина,
спарфлоксацина.
У Escherichia
coli двойная мутация гена gyrA приводит к снижению IC50 1
норфлоксацина, ципрофлоксацина и спарфлоксацина по сравнению с таковой у
немутировавшего типа более чем в 500 раз, в то время как для моксифлоксацина
этот показатель не превышает 12 раз
[7,8].
Эффлюкс
(мутация в гене norA) значительно меньше влияет на активность гидрофобных
препаратов, таких, как моксифлоксацин, по сравнению с таковой у гидрофильных
препаратов, например у ципрофлоксацина [7].
При применении
моксифлоксацина вероятность развития резистентности у грамположительных
микроорганизмов, возможно, ниже, чем при применении других фторхинолонов, что
связано с его высоким сродством как к топоизомеразе IV, так и к ДНК-гиразе [5,
8].
1 В данной работе степень влияния мутаций
gyrA и parC на чувствительность E.coli к фторхинолонам оценивалось как IC50–концентрация
фторхинолона, подавляющая активность фермента на 50%.
Спектр
активности
Моксифлоксацин
обладает высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов (включая микроорганизмы, устойчивые к другим классам
антибиотиков), анаэробов и атипичных возбудителей.
Грамположительные
микроорганизмы
Streptococcus
pneumoniae
Моксифлоксацин
высокоактивен в отношении S.pneumoniae. По данным одного из самых больших
исследований [9], включавшем 5640
штаммов, 99,8% из них были чувствительны к препарату, 0,1% – умеренно
резистентны, 0,1% – резистентны; МПК90 составила 0,25мг/л (табл.2). Моксифлоксацин обладает также
высокой активностью в отношении полирезистентных пневмококков: МПК90
моксифлоксацина для 138 штаммов, устойчивых к пенициллину, эритромицину и
тетрациклину, составила 0,5мг/л [14].
Таблица 2.
Активность моксифлоксацина invitro против S.pneumoniae, мг/л
| Авторы [ссылка] |
S.pneumoniae |
Диапазон МПК |
МПК50 |
МПК90 |
| M.Jones
etal. [9] |
Пен-Ч (n=3603) |
<0,002-2,0 |
НД * |
0,25 |
| Пен-УР (n=1267) |
<0,002-4,0 |
НД * |
0,25 |
| Пен-Р (n=770) |
0,01-4,0 |
НД * |
0,25 |
| J.Blondeau
etal. [11] |
Пен-Ч (n=501) |
0,031-2,0 |
0,125 |
0,25 |
| Пен-УР (n=109) |
0,031-0,125 |
0,125 |
0,25 |
| Пен-Р (n=11) |
0,125-1,0 |
0,125 |
0,25 |
| E.Losa
etal. [12] |
Пен-Ч (n=107) |
0,03-0,25 |
0,12 |
0,25 |
| Пен-УР (n=80) |
0,03-0,25 |
0,12 |
0,12 |
| Пен-Р (n=76) |
0,03-2,0 |
0,12 |
0,25 |
| A.Buxbaum
etal. [13] |
Пен-Ч (n=1317) |
0,01-0,5 |
0,125 |
0,25 |
| Пен-УР (n=40) |
0,01-0,5 |
0,125 |
0,25 |
| Пен-Р (n=28) |
0,01-0,5 |
0,125 |
0,25 |
| Сидоренко и соавт. [14] |
Все штаммы (n=190) |
0,064-0,5 |
0,125 |
0,25 |
|
| Пневмококки: |
Пен-Ч –
пенициллиночувствительные; Пен-УР –
умеренно-резистентные к пенициллину;
Пен-Р – пенициллинорезистентные.
* НД –
нет данных.
|
По активности в
отношении пневмококка моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны (за
исключением ситафлоксацина и гемифлоксацина): он в 2 раза активнее
спарфлоксацина [9] и гатифлоксацина [15], в 4–8 раз – левофлоксацина [ 9, 12], в
8 раз – ципрофлоксацина и офлоксацина
[12].
По сравнению с
b-лактамами и макролидами активность моксифлоксацина в отношении
полирезистентных S.pneumoniae значительно выше
(табл.3) [9].
Таблица 3.
Сравнительная активность моксифлоксацина in vitro против S.pneumoniae, мг/л
(n=5640) [9]
| Антибиотик |
Пен-Ч |
Пен-Р |
| Диапазон МПК |
МПК90 |
Диапазон МПК |
МПК90 |
| Моксифлоксацин |
<0,002-2 |
0,25 |
0,01-4 |
0,25 |
| Пенициллин |
<0,03-0,06 |
0,06 |
2->8 |
4 |
| Амоксициллин/клавуланат |
<0,01-0,5 |
0,03 |
0,25->16 |
4 |
| Цефуроксим |
<0,12-1 |
<0,12 |
<0,12-64 |
8 |
| Цефтриаксон |
<0,01-0,5 |
<0,06 |
<0,01-8 |
2 |
| Эритромицин |
<0,03->4 |
0,03 |
<0,03->4 |
4 |
| Азитромицин |
<0,03->4 |
0,06 |
<0,03->4 |
>4 |
| Кларитромицин |
<0,01->32 |
0,03 |
<0,01->32 |
>32 |
|
| Пневмококки: |
Пен-Ч – пенициллиночувствительные; Пен-Р – пенициллинорезистентные. |
Streptococcus
pyogenes
Значение МПК90
моксифлоксацина для S.pyogenes (b-гемолитический стрептококк группыА)
составляет 0,06–0,25 мг/л. Моксифлоксацин в 2–4 раза активнее офлоксацина,
ципрофлоксацина и левофлоксацина, обладает одинаковой активностью с гатифлоксацином [16,17]. Наличие резистентности к макролидам
не влияет на активность моксифлоксацина
[17].
Staphylococcus
aureus
Для
метициллиночувствительных S.aureus (MSSA) МПК90 моксифлоксацина
находится в диапазоне 0,06–0,125 мг/л, в то время как для метициллинорезистентных
штаммов (MRSA) МПК90, по данным разных авторов, значительно
различается – от 0,06 до 8мг/л [18]. По
российским данным, МПК90 моксифлоксацина для MRSA составила 0,125
мг/л, а диапазон МПК – 0,015–2 мг/л
[19].
Моксифлоксацин
в 8 раз активнее ципрофлоксацина и в 2–4 раза – левофлоксацина против MSSA [
16, 18]. По данным M.Jones и соавт.,
моксифлоксацин является одним из самых активных в отношении стафилококков
фторхинолоном: МПК90 моксифлоксацина для MRSA, резистентных к
ципрофлоксацину, составила 2мг/л, что было равно МПК90
ванкомицина [18].
Грамотрицательные
микроорганизмы (табл.4)
Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
Моксифлоксацин
имеет очень высокую активность в отношении H.influenzae и M.catarrhalis,
включая штаммы, резистентные к аминопенициллинам, вследствие продукции
b-лактамаз.
Escherichia
coli
Как и все
другие фторхинолоны, моксифлоксацин обладает высокой активностью по отношению к
E.coli, при этом несколько уступая ципрофлоксацину, что, однако, не имеет
клинического значения [20,21].
Klebsiella spp.
Моксифлоксацин
более активен, чем b-лактамные антибиотики (амоксициллин/клавуланат,
цефуроксим), близок по активности к офлоксацину и незначительно уступает
ципрофлоксацину [20,21]. На штаммы
E.coli и K.pneumoniae, продуцирующие ESBL и резистентные к ципрофлоксацину,
моксифлоксацин не действует [22].
Neisseria
gonorrhoeae
Для
моксифлоксацина характерна очень высокая активность против N.gonorrhoeae,
которая несколько ниже, чем у ципрофлоксацина
[21].
Pseudomonas
aeruginosa
Моксифлоксацин
уступает ципрофлоксацину по активности против синегнойной палочки. МПК90
моксифлоксацина, по данным разных авторов, находится в диапазоне от 8 до 32
мг/л и более, а МПК90 ципрофлоксацина – от 0,5 до 16мг/л [ 15, 20,
21].
Таблица 4. Активность
моксифлоксацина в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов, мг/л
| Микроорганизм [ссылка] |
Диапазон МПК |
МПК90 |
| Грамположительные микроорганизмы |
| S.pneumoniae [9] |
<0,002-4 |
0,25 |
| S.pyogenes
[ 17, 21] |
0,06-0,25 |
0,25 |
| S.aureus
(MSSA) [ 18, 21] |
|