Введение в популяционную и медицинскую генетику

довольно высоких значений, причем именно в тех районах, в которых распространена особая форма малярии, вызываемая паразитом Plasmodium falciparium. Гетерозигота HbAHbS более устойчива к малярии, чем нормальная гомозигота HbAHbA, поэтому в районах рапространения малярии указанной формы она обладает селективным преимуществом по сравнению с обоими гомозиготами, у которых смертность от анемии (HbSHbS) или от малярии (HbAHbA) выше, чем у гетерозигот.

Серповидноклеточная анемия представляет собой пример зависимости приспособленности генотипов от окружающей среды. В тех местах, где малярию искоренили или где ее никогда не было, гомозиготы HbAHbA обладают одинаковой приспособленностью с гетерозиготами. При этом направление отбора изменяется, он уже не благоприятсвует гетерозиготам, а направлен против рецессивных гомозигот и приводит к эллиминации рецессивного аллеля.

4. Отбор против гетерозигот.

Возможны ситуации, в которых гетерозигота обладает более низкой приспособленностью, чем обе гомозиготы. Примером такого рода могут служить транслокации, что связано с более низкой плодовитостью гетерозигот в данном случае.

Таблица 7*

Генотип	АА	Аа	аа	Сумма
Частота гена до отбора, f	p2	2pq	q2	1
Относительная приспособленность, W	1	1–S	1
Частота гена после отбора, fW	p2	2pq(1–S)	q2	T=1–2Spq
Нормализованные частоты	p2/T	2pq(1–S)/T	q2/T
Частота после отбора, до случайного скрещивания	p12	2p1q1	q12

*– частоты аллелей после отбора: p1= p(1– pS)/(1–2Spq); q1= q(1– pS)/(1–2Spq).

Δq=2Spq(q–1/2), 1/2 – точка равновесия, равновесие неустойчивое.

5. Частотно – зависимый отбор.

К устойчивому генетическому полиморфизму может приводить не только преимущество гетерозигот, но и частично-зависимый отбор, при котором приспособленности генотипов изменяются в зависимости от их частот. Предположим, что приспособленности двух генотипов, AA и aa, связаны с их частотами обратной зависимостью: приспособленность велика, когда генотип редок, приспособленность мала, если генотип широко встречается в популяции. При изменчивой среде редким генотипам может быть свойственна высокая приспособленность, поскольку сочетание условий, при которых отбор благоприятствует таким генотипам, могут встречаться довольно часто. Когда же какой-нибудь генотип широко распространен в популяции, он может обладать низкой приспособленностью, т.к. благоприятствующие ему сочетания внешних условий будут встречаться значительно реже.

Частотно-зависимый половой отбор возникает, когда вероятность скрещиваний зависит от частот соответствующих генотипов. Нередко при выборе брачных партнеров предпочтение придается носителям редких генотипов, особенно если они выражены фенотипически. Это предпочтение представляет собой один из механизмов поддержания генетического полиморфизма в популяциях, поскольку приспособленность генотипа повышается по мере того, как он становится редким. Частотно-зависимый отбор особенно важен при наличии миграций.

6. Общая модель действия отбора на популяцию по одному локусу.

Эта модель связана с понятием средней приспособленности популяции, Wср.

Таблица 8*

Генотип	АА	Аа	аа	Сумма
Частота гена до отбора, f	p2	2pq	q2	1
Относительная приспособленность, W	W1	W2	W3
Частота гена после отбора, fW	W1 p2	2W2pq	W3 q2	Wср
Нормализованная частота генотипа	W1 p2/ Wср	2W2pq/ Wср	W3 q2/ Wср	1

* – Wср= W1 p2+2W2pq+ W3 q2.

Общая формула для всех типов отбора следующая:

Δq=(pqdWср)/(2Wсрdq); при равновесии Δq=0, dWср/dq=0, между средней приспособленностью и изменением частоты рецессивного аллеля наблюдается обратная пропорциональность.

Совместное действие мутаций и отбора

Во всех случаях отбора его окончательный результат был одним и тем же – "вредный аллель" полностью эллиминировался из популяции. Присутствие этих аллелей в популяции поддерживалось мутациями. Эффекты этих двух процессов уравновешивали друг друга, когда число вредных аллелей, исчезнувших и появившихся в результате двух этих процессов, было одинаково.

В равновесном состоянии между действием мутаций и отбора против рецессивных гомозигот, при U – скорости мутирования за поколение и S – интенсивности отбора, частота рецессивного аллеля q* =(U/S)1/2, а для летальных рецессивных гомозигот q* =(U)1/2.

Равновесие устойчивое, благодаря чему "вредные" гены нельзя удалить из популяции.

Для случая, когда происходят мутации и отбор против доминантных аллелей, скорость мутирования равна V, p* =(V/S)1/2, для летали – p* =(V)1/2. Пример – брахидактилия.

Случай неустойчивого равновесия  наблюдается при отборе против гетерозигот, W1=W2, q* =U/S.

Миграция и инбридинг

Миграции, или поток генов, возникает, когда особи из одной популяции перемещаются в другую и скрещиваются с представителями второй популяции. Поток генов не изменяет частот аллелей у вида в целом, однако в локальных группах они могут изменяться. Эффективность обмена генами зависит от структуры популяции, от интенсивности миграции и различий в частотах гена.

Если в локальную популяцию с определенной частотой входят мигранты (скорость миграции – m), то в следующем поколении потомки получат долю генов m от мигрантов и (1–m) – от аборигенов. С учетом начальных частот генов q0 и Q соответственно для исходной и соседней популяций, получим изменение гена за одно поколение Δ q= – m(q0– Q) и через n поколений qn–Q =(1– m)n(q0– Q); частоты генов локальной популяции будут стремиться к частотам гена мигрантов.

Интересную форму ассортативного скрещивания представляет собой инбридинг, когда скрещивание между родственными особями происходит чаще, чем можно было бы ожидать на основе случайного скрещивания. Ограниченность в выборе партнера приводит к тому, что у одной особи могут встретиться два идентичных аллельных гена, имеющих общее происхождения.

Самым крайним случаем инбридинга является самооплодотворение, или самоопыление. Инбридинг часто используют в садоводстве и животноводстве. В человеческих популяциях инбридинг повышает частоту проявления вредных рецессивных аллелей.

Вероятность инбридинга описывает коэффициент инбридинга (F), являющийся мерой его генетических последствий. Вычислить его можно, опираясь на частоты аллелей родителей и потомства, а также при помощи так называемого коэффициента путей, для нахождения которого строится родословная интересующих нас особей, выбирается один из ближайших предков, для которого существует R путей, состоящих из шагов: m1, m2,..., mx. Для t общих предков: R=1/2(∑ по i от 1 до t) x. Отсюда F=1/2(∑ по i от 1 до t)((1/2)mi–1).

Приведем примеры коэффициента инбридинга F для различных случаев скрещивания:

F(дядятетя x племянницаплемянник)= 1/8

F(двоюродные сибсы)= 1/16

F(двоюродный(-ая) дядятетя x племянницаплемянник)= 1/32

F(троюродные сибсы)=1/64

F отражает в популяции избыток особей, гомозиготных по какому-нибудь локусу, показывая также увеличение доли гомозиготных локусов в генотипах отдельных особей.

Учитывая коэффициент инбридинга, мы можем получить обобщенный закон Харди-Вайнберга, называемый законом Райта.

Пусть в гомозиготе AA с вероятностью F оба аллеля идентичны, а с вероятностью (A–F) – независимы, т.е. происходят от разных предковых аллелей. Частота AA равна p, частота aa – q; с вероятностью pF гомозигота AA будет идентична, с вероятностью qF гомозигота aa будет идентична.

Частоты генотипов в популяции (при инбридинге) будут следующие:

AA= p2+Fpq

Aa=2pq–2Fpq

aa=q2+Fpq

Отсюда видно, что частота гомозигот увеличивается, а частота гетерозигот уменьшается при имбридинге. При этом коэффициент имбридинга Райта (F) не связан с изменением частот аллелей, а указывает на то, как аллели объединяются в пары.

Имбридинг обычно приводит к понижению приспособленности потомства вследствии ухудшения таких важных характеристик организма, как плодовитость, жизнеспособность, устойчивость к болезням. Это явление принято называть имбредной депрессией. Она обусловлена повышением степени гомозиготности по вредным рецессивным аллелям. Имбредной депрессии можно противопоставить скрещивание между представителями независимых имбредных линии. Такие гибриды обычно обнаруживают заметно возросшую приспособленность. Говорят, что такие гибриды обладают гибридной мощностью, или гетерозисной силой. Независимые имбредные линии обычно становятся гомозиготными по "вредным" аллелям; при скрещивании между двумя такими линиями можно сохранить в потомстве гомозиготность по искусственно отобранным признакам, тогда как "вредные" аллели переводятся в гетерозиготное состояние.

У человека имбридинг приводит к возникновению имбредной депрессии, поэтому в большинстве человеческих культур запрещены кровнородственные браки, хотя в некоторых популяциях они все же существуют. С учетом накопления вредных аллелей в потомстве от браков между родственниками, частота появления новорожденных с различными дефектами примерно вдвое выше, чем в потомстве не состоящих в родстве супругов. Впрочем, это касается рецессивно наследуемых дефектов; вероятность появления доминантнозависимых дефектов от родственных браков не выше, чем в потомстве от неродственных браков.

Генетическая структура подразделенной популяции

Большая популяция называется подразделенной, если она состоит из некоторого числа популяций, каждая из которых является самостоятельной единицей, скрещивание между ними происходит случайно (в зависимости от типа изоляции – полной или частичной).

Случай полной изоляции.

Пусть частота аллеля a – qi в i-группе, рi – частота A, k – количество групп. qi + рi=1. Среднее значение частот по группам qср и  рср:

qср= (∑qi)/k

рср=(∑ рi)/k

Насколько велика изменчивость гетерогенной популяции, можно узнать с помощью Ω2 (вариансы):

Ω2q= Ω2p= (∑qi2)/k – qср2=(∑ pi2)/k – pср2

AA – pср2+ Ω2 рi

Aa=2piqi–2Ω2 q2

aa – qср2+ Ω2 qi

Получаем. что процент гомозигот увеличивается (как при имбридинге).

Случай частичной изоляции (последствия миграций).

При миграциях различия между группами сглаживаются, Ω2 (и F) уменьшаются. Этот случай хорошо иллюстрирует островная модель Райта.

qi!= qi – m(qi –qср)

Δ q= – m(qi –qср)

Ω2 qi= (1–m)2Ω2 q2

Частоту мутаций определяют двумя методами.

Прямой метод. Применяним только к доминантным мутациям для одного аллеля, признак которых не вызывается негенетическими факторами. Производится подсчет всех носителей доминантных мутаций в популяции, родители которых имели нормальные аллели и считается их отношения.

Косвенный метод. Подходит как для доминантных, так и для рецессивных мутаций (в гетерозиготе мутации не проявляются).

Допустим, что между подгруппами возможны миграции и на популяцию действует отбор, тогда для генотипов AA, Aa, aa, с промежуточными приспособленностями W1, W2, W3, равными соответственно 1, 1–S,

1–2S (S – коэффициент отбора), скорость миграции равна m.

 q*= {(m+S)±( (m+S)2–4mS qср)1/2}/2S.

Если S>0, то отбор будет направлен против рецессивных гомозигот, если S>m) или миграций (|S|