Застосування локальної гіпертермії в комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

МОТУЗЮК ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ

УДК: 618.19-006.66-085:615.832

ЗАСТОСУВАННЯ ЛОКАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕРМІЇ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Щепотін Ігор Борисович, завідувач кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, Директор ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Смоланка Іван Іванович, керівник науково-дослідного відділур пухлин молочної залози ДУ «Національний інститут раку» МОЗ України;

- доктор медичних наук

Бородай Наталія Володимирівна, провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України.

Захист відбудеться «23» квітня 2008 року о 15.00 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є.Кавецького НАН України (03022, м.Київ-22, вул. Васильківська, 45).

Автореферат розісланий «22» березня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат біологічних наук Л.М. Шлапацька

Загальна Характеристика роботи

Актуальність проблеми. Рак молочної залози (РМЗ) – найпоширеніше онкологічне захворювання у жінок. За даними ВООЗ, щороку в усьому світі діагностують понад 1 млн. нових випадків захворювання на РМЗ і більше ніж 300 тис. хворих помирає протягом року. В структурі смертності від онкологічних захворювань РМЗ посідає друге місце, поступаючись лише раку легені, а у жінок віком від 49 до 59 років – перше (Білинський Б.Т, 2001; Mincey B.A., 2002). В Україні РМЗ з середини 90-х років постійно займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності серед жіночого населення (Шалимов С.А., 2001; Гуслицер Л.Н., 2002). В середньому показник захворюваності на РМЗ по Україні становить 73,1 на 100 тис. жіночого населення, найвищий же в Києві – 81,3 (Федоренко З.П., 2006). Що стосується країн Західної Європи та Америки, то смертність від РМЗ досягає 20% в структурі загальної смертності від онкологічних захворювань у жінок (Jemal A., 2002).

Сучасна тактика лікування хворих на РМЗ базується на використанні комплексного впливу, який включає хірургічне втручання, променеву терапію, хіміотерапію та гормонотерапію.

Серед хворих з вперше діагностованим РМЗ, пацієнтки з ІІА та ІІБ стадіями становлять понад 50%, серед яких майже у 80% виконується радикальна мастектомія (РМЕ) і лише у 20% органозберігаюча операція (ОЗО). Це пов'язано з невідповідністю розміру молочної залози та пухлини, існуванням метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах, що обумовлює застосування неоад’ювантного лікування у вигляді передопераційної променевої та хіміотерапії.

Якщо зважити, що РМЗ значно відрізняється за експресією рецепторів гормонів, і якщо до цього додати гетерогенність пухлини, до складу якої входять клони клітин з різними біологічними властивостями та чутливістю до всіх видів консервативної терапії, то зрозуміло, що вибір стратегії та тактики лікування хворих на РМЗ представляє собою дуже складну та багатокомпонентну задачу (Летягин В.П., 1998; Кулик Г.И., 2002). В той же час, різниця в індивідуальній ефективності (за термінами виживаності, відсутності рецидивів) уніфікованого протирецидивного лікування (променева- та хіміотерапія) вказує на наявність можливостей організму в боротьбі з хворобою, що передбачає пошук засобів та методів, які б доповнювали таке лікування, насамперед через застосування модифікуючих факторів, які, як правило, призводять до поліпшення безпосередніх результатів лікування (збільшується число позитивних відповідей на проведену хіміотерапію) (Mincey B.A., 2002).

Враховуючи постійно зростаючу кількість випадків захворювання на РМЗ, лікування таких хворих залишається найбільш актуальною проблемою в Україні та світі. Проводиться пошук шляхів по удосконаленню існуючих методик лікування, а саме впровадження нових хіміопрепаратів та їх схем дозування, режимів променевої і гормонотерапії. Постійно ведеться боротьба не тільки за життя хворої на РМЗ жінки, але й за покращення якості її життя, що реалізується виконанням ОЗО. Якість життя жінки на сучасному етапі розвитку медицини займає одне з провідних місць і в свою чергу підштовхує лікарів до проведення неоад'ювантної хіміо- та променевої терапії, пошуку нових схем лікування через застосування різних модифікаторів.

Найбільш потужним модифікатором хіміо- та променевої терапії на теперішній час є локальна гіпертермія (ЛГ). При цьому слід зазначити, що при лікуванні хворих на РМЗ в комбінації з ЛГ переважно застосовується променева терапія, тоді як протипухлинну ефективність неоад'ювантної хіміотерапії в умовах ЛГ не вивчено. В той же час відомо, що застосування ЛГ призводить до більш вираженого лікувального патоморфозу в пухлині, зменшення мієлосупресивного та кардіотоксичного впливу, запобіганню розвитку фіброзу легені при променевій терапії.

Незважаючи на те, що має місце цілий ряд невирішених питань щодо клінічного застосування гіпертермії в онкології (контроль температури в пухлині, рівномірний прогрів усього об’єму пухлини, особливо глибоко розташованих) вона визнана одним з потужних модифікаторів хіміотерапії та опромінення у порівнянні з іншими фізичними та хімічними модифікаторами. Впровадження в клінічну практику гіпертермічної установки "Termotron RF-8" (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Японія), яка працює з частотою 8 МГц, дозволило вирішити низку проблем, зокрема досягти максимально можливої рівномірності та глибини розповсюдження температури у пухлині.

З огляду на викладене та обмежену кількість досліджень комбінованого використання ЛГ та хіміотерапії при лікуванні хворих на РМЗ, з метою покращення результатів стандартного лікування було розроблено методику та проведено клінічне дослідження по застосуванню неоадґювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ ІІ-ї стадії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана в рамках наукового супроводу державних цільових програм за рахунок коштів Державного бюджету України (код 2301040) на виконання Державної програми «Онкологія» на 2002-2006рр. за темою: «Відкрите рандомізоване контрольоване дослідження оцінки ефективності комплексного лікування хворих на рак молочної залози» (№ держреєстрації 0105U003571). Робота є фрагментом комплексної НДР кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за темою: «Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози» (№ держреєстрації 0107U010854).

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування хворих на рак молочної залози шляхом проведення неоад'ювантної хіміотерапії в умовах локальної гіпертермії.

Задачі дослідження.

1. Розробити спосіб хіміотерапевтичного лікування хворих на РМЗ з використанням ЛГ на передопераційному етапі.

2. Дослідити переносимість та можливі ускладнення при застосуванні ЛГ у хворих на РМЗ.

3. Визначити клінічний ефект (часткова та повна регресія пухлини) проведеної неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ) в умовах ЛГ та без неї.

4. Визначити вплив ЛГ в неоад'ювантному режимі на обсяг оперативного втручання (відсоток органозберігаючих операцій).

5. Вивчити вплив застосування ЛГ на лікувальний патоморфоз.

6. Провести порівняльний аналіз показників ефективності лікування (загальної та безрецидивної виживаності) при використанні хіміотерапевтичного лікування на фоні ЛГ та без неї .

Об’єкт дослідження: 176 хворих на РМЗ ІІ стадії (Т1-2N1М0).

Предмет дослідження: клінічні, клініко-лабораторні показники у хворих на РМЗ, результати комплексного лікування хворих на РМЗ за стандартними методами та такими ж з використанням ЛГ.

Методи дослідження: клінічні – оцінка ефективності лікування на підставі визначення безпосередніх результатів та показників виживаності хворих; гістологічні - для визначення гістологічного типу пухлини, лікувального патоморфозу в пухлині; біохімічні – для оцінки впливу лікування на функцію печінки та нирок. Математичну обробку результатів проводили з використанням t-критерію Ст’юдента та, в окремих випадках, точного методу Фішера, коефіцієнтів кореляції (r) з використанням пакету MS Excel Analysis ToolPak.

Наукова новизна. Вперше розроблена методика проведення НПХТ в умовах ЛГ, яка індукувалась методом ємкісного нагріву, в передопераційному лікуванні хворих на РМЗ II стадії (Т1-2N1М0). Показано, ЛГ у поєднанні з традиційною ПХТ не підвищує частоту побічних ефектів цитостатиків. Встановлено, що зазначений комбінований метод сприяє збільшенню частки виконання ОЗО на 19,2±5,2% у порівнянні з лікуванням без гіпертермії. Доведено, що застосування ЛГ у поєднанні з ПХТ сприяє підвищенню частоти часткової та повної регресії пухлини на 29,3±6,0%. Запропонована методика ЛГ посилює цитостатичний вплив хіміотерапії, що дозволяє отримати лікувальний патоморфоз ІІІ-IV ступенів у більшій кількості пухлин (на 32,8±6,2% більше у порівнянні з такою у хворих, які не отримували ЛГ). Доведено, що застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих на РМЗ з використанням ПХТ сприяє збільшенню загальної трирічної виживаності на 6,4±3,4% та збільшенню тривалості безрецидивного періоду на 5,1±2,2 місяця.

Практичне значення роботи. Розроблено методику застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ ІІ стадії, проведено її клінічну апробацію в клініці кафедри онкології НМУ імені О.О.Богомольця на базі Київської міської онкологічної лікарні.

Отримані результати показали, що застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не супроводжувалося ускладненнями і алергічними реакціями, суттєво не впливало на загальний стан хворих і водночас сприяло покращенню результатів протипухлинного лікування. В сукупності це обґрунтовує перспективність використання ЛГ за допомогою гіпертермічної установки Тermotron RF-8 (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Японія), що працює з частотою 8 МГц в комплексному лікуванні хворих на РМЗ II стадії.

За результатами роботи отримано деклараційний патент України (№ U200510981 від 21.11.05).

Особистий внесок здобувача. Автор провів збір та аналіз наукової літератури за темою дисертації; виконав патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропонував та впровадив в практику спосіб лікування хворих на РМЗ із застосуванням ЛГ на передопераційному етапі лікування. Безпосередньо приймав участь в клінічному обстеженні та лікуванні тематичних хворих, особисто прооперував 49 хворих на РМЗ. Зібрав та сформував групи досліджуваних хворих, виконав вибірку матеріалу, вивчив медичні карти стаціонарних хворих, провів статистичну обробку даних. Дисертант сформулював основні наукові положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на: ІХ Російському онкологічному конгресі (м. Москва, 2005р.); VІІ науковій конференції молодих учених “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (м. Київ, 2006 р.); ХІ з'їзді онкологів України (м. Судак, АР Крим, 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 3 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, сім тез в матеріалах конференцій та зўїздів, отримано 1 патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 119 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 262 найменування (85 українською та російською мовами, 177 - іноземними). Робота ілюстрована 36 таблицями та 24 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Робота виконана в межах відкритого рандомізованого контрольованого дослідження. Хворі, що були включені в дослідження пройшли подвійну сліпу рандомізацію в співвідношенні один до двох за допомогою методу «конвертів» (пацієнти самостійно обирали один з трьох конвертів, в якому знаходилась схема лікування). В дисертаційній роботі викладені результати лікування 176 хворих, у яких простежена трирічна виживаність. Програма досліджень була схвалена комісією з біоетики НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, всі хворі були сповіщені про проведення дослідження та дали свою згоду.

Основну групу склали 57 хворих на РМЗ, контрольну – 119, які лікувались з вересня 2004 року по грудень 2005 року. Групи порівняння були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним типом РМЗ, ступенем диференціювання пухлини, кількістю лімфатичних вузлів, вражених метастазами, розташуванням пухлини в молочній залозі, протоколами стандартного протипухлинного лікування.

Віковий склад пацієнток основної групи в середньому становив 53,2±2,3 року (р>0,05 у порівнянні з контрольною групою): 19 хворих, що становить 33,3±6,2% (р>0,05) знаходились в передменопаузальному періоді, та 38 хворих (66,7±6,2%, р>0,05) – в менопаузальному. Щодо контрольної групи, то середній вік хворих був в межах 53,3±1,6 року, в тому числі пацієнток перед менопаузою – 42 хворі та в менопаузі – 77 хворих, що становить відповідно 35,3±4,4% та 64,7±4,4%.

Що стосується вікового складу відносно стадійності процесу, то розподілення відбулося таким чином: хворих на РМЗ IIА (T1N1M0) стадії було 15, що становить 26,3±7,5% (р>0,05) від загальної кількості основної групи. З них із збереженою менструальною функцією – 4 хворих (26,7±3,9%, р>0,05) та в менопаузальному періоді – 11 хворих (73,3±3,9%, р>0,05). В контрольній групі при стадії IIА (T1N1M0) загальна кількість хворих – 30 (25,2±4,0%), серед яких 9 (30,0±8,4%) перед менопаузою і 21 (70,0±8,4%) - в менопаузі.

Кількість хворих, пролікованих при захворюванні на РМЗ IIБ стадії (T2N1M0), в основній групі складала 42 (73,7±7,5%, р>0,05), з них перед менопаузою 15 (35,7±6,5%, р>0,05) та в менопаузі – 27 (64,3±6,5%, р>0,05). В контрольній групі розподілення відбувалось наступним чином: загальна кількість спостережень становила 89 (74,8±4,0%, р>0,05), з них пацієнток перед менопаузою – 33 (37,1±5,1% ), в менопаузі – 56 (62,9±5,1%).

Середній вік хворих в залежності від стадії захворювання на РМЗ в основній групі стадії IIА (T1N1M0) становив 53,0±5,2 року (р>0,05), при цьому у хворих перед менопаузою – 40,3±7,3 року (р>0,05), а в менопаузальному періоді – 57,6±3,8 року (р>0,05). Вік хворих в контрольній групі становив 57,9±3,1 року, з них у пацієнток перед менопаузою – 44,2±2,9 року, а в менопаузі – 59,4±2,4 року. При розподіленні хворих IIБ стадії (T2N1M0) захворювання середні показники віку були такими: в основній групі – 53,3±2,6 року (р>0,05), в тому числі перед менопаузою – 44,5±2,8 року (р>0,05), в менопаузі – 58,0±2,1 року (р>0,05); в контрольній групі – 57,3±2,0 року, серед яких у пацієнток перед менопаузою – 42,6±2,0 року, в менопаузі – 58,7±1,3 року.

За гістологічним варіантом найбільш численним був інфільтруючий протоковий варіант раку молочної залози, який склав у основній групі 41 випадок, що становить 72,0±5,9% (р>0,05), а в контрольній групі – 92 випадка (77,3±3,8%). Друге місце за частотою зайняв інфільтруючий дольковий варіант РМЗ, що становив відповідно 8 випадків (14±4,6%, р>0,05) та 18 (15,1±3,3%) - в групі контролю. В групу “інші” занесено слизовий, медулярний, залозистий та неінфільтруючий внутрішньопротоковий варіанти РМЗ, які спостерігались у 8 випадках (14±4,6%) в основній групі та 9 випадках (7,6±2,4%) в контрольній групі (р>0,05).

Щодо ступеня диференціювання пухлин, то в обох групах переважали помірнодиференційовані пухлини (G2), які складали 75,4±5,7% (р>0,05) в основній групі та 76,4±3,7% в контрольній групі. Кількість високодиференційованих пухлин (G1) в основній групі становила 5 випадків (8,8±3,7%, р>0,05), в контрольній – 8 випадків (6,7±2,3%). Низькодиференційовані пухлини (G3) спостерігалися в основній групі у 9 випадках (15,8±4,8%), а в контролі – у 16 випадках (14,3±3,1%). Недифереційований рак (G4) в основній та контрольній групах не спостерігався. Кількість хворих основної групи без уражених метастазами лімфатичних вузлів становила 18 випадків (31,6±6,1%, р>0,05), в контрольній групі – 36 випадків (30,2±4,2%). У 21 хворого (36,8±6,3%, р>0,05) основної групи визначено ураженими метастазами до трьох лімфатичних вузлів, а в контрольній групі – у 38 (31,9±4,3%) хворих. Метастази у чотирьох і більше лімфатичних вузлах виявлені у 18 випадках (31,6±6,1%, р>0,05) основної групи, та у 45 (37,8±4,4%) - в контрольній.

Найбільш часто у хворих основної групи пухлина була розташована в верхньо-зовнішньому квадранті – 39 випадків (68,4±6,1%, р>0,05), тоді як в контролі - 68 випадків ( 57,1±4,5%, р>0,05). На другому місці за локалізацією пухлини був центральний квадрант молочної залози. Так, в основній групі було 8 випадків (14±4,6%) (р>0,05), а в контрольній групі - 23 випадка (19,3±3,6%) пухлин.

Пацієнтки після встановлення та морфологічної верифікації діагнозу були рандомізовані на 2 групи: хворі контрольної групи отримали два курси НПХТ за схемою FАС, основної групи - ідентичні два курси НПХТ, але на тлі ЛГ, яка була спрямована на пухлину та зони реґіонарного лімфовідтоку одночасно з введенням хіміопрепаратів. Методика внутрішньовенної поліхіміотерапії полягала у введенні хіміопрепаратів у венозне русло шляхом пункції ліктьової вени. До схеми НПХТ включали такі препарати: доксорубіцин 30 мг/м2, флуороурацил 400 мг/м2, циклофосфаміда 300 мг/м2 або 400 мг/м2 в залежності від дня введення хіміопрепаратів. Курси НПХТ проводили внутрішньовенно на 1, 4 та 8 добу, що обумовлено сеансами ЛГ. Інтервали між курсами становили 3 тижні. Хворі основної групи отримали шість сеансів ЛГ, тривалість кожного сеансу ЛГ становила 60 хвилин. Температура в пухлинному вогнищі становила в середньому 42-43˚С та вимірювалась датчиками, які надані до установки. Контроль температури у пухлині здійснювався на протягом усього сеансу, а потрібна температура у пухлині підтримувалась автоматично.

Для оцінки розмірів, структури первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів хворим перед початком лікування була проведена маммографія у фронтальній, сагітальній площинах та комплексне ультрасонографічне дослідження. Через два тижні після закінчення НПХТ хворі повторно обстежувались.

Оцінку ефективності лікування хворих проводили за принципами RECIST (Response evaluation criteria in solid tumor). В залежності від відсотку регресії пухлини ефективність лікування оцінювалась як повна, часткова регресія, стабілізація або прогресування хвороби.

Обсяг оперативного втручання обирали на підставі отриманих даних клінічної ефективності передопераційної терапії та досягненні чистоти країв інтраопераційної резекції.

У випадку прогресування чи стабілізації хвороби хворим була виконана радикальна мастектомія (РМЕ) за Мадденом (вражені метастазами лімфатичні вузли І та ІІ-го порядків) або за Пейті (вражені метастазами лімфатичні вузли І, ІІ та ІІІ-го порядків). У випадку повної або часткової регресії пухлини хворим була виконана ОЗО (квадрантектомія або лампектомія з реґіонарною лімфатичною дисекцією). Хворим, у яких інтраопераційно не було досягнуто чистоти країв резекції, виконувалась РМЕ.

Проведено оцінку якості життя у хворих основної групи, у 20 хворих яким виконана РМЕ та у 20 хворих із ОЗО. Якість життя оцінена за шкалою EORTC QLQ-C30 (version 3.0).

Ступінь пошкодження пухлини оцінювали гістологічним методом. Суть метода базується на морфологічному аналізі пошкоджень пухлини, що виникають при дії протипухлинної терапії (Лавнікова Г.О., 1978).

Біохімічним методом визначали вміст у крові загального білка, загального білірубіну, азоту сечовини, сечовини, глюкози та активність аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, здійснювали тимолову пробу.

Хворим обох груп проведено 6 курсів ад’ювантної поліхіміотерапії (АПХТ) за схемою FАС. Перший курс проведення АПХТ розпочинали на 7–10-й день після оперативного втручання, враховуючи загальний стан пацієнтки та показники аналізу периферічної крові. Другий курс АПХТ проводили через 28 днів після 1-го дня попереднього циклу АПХТ. Третій, четвертий, п'ятий та шостий курси АПХТ проводили після закінчення післяопераційного курсу променевої терапії (дистанційний метод в режимі дрібного фракціонування, сумарна вогнищева доза 40-45 Гр).

Клінічними критеріями оцінки ефективності лікування були: частота виникнення ремісії, її тривалість і 3-річна виживаність хворих, яку оцінювали за методом Каплана-Мейєра (ВООЗ, 1998). Статистична обробка одержаних результатів проведена за допомогою програми STATISTIKA 6.0 (StatSoft Inc., 1994-2001-www.statsoft).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На першому етапі роботи було вивчено вплив ЛГ на клініко-лабораторні показники та розвиток ускладнень. Встановлено, що застосування ЛГ не викликає негативних змін в гемограмі, лейкоцитарній формулі, коагулограмі та біохімічних показниках крові. Характер змін клініко-лабораторних показників (загалом досліджено 20 показників) в контрольній та основній групах під час передопераційного лікування можна розцінити як такий, що відображає відповідну фізіологічну реакцію організму на проведену НПХТ.

У хворих основної групи за час передопераційного лікування рівень еритроцитів знизився на 0,6Ч1012/л, а в контрольній - на 0,9Ч1012/л (р>0,05).

Рівень гемоглобіну після передопераційного лікування у хворих основної групи знизився на 10±2,6г/л, тоді як у хворих контрольною групи - на 14±2,4г/л (р>0,05).

Кількість лейкоцитів у хворих основної групи, після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,1±0,3Ч109/л до 4,9±0,3Ч109/л і після другого курсу - до рівня 4,2±0,3Ч109/л (р<0,05), тоді як у хворих контрольної групи кількість лейкоцитів після першого курсу НПХТ зменшилась з 6,5±0,4Ч109/л до 4,6±0,6Ч109/л і після другого курсу НПХТ знизилась до рівня 4,2±0,3Ч109/л (р<0,05). Таким чином, рівень лейкоцитів після неоад'ювантного лікування знизився у хворих основної групи на 1,9±0,3Ч109 /л, а в контрольній групі на 2,3±0,3Ч109/л (р>0,05).

Концентрація загального білка плазми крові у хворих основної групи поступово зменшилась від вихідного рівня 74,5±0,9г/л до 69,2±0,7г/л після першого курсу НПХТ і до 65,4±1г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05). У хворих контрольної групи концентрація загального білка плазми крові теж знижувалась від вихідного рівня 74±0,9г/л до 68±1,2г/л після першого курсу НПХТ і 64±0,7г/л після другого курсу НПХТ (р<0,05).

Ускладнення, які спостерігалися при проведенні НПХТ в умовах ЛГ, були в основному пов'язані з загальнотоксичним впливом хіміопрепаратів. Також мала місце незначна гіперемія шкіри молочної залози в зоні дії ЛГ, яка зникала протягом 2-3 годин після закінчення сеансу ЛГ. Під час проведення НПХТ у хворих основної та контрольної груп ми не спостерігали виражених ознак системної токсичності. Основними побічними ефектами після проведення поліхіміотерапії були нудота та блювота, алопеція та гематологічні симптоми – лейкопенія І ступеня. Так, нудота у хворих основної групи була відмічена у 30 випадках (52,6±6,5%), в контролі – у 66 випадках (55,5±4,4%, р>0,05); блювота серед хворих основної групи – у 9 випадках (15,8±4,7%), в контролі – у 22 випадках (18,5±3,6%, р>0,05). Алопеція відмічена у 32 хворих (56,1±6,6%) основної групи, та у 73 хворих (61,3±4,5%, р>0,05) контрольної групи. Отже, загальна кількість ускладнень у хворих обох груп була майже однакова (р>0,05).

Проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ не викликало негативних змін показників гемограми, коагулограми та біохімічних показників крові. Відмічена тільки тенденція до більш повільного зниження рівня загального білка крові після проведення курсів НПХТ в умовах ЛГ у порівнянні з контрольною групою. Застосування ЛГ не призводило до статистично достовірного збільшення частоти ускладнень НПХТ. Отримані результати дослідження підтвердили безпечність гіпертермії для нормальних тканин та для всього організму хворих на РМЗ.

Нами був оцінений вплив ЛГ на розвиток післяопераційних ускладнень.

Післяопераційні ускладнення в основній групі виявлені у 15 (26,3±5,8%) хворих (р>0,05). З них сероми становили 13 випадків (22,8±5,5%, р>0,05). Середній об’єм серозних виділень в даній групі склав 254,0±20,9 мл (р>0,05). В одному випадку (1,7%) відмічена інфільтрація в ділянці рани без гнійних виділень.

Післяопераційні ускладнення в контрольній групі виявлені у 33 (27,7±4,1%) хворих. З них сероми становили 30 випадків (25,2±4,0%). Середній сумарний об’єм серозних виділень в контрольній групі склав 261,0±35,1мл. У 3 пацієнтів (2,5±1,4%) виникли нагноєння рани. Таким чином, застосування ЛГ на передопераційному етапі лікування хворих достовірно не збільшувало середню кількість серозних виділень з рани у хворих основної групи - 254±20,9 мл проти 261±35,1 мл в контролі (р>0,05) та кількість випадків нагноєння післяопераційної рани.

Результати цих досліджень дозволили зробити висновок, що використання ЛГ в комбінації з НПХТ не приводило до збільшення кількості післяопераційних ускладнень, які впливали б на загальний стан хворих та термін перебування в стаціонарі.

Проаналізовано вплив ЛГ на ступінь регресії пухлинного процесу. Оцінку ефективності лікування проведено за принципами RECIST (табл. 1).

Таблиця 1

Безпосередній ефект лікування, оцінений за системою RECIST

Ефект лікування (реакція пухлини)	Основна група	Контрольна група
	абс. число	%	абс. число	%
Повна регресія	9	15,8±4,8*	4	3,4±1,8
Часткова регресія	35	61,4±6,4*	53	44,5±4,6
Стабілізація процесу	13	22,8±5,5*	59	49,5±4,6
Прогресія процесу	0	0	3	2,6±1,6
Разом	57	100	119	100

*- р<0,05 при порівнянні з контрольною групою

Об'єктивний позитивний ефект у хворих основної групи відмічено у 44 випадках (77,2±5,5%), в той час, як у контрольній групі – в 57 випадках (47,9±4,6%). Тобто, застосування НПХТ в умовах ЛГ дозволило отримати на 29,3±6,0% вищий об'єктивний позитивний ефект в основній групі у порівнянні з контролем (р<0,05).

Після проведеного передопераційного лікування середній розмір пухлини у хворих основної групи зменшився на 15,9±3,2 мм, а в контрольній групі на - 6,7±2,4 мм (р<0,05). Середній розмір лімфатичних вузлів у хворих основної групи зменшився на 7,6±1,4 мм, а в контрольній групі на - 3,8±1,2 мм (р<0,05) (табл. 2).

Таблиця 2

Середні розміри пухлини і реґіонарних лімфатичних вузлів до та після лікування хворих основної та контрольної груп

Середній розмір, мм	Основна група	Контрольна група
	до лікування	після лікування	до лікування	після лікування
Пухлина	33,6±3,3	17,8±3,2*	34,2±2,2	27,5±2,4
Реґіонарні лімфатичні вузли	11,7±0,9	4,1±1,4*	13,0±0,9	9,2±1,2

*- р<0,05 при порівнянні з контрольною групою

Середній відсоток пухлин, які регресували, в основній групі склав 48,8±7,9%, а в контрольній групі – 25,6±5,0%. Ці дані чітко засвідчують, що застосування ЛГ посилює цитостатичний ефект НПХТ, що проявилось зменшенням на 23,2±7,9% середнього розміру пухлини в основній групі у порівнянні з контролем (р<0,05).

Середній відсоток лімфатичних вузлів, які регресували, в основній групі становив 67,0±12,0%, а в контрольній групі – 30,7±8,1%. Таким чином, можна констатувати, що частота регресії лімфатичних вузлів в основній групі на 36,3±12,0% більша у порівнянні з групою контроля (р<0,05).

Хворим основної групи виконана ОЗО у 21 випадку (36,8±6,4%) (р<0,05), РМЕ у 36 випадках (63,2±6,4%, р<0,05). У хворих контрольної групи виконана також 21 ОЗО (17,6±3,5%) та 98 РМЕ (82,4±3,5%).

Отриманий лікувальний ефект після проведеної НПХТ в комбінації з ЛГ було реалізовано збільшенням кількості виконаних ОЗО (на 19,2±5,2%) у хворих основної групи в порівнянні з контролем (р<0,05).

Найчастіше ОЗО виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті, що становило 66,7±10,2% та верхньо-внутрішньому квадранті 19±8,6%, тоді як в контрольній групі – відповідно у 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків у таких же квадрантах (р>0,05).

Результат порівняльного аналізу динаміки скарг пацієнток обох груп за шкалою EORTC QLQ-C30 та шкалою болю (Visual Analog Scale) показав, що виконання ОЗО у хворих на РМЗ достовірно покращило якість життя у порівнянні з хворими, яким виконана РМЕ. Зокрема, узагальнюючий бал якості життя у хворих, яким виконано РМЕ в цілому становить 8,2±0,5, а у хворих із ОЗО – 9,8±0,5 (р<0,05).

Також проведено аналіз обсягу оперативного втручання в залежності від гістологічного типу пухлини і відмічено наступну залежність. У хворих основної групи з інвазивним протоковим раком виконано 15 органозберігаючих операцій (36,6±7,5%) (р<0,05) та 26 РМЕ (63,4±7,5%) (р<0,05), а в контрольній групі – 14 ОЗО (17,4±3,9%) та 78 РМЕ (82,6±3,9%). Тобто, у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком виконано на 19,2±7,5% ОЗО більше, ніж у групі контролю (р<0,05).

У хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано 4 ОЗО (50±17,8%) і 4 РМЕ (50±17,8%), в контрольній групі – 4 ОЗО (22,2±9,8%) та 14 РМЕ (77,8±9,8%). Отже, у хворих основної групи з інвазивним дольковим раком виконано на 27,8±17,8% ОЗО більше, ніж в контрольній групі (р<0,05).

Найчастіше органозберігаючі операції виконувались у хворих основної групи при локалізації пухлини в верхньо-зовнішньому квадранті - 66,7±10,2%, та верхньо-внутрішньому квадранті - 19±8,6%, тоді як в контролі - 71,4±9,9% та 14,3±7,6% випадків відповідно у тих самих квадрантах (р>0,05).

Оцінено лікувальний патоморфоз пухлини та його залежність від гістологічного типу РМЗ. Так, у хворих основної групи з інвазивним протоковим раком лікувальний патоморфоз ІІІ та ІV ступеня виявлено у 15 випадках (36,5±7,5%), а у хворих контрольної групи – 7 випадках (7,6±2,8%). Таким чином, включення в схеми передопераційного лікування хворих на РМЗ ЛГ призвело до збільшення на 28,9±7,5% кількості випадків лікувального патоморфозу ІІІ та ІV ступеня у