Учебное пособие: Патоморфология хронического гепатита
Название: Патоморфология хронического гепатита Раздел: Рефераты по медицине Тип: учебное пособие | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Хронический гепатит (ХГ) – хроническое воспалительное заболевание печени продолжительностью 6 и более месяцев, морфологически характеризующееся дистрофией и некрозами гепатоцитов, воспалительной инфильтрацией с преобладанием лимфоцитов преимущественно портальных трактов, фиброзом. В 1994 г. на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе была принята новая классификация хронического гепатита: Хронический гепатит ВХронический гепатит В и D Хронический гепатит САутоиммунный гепатит Криптогенный гепатит (хронический гепатит неклассифицированный как вирусный или аутоиммунный) Хронический лекарственный гепатитХронический наследственный гепатит: а) при недостаточности α1-антитрипсина б) при болезни Вильсона-Коновалова Современная классификация хронического гепатита требует от клиницистов и патоморфологов учитывать три категории его оценки : этиологический фактор, степень активности процесса, стадию заболевания. Следует также отметить, что в настоящей классификации отсутствует хронический алкогольный гепатит, включенный в Международной классификации болезней (МКБ) в состав хронической алкогольной болезни (печеночной формы). Среди различных этиологических вариантов первичных ХГ наибольшее значение придается вирусным гепатитам В, В и D, С. При этом следует помнить, что перечень вирусных форм этим не ограничивается. Появились публикации о ХГ G, E и даже А, что ранее полностью отрицалось. Для определения этиологии ХГ патоморфологи используют прямые и непрямые (косвенные) морфологические маркеры – совокупность изменений в клетках и тканях органа, которые возникают при внедрении и под воздействием этиологического фактора, а их обнаружение позволяет установить этиологию процесса. К прямым маркерам относят этиологические агенты или их компоненты, выявляемые в тканях (клетках), а к непрямым – характерные для определенной этиологии тканевые или клеточные изменения. Прямые морфологические маркеры этиологии ХГ К прямым морфологическим маркерам вирусных ХГ относят частицы вируса и его антигены, для выявления которых необходимо использование электронно-микроскопического, иммуногистохимического и/или иммунофлюоресцентного методов. При лекарственном и алкогольном ХГ прямые маркеры отсутствуют, а заключение делается на основе анамнестических данных при наличии непрямых маркеров заболевания. При постановке диагноза аутоиммунного ХГ необходимо учитывать избирательный эффект иммунодепрессивной терапии и обнаружение в сыворотке крови больных высокого уровня иммуноглобулинов и аутоантител, включая антитела к специфическому печеночному протеину (LSP). При наследственном ХГ, развивающемся преимущественно в младенческом и раннем детском возрасте, могут определяться следующие основные клинико-лабораторные признаки: 1) снижение активности сыворотки против трипсина – недостаточность a1-антитрипсина ; 2) чрезмерное накопление меди в различных тканях с концентрацией церулоплазмина в сыворотке крови меньше чем 1:3 ммоль/л – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с первичным дефектом печени (болезнь Вильсона-Коновалова ). Непрямые морфологические маркеры этиологии ХГI . Вирусные гепатиты: Среди вирусных гепатитов непрямые маркеры выделены при ХГ В и С, патоморфологическая диагностика остальных форм возможна только при выявлении прямых маркеров. Для ХГ В морфологическими маркерами являются : 1) “матово-стекловидные” гепатоциты – крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой со смещенным к периферии ядром; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в их цитоплазме обнаруживается HbsAg; 2) “песочные ядра” – хроматин располагается по периферии, центральная просветленная часть ядра представлена мелкогранулярными эозинофильными включениями; при иммуногистохимическом и иммунофлюоресцентном исследовании в ней обнаруживается HbcAg; 3) тельца Каунсильмена – четко отграниченные гомогенные, эозинофильные образования без ядер или с их остатками, возникающие в результате коагуляционного некроза печеночных клеток; 4) белковая гидропическая дистрофия гепатоцитов до баллонной; 5) очаги колликвационного некроза (фокальные интралобулярные; ступенчатые – очаговые некрозы перипортальных зон печеночных долек, чередующиеся с сохранными участками, как правило, инфильтрированными воспалительными клеточными элементами, периферия печеночной долька и разрушенная пограничная пластинка портального тракта прибретают извитой, ступенчатый вид; мостовидные – протяженные некротические “дорожки”, соединяющие соседние структуры: порто-портальные, порто-центральные, центро-центральные и транслобулярные; субмассивные – некрозы, захватывающие большую часть одной или нескольких долек; массивные – обширные некрозы ткани печени до целой доли); 6) лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и полиморфноядерных лейкоцитов. Для ХГ С косвенными морфологическими маркерами являются : 1) сочетание жировой дистрофии гепатоцитов с гидропической (преобладает жировая); 2) тельца Каунсильмена; 3) гетерогенность гепатоцитов; 4) лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и долек с образованием лимфоидных фолликулов, иногда с реактивными центрами; 5) активация синусоидальных клеток с образованием цепочек лимфоцитов внутри синусоидов; 6) поражение желчных протоков (деструкция, пролиферация, склероз). II . Аутоиммунный (“люпоидный”) гепатит Аутоиммунный гепатит (АГ) впервые был описан H.Kunkel с соавт. в 1951 г. у молодых женщин. В связи с частым обнаружением LE-клеточного феномена в сочетании с системными поражениями заболевание было названо “люпоидным” гепатитом. В сыворотке крови больных обнаруживаются аутоантитела: антиядерные, аутоантитела против мембранных аутоантигенов гепатоцитов, включая LSP. Кроме них выявляются антитела против вирусных антигенов (кори, краснухи). Антиген LSP способен индуцировать реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Доказана связь развития АГ с иммунопатологическими реакциями с участием антигенов HLA-A, HLA-B8, HLA-B12, DRW3 у молодых женщин до 30 лет. Эти данные указывают на роль Х-ромосомы и половых гормонов, главным образом эстрогенов, в патогенезе АГ. При этой форме ХГ эффективна иммунодепрессивная терапия. Морфологическими маркерами АГ являются : 1. частое обнаружение LE-клеточного феномена – полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги с внутрицитоплазматическим фагоцитированным поврежденным клеточным ядром; 2. внепеченочные поражения, свойственные системной красной волчанке; 3. выраженная воспалительная инфильтрация печени с преобладанием плазматических клеток; 4. преобладание признаков высокой степени активности с частым развитием мостовидных некрозов; 5. образование гепатоцитами в перипортальных зонах гландулярных (железистых) структур; 6. воспаление мелких желчных протоков и холангиол портальных трактов; 7. лимфоциты инфильтрата нередко образуют в портальных трактах лимфоидные фолликулы; III . Хронические гепатиты лекарственной этиологии Медикаменты, вызывающие поражение печени (гепатотоксины), делят на истинные и гепатотоксины идиосинкразии. Истинные гепатотоксины, в свою очередь, подразделяют на две группы: прямого и опосредованного действия. В настоящее время препараты первой группы истинных гепатоксинов не применяются – хлороформ, карботетрахлорид и др. Гепатотоксины опосредованного действия могут быть цитотоксическими, холестатическими и канцерогенными. Среди гепатотоксинов идиосинкразии одни вещества вызывают в печени аллергические реакции с гранулематозом, эозинофилией и сыпью, другие – альтеративные изменения печени в результате воздействия токсических метаболитов (изониозида, ипрониазида и др.). Лекарственные поражения могут приводить к развитию любого из известных заболеваний печени. При этом морфологическая картина однотипна и почти не зависит от этиологии. Для постановки диагноза ятрогенного заболевания печени имеют значение анамнез, лабораторный анализ функций печени, доза и длительность приема гепатотоксических препаратов. Галотан, изониозид, ацетоминофен способны вызывать центролобулярные и массивные некрозы печени; альфа-метилдофа – острый или хронический гепатит; альфа-метилдофа, салицилаты, метотрексат, этанол и винилхлорид – хронический гепатит с развитием выраженного фиброза вплоть до цирроза; анаболические и противозачаточные стероиды – холестаз, пелиоз и тромбоз печеночных вен. Следует также отметить, что практически все лекарственные препараты вызывают адаптационные изменения печени, не сопровождающиеся функциональными нарушениями: гиперплазия гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов, образование липофусцина и гемосидерина. Морфологическими маркерами лекарственного ХГ являются : 1) жировая дистрофия гепатоцитов; 2) очаги колликвационного некроза вокруг центральных вен; 3) воспалительный инфильтрат со значительным числом эозинофильных лейкоцитов; 4) неспецифические гранулемы; 5) поражение желчных ходов с дистрофическими изменениями их эпителия; 6) холестаз в перипортальных отделах долек; 7) пелиоз – токсическое расширение синусоидов. IV. Хронические наследственные гепатиты Патология печени развивается почти при всех видах нарушений обмена веществ, однако выраженные изменения возникают лишь при некоторых наследственных метаболических заболеваниях: а) Недостаточность a1-антитрипсина: Определение этого генетического дефекта крайне важно, так как он часто приводит к тяжелым заболеваниям печени, возникающим в младенческом и раннем детском возрасте. Большая часть гликопротеина a1-антитрипсина синтезируется в гепатоцитах. Этот фермент обнаруживается в зведчатых ретикулоэндотелиоцитах (ЗРЭ), эпителии желчных протоков и др. При недостаточности этого фермента в расширенных цистернах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов накапливаются вещества подобные a1-антитрипсину и обладающие антигенными свойствами. В гистологических препаратах эти вещества выявляются при окраске гематоксилином и эозином в виде эозинофильных “шаров”, положительно окрашивающихся при ШИК-реакции. У новорожденных этот генетический дефект может сопровождаться “чистым” холестазом, как при окклюзии внепеченочных желчных ходов, или гепатитом с гигантоклеточной трансформацией гепатоцитов, содержащих 3–4 ядра. Иногда поражение печени проявляется в полугодовалом возрасте, при этом характерна гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, сужение и многочисленность внепеченочных. Возможно раннее развитие цирроза печени (в возрасте до 1,5 месяцев), но чаще – в течение нескольких лет. Патогенез поражения печени при недостаточности a1-антитрипсина точно не известен. Считается, что при этом генетическом дефекте печень теряет способность предотвращать цитотоксическое действие протеаз различного происхождения (вирусного, бактериального, элементов воспалительного инфильтрата). Морфологические признаки ХГ при недостаточности a1-антитрипсин 1. в цитоплазме гепатоцитов образуются ШИК-позитивные ацидофильные “шары” (глобули), которые чаще располагаются в перипортальных гепатоцитах и иногда после слияния могут оттеснять клеточное ядро; 2. разнообразный характер поражения печени: “чистый” холестаз новорожденных, гепатит, цирроз, латентно развивающийся “криптогенный” цирроз в зрелом возрасте; 3. наряду с различной степенью выраженности некроза и воспалительной инфильтрацией портальных трактов появляются гигантские многоядерные гепатоциты с 3–4 ядрами; 4. возможно развитие слабо выраженного стеатоза, гемосидероза перипортальных гепатоцитов и пролиферация ЗРЭ; 5. в случаях проявления поражений печени в 4–5-месячном возрасте характерна гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков; 6. цирроз печени может развиться очень рано (через 1,5 месяца), в большинстве случаев в возрасте нескольких лет, а иногда в зрелом возрасте; обычно цирроз мелкоузловой, при прогрессировании переходит в крупноузловой, иногда наблюдается цирроз билиарного типа; 7. могут обнаруживаться тельца Мэллори – эозинофильные массы различной (лентовидной, глобулярной, сетчатой, неправильной) формы, которые локализуются в цитоплазме гепатоцитов, обычно вблизи ядра, при гибели клетки могут располагаться внеклеточно; 8. больные зрелого возраста страдают и заболеваниями легких; б) Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) – это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, для которого характерны прогрессирующее поражение чечевицеобразного ядра головного мозга и цирроз печени. При этом заболевании происходит накопление меди преимущественно в печени, в меньшей степени в головном мозге, роговице и почках. Поражаются клетки, их мембраны, ферменты, нарушается обмен аминокислот. Клинически болезнь проявляется с 6-летнего возраста. Диагностическими признаками гепатоцеребральной дистрофии являются: семейный характер болезни; концентрация церулоплазмина в сыворотке крови меньше, чем 1:3 ммоль/л; большое количество меди в печени (больше 250 мкг/г сухой массы); высокая концентрация аминотрансферазы в сыворотке крови и характерные гистологические изменения печени. Патоморфологические проявления гепатоцеребральной дистрофии зависят от стадии заболевания: 1. (от рождения до 5-6 лет) – бессимптомная, однако медь уже накапливается в гепатоцитах; 2. медь депонируется в лизосомах гепатоцитов, а также поступает в кровь, при этом возможны некроз гепатоцитов и гемолиз; 3. развивается фиброз или цирроз печени, медь накапливается в головном мозге, роговице и почках, появляются характерные клинические симптомы (концентрация церулоплазмина в сыворотке меньше чем 1:3 ммоль/л, большое количество меди в печени, высокая концентрация аминотрансферазы в сыворотке, появляются кольца Кайзера-Флейшера); 4 характерно прогрессирующее поражение ЦНС. Патогистологические признаки поражения печени при болезни Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия): 1.умеренный анизонуклеоз гепатоцитов; 2. на периферии долек ядра гепатоцитов с различным содержанием гликогена; 3. умеренная жировая инфильтрация гепатоцитов; 4. рассеянные некрозы гепатоцитов; 5. в синусоидах можно обнаружить тельца Каунсильмена; 6. ЗРЭ увеличены и содержат гемосидерин; 7. в портальных трактах наблюдается пролиферация мелких желчных протоков разной степени, лимфоплазмоцитарная инфильтрация и фиброз; 8. характерно медленное прогрессирование поражения печени – от небольших очаговых некрозов и слабой воспалительной инфильтрации до мелко- или смешанноузлового цирроза печени; 9. у некоторых больных возникает хронический гепатит, протекающий по типу быстропрогрессирующего фетального или медленно развивающегося мелко-крупноузлового цирроза. Для гистологического выявления меди применяют окрашивание рубеановой кислотой, родамином и орсеином. Наиболее надежным является метод Gollаn J.(1984). Хронический алкогольный гепатит Хронический алкогольный гепатит связан с длительным постоянным и чрезмерным употреблением спиртных напитков. Он является составной частью печеночной формы хронической алкогольной болезни. При постановке диагноза необходимо учитывать анамнестические данные, клинические и морфологические признаки. Одним из метаболических эффектов этанола является увеличение синтеза жирных кислот, при этом увеличение липидов в печени не зависит от диеты. Кроме жировой развивается белковая дистрофия гепатоцитов с их гидратацией, что обусловлено действием ацетальдегида – промежуточного продукта метаболизма этанола. Развитие воспаления во многом связано с образованием под воздействием этанола и его метаболитов алкогольного гиалина (тельце Мэллори), который обладает цитотоксическими свойствами, сенсибилизирует лимфоциты, способные к киллерному эффекту, стимулирует коллагеногенез. При прекращении приема алкоголя признаки воспаления в печени исчезают, остаются фиброз и единичные жировые кисты. При продолжающемся алкоголизме ХГ имеет непрерывнорецидивирующее течение и обычно трансформируется в цирроз через 6–10 и даже 2–3 лет. При упорном прогрессирующем течении хронического средне- и высокоактивного гепатита у больного алкоголизмом следует думать о присоединении вирусного поражения печени. Эволюция алкогольных заболеваний печени происходит следующим образом: стеатоз, острый алкогольный гепатит на фоне стеатоза, вирусного гепатита или неизмененной печени. Морфологические маркеры ХГ алкогольной этиологии : 1. алкогольный гиалин (тельца Мэллори) – фибриллярный белок, синтезируемый гепатоцитами под влиянием этанола, имеет вид цитоплазматических эозинофильных масс, располагающихся около ядер гепатоцитов в центре долек, после гибели гепатоцита обнаруживается внеклеточно; 2. жировая дистрофия гепатоцитов, жировые кисты; 3. очаги колликвационного некроза в центральных отделах долек; 4. большое число полиморфноядерных лейкоцитов в воспалительном лимфогистиоцитарном инфильтрате; 5. перестройка структуры печени по монолобулярному септальному типу. VI. Патоморфологические изменения печени при некоторых других заболеваниях и патологических состояниях Неспецифический реактивный гепатит (НРГ) – вторичный гепатит, осложняющий различные заболевания. Воспалительные заболевания печени вторичного характера развиваются при болезнях ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит), желчекаменной болезни, коллагеновых болезнях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит), инфекционных болезнях (сепсис, сальмонеллезы, риккетсиозы), заболеваниях органов дыхания (крупозная пневмония) и др. Патоморфологические признаки НРГ: 1. нарушение балочного строения печени; 2. внутридольковые некрозы единичных гепатоцитов со скоплением макрофагов, лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов; 3. очаги жировой дистрофии гепатоцитов; 4. пролиферация и гипертрофия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов; 5. отек и расширение портальных трактов, инфильтрация их лимфогистиоцитарными элементами и полиморфноядерными лейкоцитами; 6. иногда наблюдаются пролиферация желчных протоков и формирование лимфоидных фолликулов; 7. возможны очаговые интралобулярные гранулемоподобные пролифераты мононуклеарных фагоцитов. В зависимости от локализации воспалительных изменений в различных структурах печени различают лобулярный, портальный и перипортальный НРГ. Для лобулярного НРГ характерны очаговые и сливные некрозы паренхимы печени в различных отделах дольки, но чаще перицентрально. Некрозы инфильтрированы макрофагами, лимфоцитами и единичными полиморфноядерными лейкоцитами. При этом в портальных трактах инфильтрация незначительная. При портальном НРГ обнаруживаются отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов. Гепатоциты в состоянии гидропической и жировой дистрофии с единичными некрозами. Перипортальный НРГ характеризуется полиморфноклеточной инфильтрацией портальных трактов с разрушением пограничной пластинки и проникновением в паренхиму. Выражена пролиферация и гипертрофия звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Внутри долек встречаются дистрофически измененные и некротизированные гепатоциты. Кроме стереотипных изменений печени при НРГ можно обнаружить изменения, характерные для того или иного основного заболевания. Так, при ревматизме наблюдаются расширение и полнокровие синусоидов с рано формирующимся фиброзом печени. При системной красной волчанке резко выражена жировая дистрофия гепатоцитов. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается выраженным липофусцинозом гепатоцитов. Сахарный диабет приводит к образованию “дырчатых” гликогенсодержащих ядер, ожирению гепатоцитов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Для неспецифического язвенного колита характерен гнойно-деструктивный холангит. При ряде инфекций встречается гранулематозный НРГ. Заболевания органов брюшной полости (хронический холецистит, дискинезия желчного пузыря, хронический панкреатит, хронические гастриты и энтероколит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), как правило, ведут к возникновению воспалительных изменений печени. Изменения в печени при этих заболеваниях зависят от характера течения болезней (длительность, ремиссия, обострение). В стадии ремиссии основного заболевания постоянно выявляется гидропическая дистрофия, часто сочетающаяся с очаговой жировой и очаговыми внутридольковыми полиморфноклеточными инфильтратами, реже гранулемами. Для стадии обострения основного заболевания характерны воспалительная инфильтрация портальных трактов с разрушением пограничной пластинки и распространением на паренхиму, появление перипортальных некрозов. Патоморфологическое определение степени активности ХГ С момента появления новой классификации ХГ предлагалось и используется множество систем рангового счета для определения индекса гистологической активности (R.G. Knodeletal., 1981; V.J. Desmetetal., 1994; В.В.Серов, Севергина Л.О., 1996). Общими недостатками этих оценочных бальных систем являются: высокая субъективность, различный диапозон баллов для разных морфологических признаков (от 1–3 до 0–10 и т.д.), различная оценка в баллах для одного и того признака при вирусных ХГ В и С, большие затраты времени на одно исследование, разный набор морфологических признаков с включением встречающихся непостоянно (холангит, холангиолит и др.). Используя предложенные приемы полуколичественной оценки разных морфологических признаков на большом материале и принимая во внимание, что на определенном уровне количественные характеристики предполагают новые качественные изменения, мы предлагаем применять в практической работе качественную оценку морфологических критериев степени активности. Для этого из всех возможных морфологических признаков, определяющих активность процесса, отобраны три постоянных для ХГ любой этиологии: дистрофия с интролобулярными некрозами, перипортальные некрозы, воспалительная инфильтрация. Предпочтительно деление активности ХГ на 4 степени: минимальную, слабую, среднюю и тяжелую (таблица № 1). Таблица 1. Морфологическая характеристика активности ХГ
Патоморфологическое определение стадии ХГ Cтадия ХГ любой этиологии, его хронизация, длительность течения, прогноз, угроза трансформации в цирроз определяются степенью выраженности фиброза. Фиброз – единственный дифференциальный морфологический признак между острым и хроническим воспалительным процессом в печени. Это обстоятельство не позволяет согласиться с R.G. Knodeletal. (1981), выделяющими 0 степень фиброза (фиброз отсутствует). В начальной стадии ХГ он мало заметен и ограничен лишь портальными трактами, уплотняя их и изменяя форму из треугольной с вогнутыми гранями в овальную или округлую с выпуклыми контурами. В соответствие с четырьмя стадиями ХГ степень фиброза распределена на четыре качественных уровня до предцирротического, что крайне важно в отношении прогноза заболевания (таблица 2). Таблица 2. Определение стадии ХГ
Течение хронических гепатитов, особенно на III и IV стадиях, осложняется развитием портальной гипертензии (ПГ) – повышение давления в портальной венозной системе или в одной из ее частей (нормальное портальное давление – 3—6 мм рт.ст.) с развитием спленомегалии, расширения и истончения порто-кавальных анастомозов, асцита. В то же время, необходимо помнить, что ПГ может быть обусловлена различными другими факторами. Ее принято делить на препеченочную, внутрипеченочную и постпеченочную . Препеченочная ПГ связана со сдавлением портальной венозной системы до вступления ее в печень опухолью, а также вследствие тромбоза селезеночной или портальной вен при пилефлебите, омфалите, панкреатите и др. Внутрипеченочная ПГ может быть пресинусоидальной, синусоидальной и постсинусоидальной. При пресинусоидальной ПГ давление повышено в портальных венулах. Она наблюдается в случаях шистосомоза с перипортальным гранулематозным воспалением, нодулярной трансформации печени со сдавлением опухолевыми узлами портальных венул, врожденном фиброзе печени. Синусоидальная ПГ характеризуется повышением давления в синусоидах. Она наблюдается при хронических гепатитах и циррозах печени. Постсинусоидальную ПГ чаще всего вызывают заболевания, связанные с окклюзией печеночных вен (вено-окклюзионные заболевания, прежде всего, синдром Бадда-Киари – облитерирующий тромбофлебит печеночных вен). Постпеченочная ПГ развивается при обструкции нижней полой вены над впадением в нее печеночных вен. Данная патология возникает при констриктивном перикардите, сдавлении печеночных вен опухолью, недостаточности трехстворчатого клапана и др. При этом определяется картина, подобная синдрому Бадда-Киари. Любая из форм ПГ может приводить к развитию асцита, недостаточности порто-кавальных анастомозов, энцефалопатии и вторичных осложнений (перитонит, гепато-ренальный синдром и др). Литература 1. Герасимович А.И. Определение активности и стадии хронического вирусного гепатита // Патоморфология опухолей и инфекционных забований человека: Материалы IV Республиканской научной конференции патологоанатомов Беларуси. – Мн.: МГМИ, 2000. – С.53–54. 2. Серов В.В., Севергина Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С // Архив патологии. – 1996, №4 – С.61—65. |