ГОУ ВПО «Сибирский государственный
медицинский университет» Росздрава
Фармацевтический факультет
Кафедра фармацевтической химии
Копылова Елена Владимировна
Разработка и регистрация препаратов дженериков в Евросоюзе и государствах СНГ
Курсовая работа
Студентка IVкурса
_______ Копылова Е.В.
Руководитель, профессор
_______ Ермилова Е.В.
Томск-2010
Содержание.
1. Введение------------------------------------------------------------------------------3
2. Обзор литературы-------------------------------------------------------------------6
2.2.Определения оригинального препарата и препарата-дженерика---6
2.3.Дженерик и эквивалентное лекарственное вещество--------------------7
2.4. Разработка и регистрация препаратов-дженериков----------------------11
2.5.Дженерики на российском фармрынке-------------------------------------34
3. Выводы-------------------------------------------------------------------------------40
4. Список литературы----------------------------------------------------------------42
Введение
.
Несмотря на возросшие в России объемы производства лекарственных средств важнейших фармакотерапевтических групп потребность отечественного здравоохранения в высококачественных препаратах с надлежащей биодоступностью и безопасностью все еще не удовлетворяется в полной мере, особенно в препаратах нового поколения, относящихся к жизненно необходимым и важным лекарственным средствам (Первый Всероссийский съезд работников медицинской промышленности, 2006).
В настоящее время в связи с ограниченностью государственных средств на здравоохранение во всем мире увеличивается внимание к использованию дженериков. В промышленно развитых странах давно убедились в том, что применение воспроизведенных препаратов необходимо стимулировать на государственном уровне (при непременном соблюдении патентных прав производителей оригинальных препаратов). Наличие на рынке дженериков дает потребителям (специалистам и пациентам) реальную возможность использовать самые современные лекарства, ранее не доступные из-за высокой стоимости. Кроме того, дженерики создают необходимые условия для здоровой конкуренции на фармацевтическом рынке. Они стимулируют ее не только в ценовом отношении, но и способствуют разработке инновационных препаратов, которые будут защищены от конкуренции с дженериками в течение всего срока действия патента. Немаловажно и то, что производители оригинальных препаратов стараются усовершенствовать уже зарегистрированные препараты. Таким образом, расширение ассортимента ЛП происходит также в значительной мере за счет поступления на рынок препаратов в новой лекарственной форме (шипучие таблетки, лечебные пластыри и т.д.) или с новой дозировкой (например, но-шпа форте и др.).
Разработка отечественных препаратов-дженериков важнейших фармакотерапевтических групп, обладающих эффективностью, безопасностью и высоким уровнем качества, отвечает задачам стратегической импортозамещающей программы Правительства РФ.
При разработке лекарственных препаратов важную роль играют вспомогательные вещества, выбор которых для каждой лекарственной формы должен быть обоснован оценкой физико-химических и технологических характеристик, изучением их влияния на эффективность, безопасность и стабильность лекарственных средств.
Внедрение в производство и практическое использование препаратов-дженериков на российском рынке требуют оценки их биоэквивалентности. Для предварительной оценки относительной биодоступности воспроизведенных препаратов в настоящее время рекомендованы испытания in vitro по тесту «Растворение»[20]. Выбор условий проведения испытания позволяет не только оценить качество лекарственной формы, но и контролировать стабильность технологии её получения.
Таким образом, обеспечение качества выпускаемых дженериков путём совершенствования их стандартизации и контроля на основе использования валидированных аналитических методик с целью гармонизации и унификации является актуальной проблемой (Федеральный закон РФ «О техническом регулировании»).
Целью данной работы является:
- изучить правила разработки и требования к регистрации препаратов-дженериков.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- разграничить понятия оригинальный препарат и препарат-дженерик;
- обосновать правила разработки воспроизведенных препаратов;
- определить требования к регистрации препаратов-дженериков;
- выделить преимущества и место препаратов-дженериков
на фармацевтическом рынке России;
- обобщить и сделать выводы по представленной работе.
Обзор литературы.
Определения оригинального препарата и препарата-дженерика.
Оригинальный препарат
– это впервые синтезированный препарат, прошедший полный цикл всех экспериментальных и клинических исследований, способ синтеза, а часто и химическая формула активного ингредиента которого защищены патентом в течение определенного срока. Компания, первой синтезировавшая новое химическое вещество, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства, получает эксклюзивное право на его выпуск и продажу. Срок действия патентно–защищенного права обычно составляет 20 лет.
По истечении срока патентной защиты любая фармацевтическая компания, сертифицированная согласно необходимым требованиям, получает право на производство собственного препарата. Действующим компонентом является то же самое вещество. На самом деле это будет уже не оригинальный, а воспроизведенный препарат – дженерик [8,20].
Так что же такое дженерики? Согласно определению, данному Европейской федерацией ассоциаций фармацевтических производителей, дженерики
– это воспроизведенные лекарственные средства, взаимозаменяемые с их патентованными аналогами, введенные (продающиеся) на рынок после истечения сроков патентной защиты на соответствующий защищенный патентом препарат. Дженерики копируют оригинальные препараты, срок действия патентной защиты которых истек, и производятся в строгом соответствии с существующими юридическими нормами и стандартами качества. Создание дженериков существенно менее затратно по сравнению с оригинальным препаратом. Поэтому дженерик всегда значительно дешевле. Так, в частности, средняя розничная цена высококачественных дженериков российского ЗАО «Верофарм» не составляет нескольких десятков рублей, что в несколько раз дешевле оригинальных препаратов. Одной из важнейших составляющих дженерикового производства этой компании, ориентированного на выпуск действительно высококачественных, ни в чем (кроме цены) не уступающих оригинальным «прототипам» препаратов, является соответствие международным стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). Кроме того, в соответствии со стандартами GMP разработаны Стандартные операционные процедуры, наличие которых является обязательной частью данных стандартов [2].
При оценке генерических препаратов следует иметь ввиду следующее:
- Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат.
- Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.).
- Различия наблюдаются и в самом технологическом процессе производства дженериков.
Дженерик и эквивалентное лекарственное вещество.
Зачастую термин «дженерик» неверно заменяется термином «эквивалентное лекарственное вещество». Собственно, подобный термин является бессмысленным, так как не существует понятия «эквивалентность лекарственных веществ». Выделяются следующие виды эквивалентности: фармацевтическая, биологическая и терапевтическая.
Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов.
Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.
Одинаковость ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарственных средств, для оценки их биологической эквивалентности необходимо сопоставлять особенности всасывания и распределения лекарств в организме человека. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность».
Свои формулировки биоэквивалентности приняты в Европе и в США. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы.
Биоэквивалентные лекарственные препараты
— это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях.
Таким образом, оценка эквивалентности лекарственных препаратов сводится не только к оценке идентичности молекул — действующих начал лекарственных веществ. Требования, предъявляемые к лекарствам при подтверждении их эквивалентности, затрагивают такие аспекты, как контроль качества производства (соответствие стандартам GMP), за инструкциями к лекарствам, за этикетированием и т.д.
Эквивалентность лекарств оценивается также по физико-химическим свойствам действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.), свойствам вспомогательных веществ, особенностям технологического процесса, условиям хранения, упаковке (стекло, пластмасса, бумага и т.п.).
Рекомендации ВОЗ в отношении эталонных препаратов сводятся к следующему.
1. Биоэквивалентность дженерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если он не представлен на национальном рынке, то его берут из указанного в перечне (первичный рынок), где, по мнению компании-производителя, он более всего отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке.
2. При невозможности использования оригинального лекарственного препарата стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке страны, если подтверждены его качество, безопасность и эффективность.
3. При отсутствии препарата-лидера регистрируемый дженерик производят в соответствии с местными, государственными или региональными стандартами, в том числе Международной фармакопеей и Руководством ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями [12].
Закономерно возникает вопрос, достаточно ли описанных видов эквивалентности для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны.
Согласно европейскому и американскому определениям, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку фармакодинамического (лечебного) эффекта.
Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены.
Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.
В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, неоднозначностей в трактовке результатов, отсутствие четких определений терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности выбора тех или иных препаратов генерического ряда.
В опубликованном в 1998 году FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке препарата наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат) [17].
При выборе дженерического препарата в настоящий момент можно руководствоваться тем, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности.
Полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на терапевтическую эквивалентность, данные позволят в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения генериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится обязательным при выводе на рынок новых дженерических препаратов.[4]
Разработка и регистрация препаратов-дженериков.
Проблема разработки, производства и применения генерических препаратов в настоящее время является очень актуальной в государствах СНГ, поскольку их лекарственные рынки развиваются преимущественно за счет дженериков [2,3].
В последние годы в Украине, России и других странах СНГ было зарегистрировано огромное число препаратов-дженериков. Так, в России из 13 тыс. зарегистрированных препаратов более 78% — дженерики. С одной стороны, это обеспечило доступность лекарственных средств для населения, с другой стороны, специалисты отмечают у некоторых дженериков более низкое качество, недостаточную эффективность, более высокую частоту побочных эффектов или отсутствие биоэквивалентности по отношению к соответствующим инновационным препаратам [2,3]. Медицинская общественность обеспокоена этим, выдвигаются различные предложения по решению проблемы дженериков. Предлагается проводить фармакокинетические исследования на российской популяции животных, определять параметры при длительном применении, исследовать связь доза – концентрация-эффект. На повестке дня стоит вопрос об уменьшении различий в параметрах с 15-20 до 10-15%, что позволит уменьшить число препаратов с пограничными фармакокинетическими параметрами.
Для социально значимых лекарств необходимо проводить исследования по всему спектру эквивалентности и разработать регламент требований качества, включая тест на растворение и сравнительные фармакокинетические исследования на животных. Подобные исследования необходимо проводить выборочно через 3 года после появления препарата на рынке.
Для доказательства терапевтической эквивалентности необходимо проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего.
Следует организовать обсерваторные ретро- и проспективные исследования дженериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных эффектов.
Предлагается при полном обеспечении населения России конкретным лекарством не регистрировать очередной дженерик. Кроме того, следует сократить сроки действия регистрации препарата при его отсутствии на фармацевтическом рынке.[2]
Выдвигаемые предложения не должны противоречить нормам Всемирной торговой организации (ВТО) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH). Проблема дженериков должна решаться комплексно в рамках реформирования всей системы сертификации лекарственных средств.
Между тем правила, в соответствии с которыми лекарственные средства попадают на рынки стран СНГ, в настоящее время не соответствуют современным мировым требованиям. Как отечественные, так и зарубежные препараты достаточно легко проходят процесс регистрации на рынках стран СНГ. Поэтому в разработку генерических лекарственных средств производители стараются вкладывать минимальное количество денежных средств. Объем и уровень исследований, необходимый для адекватной оценки препаратов, не соответствуют современным международным требованиям. К разработке и экспертизе препаратов нередко привлекаются недостаточно компетентные специалисты. Заявленные свойства некоторых препаратов не подтверждаются данными экспериментальных исследований.
В России и Украине стоимость разработки, исследования и составления регистрационного досье на препарат-дженерик оказывается в сотни раз ниже, чем за рубежом. В дополнение к низкому уровню разработки следует отметить, что условия производства дженериков, внедряемых в государствах СНГ, не в полной мере соответствуют международным требованиям надлежащей производственной практики (GMP), а условия производства препаратов-дженериков, импортируемых из третьих стран, практически не контролируются из-за отсутствия инспекторатов по GMP и/или соответствующих законодательных и нормативных актов. Кроме того, и существующая в странах СНГ система фармаконадзора, призванная отслеживать побочные эффекты лекарственных средств после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/перерегистрации лекарственных средств.
Все это привело к ряду негативных последствий:
· к уменьшению роли фармацевтической науки при разработке препаратов-дженериков;
· к уменьшению стимулов для технического переоснащения и развития у многих производителей;
· к понижению качества производимых лекарственных средств, несмотря на тотальный контроль качества, а также к случаям размещения на рынках стран СНГ низкоэффективных и потенциально небезопасных препаратов.
Разработка и внедрение в производство отечественными предприятиями современных дженерических препаратов вступили в противоречие с низким техническим уровнем производства, низким уровнем стандартов и регуляторных требований, отсутствием надежной научной и методологической основы, необходимой для разработки современных лекарственных препаратов, недостаточно высокой квалификацией кадров (исследователей, производственных работников и экспертов).
В то же время в ЕС законодательно принят стандартизованный подход к разработке, регистрации и производству ЛС, включая дженерические препараты, который позволяет избежать указанных негативных явлений.
В настоящее время в ЕС основные положения системы обеспечения качества и системы сертификации изложены главным образом в Директиве 2001/83/ЕС «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» [18]. Ни в этой директиве, ни в других директивах и руководствах ЕС нет термина «дженерик» и его определения. В ЕС принят термин «по существу аналогичные лекарственные препараты»: «Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату, если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава в отношении активных субстанций, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Исключение составляют те препараты, для которых в свете научных знаний очевидно, что они отличаются от оригинального препарата в отношении безопасности и эффективности»[7].
В государствах ЕС обращение по существу аналогичных препаратов и относящиеся к ним критерии регламентируются определенными законодательными положениями, руководствами и Европейской Фармакопеей.
Так, статьей 8(3)(i) Директивы 2001/83/ЕС предусмотрено, что в общем случае заявка на получение торговой лицензии сопровождается результатами следующих испытаний:
· физико-химических;
· биологических или микробиологических;
· токсикологических и фармакологических;
· клинических.
Статья 10(1) этой же директивы в порядке ограничения статьи 8(3)(i) не
требует от заявителя предоставления результатов токсикологических и фармакологических испытаний или результатов клинических испытаний, если он может представить одно из доказательств:
· Во-первых, «лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, уже лицензированному государстве ЕС, в котором подается заявка, и владелец торговой лицензии на оригинальный лекарственный препарат согласен с тем, что при изучении заявки на аналогичный лекарственный препарат будут использованы данные фармакологических, токсикологических и/или клинических испытаний, содержащиеся в лицензионной документации на оригинальный лекарственный препарат». Совершенно очевидно, что такое условие осуществимо в том случае, если владелец оригинального препарата предоставил лицензию на производство.
· Во-вторых, «медицинское применение вещества или веществ, входящих в состав лекарственного препарата, хорошо изучено, признаны их эффективность и удовлетворительная степень безопасности (посредством предоставления подробных библиографических ссылок на опубликованные научные данные)».
· В-третьих, лекарственный препарат является по существу аналогичным лекарственному препарату, который был лицензирован в ЕС в соответствии с действующим законодательством ЕС не менее чем за шесть лет до этого и находится в продаже в том государстве члене, куда подается заявка. Указанный минимальный срок лицензирования может быть увеличен до 10 лет в отношении тех лекарственных препаратов, которые получены методами высоких технологий и были лицензированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/ЕЕС. Кроме того, государство ЕС может также продлить этот срок на 10 лет односторонним решением, распространяющимся на все лекарственные препараты, которые реализуются на его территории, если оно полагает, что это необходимо в интересах здоровья населения. Государство ЕС вправе не применять указанный выше шестилетний период после истечения срока патентной защиты оригинального лекарственного препарата.
То есть государство ЕС вправе определить законом свою позицию относительно препаратов-дженериков. Что же касается доказательств того, что препарат является по существу аналогичным оригинальному лекарственному препарату, то они должны быть предоставлены заявителем, а убедиться в корректности этих доказательств должны те эксперты и экспертные организации, которые имеют право доступа к регистрационному досье на оригинальный препарат.
Статья 10(1)(а) Директивы 2001/83/ЕС предусматривает конкретные ограничения для предоставления сокращенного регистрационного досье. Так, если данный лекарственный препарат предназначен для иного терапевтического применения, чем другие находящиеся в продаже лекарственные препараты, или для другого способа введения, или для приема в иной дозе, необходимо предоставить результаты соответствующих токсикологических, фармакологических и/или клинических испытаний. В соответствии со статьей 10(1) (b) указанной директивы их надо предоставить также в том случае, если новые лекарственные препараты содержат в своем составе известные ингредиенты, которые ранее не применялись в данной комбинации в терапевтических целях.
Для того чтобы разъяснить заявителю положения статей 8 и 10 Директивы 2001/83/ЕС, Комиссия ЕС и Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов опубликовали специализированные руководства, в частности:
· Руководство по требованиям к досье в отношении уведомлений при изменениях типа IА и IВ (июль 2003 г.) [8].
· Руководящие указания в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности (июль 2001 г.) [6].
· Руководство в отношении отнесения заявок к категории новых заявок (НЗ) или заявок на внесение изменений (ИЗМ) в торговую лицензию (январь 2002 г.) [7,13].
Эти руководства помимо основного назначения могут быть использованы заявителями и экспертами в качестве ориентиров, чтобы определить, насколько существенными являются изменения в разработанных препаратах-дженериках по отношению к оригинальному препарату, как их классифицировать, какие требования предъявить к объему исследований по разработке препарата-дженерика и до какой степени допустимо сокращение регистрационного досье.
Прежде чем коротко рассмотреть эти руководства, следует отметить, что в ЕС изменения относительно первоначальной заявки делятся на изменения
типа I (IА и IВ) — несущественные изменения, которые требуют предоставления уведомления и могут быть одобрены при соблюдении определенных условий и наличия предусмотренных документов [18]. Если при разработке препарата-дженерика эти условия соблюдены, то его, видимо, можно считать по существу аналогичным лицензированному ранее лекарственному препарату. В ЕС предусмотрено 47 видов изменений, которые отнесены к типу I (IAи IB) [18]. Они могут также служить ориентиром при определении объема дополнительных исследований для дженерика, обусловленных изменением типа I по отношение к оригинальному препарату.
Любое изменение по отношению к лицензированному препарату, которое не относится к изменениям типа I, рассматривается как изменение типа II и требует процедуры полной научной оценки (как при выдаче новой торговой лицензии).
Рассмотрим, какие изменения однозначно относят к изменениям типа II.
Приложение II к Постановлению Комиссии ЕС №1085/2003 от 3 июня
2003 г. указывает 3 основные категории изменений [16]:
1. Изменения активной субстанции:
· замена активной субстанции солью/эфиром или комплексом/производным (с той же самой терапевтической сущностью) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· замена другим изомером, другой смесью изомеров или замена смеси изолированным изомером (например, рацемата одним из энантиомеров) при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· замена биологической или биотехнологической субстанции препаратом с незначительными отличиями в молекулярной структуре. Изменение вектора, используемого для продуцирования антигена и исходного сырья, включая новый главный банк клеток из другого источника, при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются;
· новый лиганд или механизм связывания для радиофармацевтического препарата;
· изменение растворителя-экстрагента или содержания лекарственного растительного сырья в лекарственных в растительных препаратах при условии, что характеристики эффективность/безопасность существенно не отличаются.
2. Изменения силы действия, лекарственной формы и пути введения:
· изменение биодоступности;
· изменение фармакокинетики;
· изменение силы действия/активности или добавление новой дозировки;
· изменение или добавление новой лекарственной формы;
· изменение или добавление нового пути введения (при парентеральном пути введения необходимо разграничение между внутриартериальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным и другими путями введения).
3. Другие изменения, специфичные для ветеринарных лекарственных
препаратов, предназначенных для введения животным, используемым
в пищу:
· изменение или добавление видов животных.
Для того чтобы избежать двусмысленности и ошибок при представлении сравнительных данных исследования эффективности и безопасности, были даны подробные определения лекарственной формы, активности, формы выпуска, пути введения и т.д., приведены принципы и конкретные примеры, как следует кодифицировать изменения в том или ином случае. Например, другой объем или другая масса наполнения при той же активности обуславливает отнесение изменения к типу IIдля парентеральных препаратов и к типу I – для непарентеральных препаратов [16].
Если изменения могут влиять на биодоступность и биоэквивалентность (например, при замене вспомогательного вещества другим вспомогательным веществом), необходимыми условиями являются аналогичные функциональные характеристики вспомогательного вещества; для твердых лекарственных форм профиль растворения, как минимум для двух опытно-промышленных серий, должен быть сравнимым с прежним профилем растворения. При этом, кроме научного обоснования замены и выбора вспомогательных веществ, сравнительных данных о профиле растворения для твердых лекарственных форм, а также данных о стабильности, необходимо представить обоснование отсутствия в заявке новых данных по биоэквивалентности в соответствии с руководством по исследованию биодоступности и биоэквивалентности [5]. Если такое обоснование не может быть сделано эти исследования необходимо провести.
Руководство, регламентирующее исследования биодоступности и биоэквивалентности, определяет ряд важнейших понятий:
1. Фармацевтическая эквивалентность.
«Лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одно и то же количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одних и тех же лекарственных формах, которые отвечают требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов.
Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах
и/или процессах производства могут привести к более быстрому или более
медленному растворению и/или всасыванию».
2. Фармацевтически взаимозаменяемые альтернативные препараты.
«Лекарственные препараты являются фармацевтически взаимозаменяемыми, если они содержат один и тот же активный компонент, но различаются его химической формой (соль, эфир и др.), лекарственной формой или содержанием активного компонента».
3. Биодоступность.
«Биодоступность означает скорость и степень, с которой активная субстанция или ее активная часть всасывается из лекарственной формы и достигает участка действия.
В большинстве случаев субстанции предназначены для проявления системного терапевтического эффекта, поэтому, учитывая, что субстанция в системном кровотоке находится в обмене с субстанцией на участке действия,
можно дать более практическое определение биодоступности. Биодоступность при этом понимается как степень и скорость, с которой субстанция или ее активная часть доставляются из лекарственной формы и появляются в системном кровотоке.
Полезно провести разграничение между «абсолютной биодоступностью» данной лекарственной формы по сравнению с биодоступностью после внутривенного введения (100 %) (например, раствор для перорального применения по сравнению с раствором для внутривенного введения), а также «относительной биодоступностью » по сравнению с другой лекарственной формой, введенной тем же или другим путем, но не внутривенно (например, таблетки по сравнению с раствором для перорального применения)».
4. Биоэквивалентность.
«Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, а их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе сходны до такой степени, что их эффекты, в отношении эффективности и безопасности, будут по существу идентичны.
Альтернативой классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности могут быть другие типы исследований, например, исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на моделях с
использованием животных или исследования in vitro в тех случаях, когда они надлежащим образом обоснованы и/или валидированы».
По существу аналогичные препараты …для препаратов с немедленным высвобождением концепция аналогичности по существу применяется также к различным лекарственным формам (таблеткам и капсулам), содержащим одну и ту же активную субстанцию.
Соображения относительно различий в аналогичных по существу лекарственных препаратов заключается в использовании различных вспомогательных веществ и способов производства, которые, в конечном счете, могут оказывать влияние на безопасность и эффективность. Исследования биоэквивалентности - это широко распространенное средство доказательства того, что эти различия не оказывают влияния на характеристики рецептуры в отношении скорости и степени всасывания в случае лекарственных форм с мгновенным высвобождением. Желательно, чтобы вспомогательные вещества не оказывали никакого эффекта, или их безопасное применение гарантировалось предупреждением на этикетке упаковки и не являлось помехой ни для высвобождения, ни для процесса всасывания.
Препарат аналогичный по существу может быть использован вместо инновационного препарата. Инновационный препарат - это лекарственный препарат, лицензированный и выпущенный на рынок на основе полного досье, т.е., досье, включающего химические, биологические, фармацевтические, фармако-токсикологические и клинические данные. Препарат сравнения (стандартный препарат) должен быть инновационным препаратом [5].
5. Терапевтическая эквивалентность.
«Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или терапевтически активный компонент и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена.
На практике, как правило, наиболее подходящим методом доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов, являющихся фармацевтически эквивалентными или фармацевтически взаимозаменяемыми (альтернативными), является доказательство биоэквивалентности при условии, что такие препараты содержат вспомогательные вещества, которые, как общепризнано, не оказывают влияния на безопасность и эффективность и соответствуют требованиям относительно маркировки в отношении вспомогательных веществ.
Однако в некоторых случаях, когда наблюдаются идентичная степень всасывания, но различные скорости всасывания, препараты, тем не менее, можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Возможно, будет необходимо провести клинические исследования для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются терапевтически важными».
Эти термины и определения являются очень важными для обоснования уровня и объема исследований препаратов-дженериков. В частности, следует обратить внимание на более широкую трактовку понятия биодоступности и на возможность использования альтернативных методов исследований. Так, из определения биоэквивалентности очевидно, что при отсутствии данных о биодоступности должны быть результаты сравнительных исследований эффективности и безопасности.
Исходя из указанных определений, возникает вопрос, о какой фармацевтической эквивалентности и, соответственно, биоэквивалентности с зарубежными инновационными препаратами можно говорить при несоответствии стандартов? Вряд ли можно говорить о корректной разработке и оценке препаратов-дженериков в странах СНГ по следующим причинам:
· на этапе регистрации от экспертов не требуется сравнительного анализа спецификаций на препарат-дженерик инновационный препарат;
· главный государственный стандарт качества большинства стран СНГ — Государственная Фармакопея СССР XI изд. не соответствует Европейской Фармакопее;
· национальные стандарты, устанавливающие требования к регистрационному досье, не соответствуют директивам Совета и Комиссии ЕС, Общему техническому документу (CTD), а также руководствам ЕС и ICH.
При несопоставимости этих стандартов некорректно прогнозировать терапевтическую эквивалентность и одинаковую безопасность препаратов-
дженериков и инновационных препаратов.
Вернемся к руководству по биодоступности и биоэквивалентности, устанавливающему методологию организации и проведения этих исследований. В нем установлены критерии биоэквивалентности, в соответствии с которыми, например, для относительной биодоступности (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) 90% доверительный интервал должен находиться в рамках интервала приемлемости от 0,80 до 1,25. В особых случаях для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сузить интервал приемлемости. В редких случаях может быть, допустим, более широкий интервал приемлемости, если он основан на полном клиническом обосновании [9]. Исходя из требований европейского руководства, очевидно, что повсеместное сужение интервалов приемлемости от 0,90 до 1,15%, как это предлагается в статье в журнале «Ремедиум» (2003, №7—8), является нерациональным.
Руководство в отношении исследования биодоступности и биоэквивалентности дает указания, в каких случаях необходимо определять биоэквивалентность, в каких случаях и как можно обосновать отсутствие исследований по биоэквивалентности, а также в каких случаях неприемлемо определять биоэквивалентность по показателям биодоступности.
Так, для некоторых лекарственных форм (например, с мгновенным высвобождением действующего вещества) можно обосновать просьбу об исключении исследований in vivo. В отношении водных растворов для внутривенного введения, содержащих ту же активную субстанцию в той же концентрации, что и лицензированный препарат, не требуется представления данных о биоэквивалентности.
Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности, фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. В тех случаях, когда системное воздействие, вызванное лекарственными средствами для местного применения, влечет риск системных побочных реакций, необходимо провести соответствующие исследования. Для этого, видимо, могут быть пригодны сравнительные исследования острой, подострой или хронической токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных.
Руководство также дает указания в отношении супербиодоступных препаратов, которые не могут претендовать на аналогичность по существу.
Таким образом, объем и уровень планируемых и требуемых доклинических и клинических исследований должны быть логически обоснованы для каждого конкретного препарата. Этот объем должен не только характеризовать социальную ответственность разработчика и экспертного органа, он должен регламентироваться соответствующими законодательными положениями и стандартами.
До сих пор речь в основном шла о том, до каких пределов можно сокращать заявку в части фармакологических, токсикологических и клинических испытаний. Теперь следует остановиться на той части регистрационного досье, которая не подлежит сокращению и которая является основной для препаратов-дженериков.
В Общем техническом документе (CTD) [7,13], регламентирующем требования к регистрационному досье в ЕС, это — модуль 3 «Качество», характеризующий активную субстанцию и лекарственный препарат. Результаты исследований, изложенные в модуле «Качество», должны позволять прогнозировать безопасность и терапевтическую эффективность препарата-дженерика.
Рационально рассмотреть структуру модуля 3 и структуру аналогичных документов, представляемых уполномоченным органам стран СНГ.
В странах СНГ, как правило, эта часть регистрационного досье состоит из следующих документов:
· проекта фармакопейной статьи предприятия (ФСП) или аналитической нормативной документации (АНД), т.е. спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа;
· пояснительной записки к проекту ФСП или АНД, включающей условное описание технологического процесса, объяснение выбранных методов анализа, метрологические характеристики методов анализа, при необходимости, данные о валидации аналитических методик и т.д.;
· отчета о стабильности с таблицами, подтверждающими срок годности 2 года;
· отчета о микробиологической чистоте;
· сертификата качества действующего вещества и при необходимости вспомогательных веществ.
В Украине была сделана попытка гармонизировать эту часть регистрационного досье с частью 2 регистрационного досье, регламентированного приложением к Директиве Совета ЕС от 20 мая 1975 г. 75/318/ЕС. Эта часть называется «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» и в соответствии с принятыми в Украине нормативными документами имеет следующую структуру:
А. Состав лекарственного средства.
В. Схема технологического процесса или проект технологического регламента.
С. Методы контроля исходного сырья.
D. Методы анализа промежуточных продуктов.
Е. Методы анализа готового лекарственного средства.
F. Данные по стабильности.
G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.
H. Данные по вероятной опасности для окружающей среды для препаратов,
которые содержат генетически модифицированные микроорганизмы.
Q. Другая информация.
Принятая структура отличается от структуры части 2 европейского регистрационного досье «старого образца», и ей свойственны определенные недостатки. В частности, разделы не имеют соответствующих пунктов и подпунктов, в часть 2 входят разделы из других частей регистрационного досье (например, «Данные по биодоступности/биоэквивалентности»), появились новые разделы Н и Q, структура части 2 досье не подтверждена законодательными положениями и руководящими указаниями по составлению и т.д.
В Украине технологическая документация формально входит в состав регистрационного досье, однако, экспертиза проектов АНД и технологических регламентов осуществляется разными экспертами в разных организациях. При этом технологический регламент в подавляющем большинстве случаев составляется заводами по отраслевому нормативному документу ГНД 09-00198 [13], который не соответствует требованиям GMP, несмотря на то, что в Украине введено Руководство 42-012003, которое дает рекомендации по составлению регистрационной и производственной технологической документации в соответствии с нормами ЕС [10]. В РФ технологический регламент, на основании которого должны устанавливаться критерии приемлемости в проекте ФСП, не входит в комплект регистрационной документации и проходит экспертизу в другой организации.
Что касается действующих веществ, то они регистрируются отдельно от готовых лекарственных средств. В РФ при регистрации действующего вещества на него утверждается нормативная документация (НД), состоящая из спецификации на момент окончания срока хранения и методов анализа. В Украине в составе регистрационного досье одобряется АНД на действующее вещество, входящее в состав готового лекарственного средства.
Модуль 3.
Общего технического документа гораздо шире, он имеет другую структуру, а разделы этого модуля составляются в соответствии со стандартами — руководствами по качеству и биотехнологии [14]. Эти руководства представляют собой методическую основу разработки и исследования субстанций и лекарственных средств. В странах СНГ такая методическая основа отсутствует.
Модуль 3 «Качество» состоит из нескольких разделов.
Раздел 3.2.S «Лекарственное вещество» имеет следующую структуру.
3.2.S.1 Общая информация:
· Название;
· Структура;
· Общие свойства.
3.2.S.2 Производство:
· Производитель (и);
· Описание производственного процесса и контроля процесса;
· Контроль материалов;
· Контроль критических этапов и промежуточной продукции;
· Валидация процесса и /или его оценка;
· Разработка производственного процесса.
3.2.S.3 Характеристика:
· Доказательство структуры и другие характеристики;
· Примеси.
3.2.S.4 Контроль лекарственного вещества:
· Спецификация;
· Аналитические методики;
· Валидация аналитических методик;
· Анализы серий;
· Обоснование спецификаций.
3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.
3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.
3.2.S.7 Стабильность:
· Резюме по стабильности и выводы;
· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
· Данные о стабильности
Раздел 3.2.S должен быть полностью составлен на основании экспериментальных исследований для новых действующих веществ. В случае препаратов-дженериков, включающих хорошо известные лекарственные вещества, этот раздел частично может быть составлен путем ссылок на данные научной и справочной литературы. Если известное лекарственное вещество описано в Европейской фармакопее, то на него должен быть представлен сертификат Европейской Фармакопеи, а при его отсутствии — европейский мастер-файл на активную субстанцию и соответствующая ему спецификация [13].
3.2.Р. «Лекарственный препарат» имеет следующую структуру.
3.2.Р.1 Описание и состав лекарственного препарата
3.2.Р.2 Фармацевтическая разработка:
· Составные вещества лекарственного препарата – лекарственная субстанция, вспомогательные вещества;
· Лекарственный препарат - разработка состава, избытки, физико-химические и биологические свойства;
· Разработка производственного процесса;
· Система упаковка/укупорка;
· Микробиологические характеристики;
· Совместимость.
3.2.Р.3 Производство:
· Производитель (и);
· Состав на серию;
· Описание производственного процесса и его контроля;
· Контроль критических этапов и промежуточной продукции;
· Валидация процесса и /или его оценка.
3.2.Р.4 Контроль вспомогательных веществ:
· Спецификация;
· Аналитические методики;
· Валидация аналитических методик;
· Обоснование спецификаций;
· Вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения;
· Новые вспомогательные вещества.
3.2.Р.5 Контроль лекарственного вещества:
· Спецификация;
· Аналитические методики;
· Валидация аналитических методик;
· Анализы серий;
· Характеристика примесей;
· Обоснование спецификаций.
3.2.Р.5 Стандартные образцы или вещества.
3.2.Р.6 Система упаковка/укупорка.
3.2.Р.7 Стабильность:
· Резюме по стабильности и выводы;
· Протокол пострегистрационного изучения стабильности и обязательства в отношении стабильности;
· Данные о стабильности.
Раздел 3.2.А «Дополнения» имеют следующую структуру:
3.2.А.1 Технические средства и оборудовании (для биологических лекарственных средств).
3.2.А.2 Оценка безопасности посторонних микроорганизмов.
3.2.А.3 Новые вспомогательные вещества.
Чтобы разработать регистрационное досье в формате CTD, необходимо пользоваться руководствами по качеству и биотехнологии, руководствами по фармакологии и токсикологии, включая руководящие указания по GLP, руководствами по окружающей среде, а также общими и специальными руководствами по клиническим испытаниям, в т.ч. руководством по GCP.
Чтобы правильно организовать и провести фармацевтические и биологические исследования, а затем составить модуль 3 «Качество», в ЕС приняты 45 руководств по качеству и 22 руководства по биотехнологии, которые дают рекомендации в отношении отдельных аспектов исследований. Названия всех руководств указаны в Общем техническом документе [7,12], перевод которого опубликован в издательстве «Морион». Каждому разделу, пункту и подпункту в CTD соответствуют определенные руководства. В текущем году Минздравом Украины запланировано разработать и ввести в действие 6 таких гармонизированных руководств, которые устанавливают методическую основу:
· фармацевтической разработки;
· производства готовых лекарственных средств;
· валидации процессов;
· изучения стабильности и условий хранения;
· включения вспомогательных веществ в состав лекарственных средств;
· спецификаций: критериев приемлемости и контрольных испытаний.
Если сравнить структуру регистрационной документации в ЕС и СНГ относительно качества действующих веществ и лекарственных препаратов, то очевидно, что у нас очень много «белых пятен». Например, в досье отсутствует подробная информация о действующих и вспомогательных веществах, отчет о фармацевтической разработке, сведения о валидации процессов и многое другое. А те сведения, которые присутствуют, например отчет о стабильности, не соответствуют международным требованиям. В ЕС, в отличие от стран СНГ, в регистрационном досье документы по контролю качества неотделимы от технологической документации.
При существующих требованиях к регистрационному досье и практикуемом уровне разработки регистрационной документации в государствах СНГ, как и в некоторых третьих странах, прогнозировать качество, эффективность и безопасность препаратов-дженериков крайне затруднительно. Не помогут в этом ни углубленные фармакологические и токсикологические исследования, ни расширенные клинические испытания; они в лучшем случае смогут лишь фиксировать удовлетворительные или неудовлетворительные результаты испытаний. Положение усугубляется отсутствием адекватных требований к отчетам экспертов и самим экспертам, отсутствием соответствующего набора руководств по качеству, биотехнологии, фармакологии, токсикологии и клиническим испытаниям, а также Фармакопеи СНГ, гармонизированной с Европейской Фармакопеей.
Проблему препаратов-дженериков можно решить только в рамках гармонизации всей системы сертификации лекарственных средств с нормами Европейского Союза. Система сертификации лекарственных средств в ЕС включает следующие элементы:
· лицензирование (т.е. регистрацию) лекарственных средств;
· лицензирование производства и импорта;
· лицензирование дистрибьюции;
· независимый контроль качества;
· фармакологический надзор;
· сертификацию субстанций Европейской Фармакопеей.
Поскольку система сертификации является комплексной, то и проблему дженериков можно решить только комплексно. Подтверждением этому служит Руководство по исследованию биодоступности и биоэквивалентности, которым следует пользоваться в сочетании с Директивой 2001/83/ЕС и еще, как минимум, с 19 нормативными документами.
Усовершенствовать систему регистрации препаратов-дженериков, повысить их качество и безопасность можно осуществлением ряда последовательных мероприятий. При этом надо выставить приоритеты. На наш взгляд, в первую очередь необходимо принять систему гармонизированных стандартов, включая Общий технический документ, соответствующие руководства и Фармакопею СНГ, затем учредить институт экспертов и ввести новое законодательство о лекарственных средствах. В этой области эффективность работы может быть повышена на основании сотрудничества российских и украинских специалистов, а также соответствующих исполнительных органов и уполномоченных экспертных организаций государств СНГ. Указанные стандарты вначале также могут быть приняты ассоциациями производителей в странах СНГ, поскольку именно передовые предприятия должны быть в первую очередь заинтересованы в разработке и регистрации препаратов по этим стандартам [7].
Дженерики на российском фармрынке.
На российском рынке дженерики занимают большую долю, и этот сектор фармрынка продолжает развиваться опережающими темпами по отношению к общему рынку лекарственных средств. Так, расчеты, проведенные по данным "Розничного аудита ЛС в России"(tm) (компания RMBC), показали, что прирост аптечных продаж дженериков в 2002 г. составил почти 8% по сравнению с 2001 г., в то время как общий объем розничного рынка вырос на 6% [3].
Наши расчеты, произведенные по данным компании RMBC, показывают, что в розничных продажах в 2001-2002 гг. их доля составила почти 64%, а в госпитальных закупках - 61%. В розничных продажах дженерики играют более важную роль, чем в больничном секторе, в котором отмечается приверженность к оригинальным препаратам. Так, если в общей структуре потребления ЛС в нашей стране оригинальные препараты составляют порядка 20%, то в госпитальном секторе в 2002 г. их было 33% ("Больничный аудит", компания RMBC).
Показательно распределение видов препаратов-лидеров розничных продаж в России. В отличие от западных стран и США, где наибольшие обороты обеспечивают оригинальные лекарства, в России они делят ведущее положение с воспроизведенными препаратами. Например, в портфелях 10 ведущих по оборотам на российском рынке фамкомпаний (чей совокупный оборот в 2002 г. составил около 25% общего объема аптечного рынка) в числе первых трех лидеров оказались 12 оригинальных монопрепаратов, 10 дженериков (т.е. копий оригинальных монопрепаратов) и 8 комплексных лекарственных средств.
Однако дженерики уверенно занимают на российском аптечном рынке лидирующие места лишь в том случае, если у них нет соперников среди хорошо известных оригинальных препаратов. В первую очередь это касается препаратов безрецептурного отпуска. Так, по данным компании RMBC, Но-шпа (Sanofi-Synthelabo) стабильно составляет 80% в общих розничных продажах МНН дротаверин; Кларитин (Schering-Plough), несмотря на мощную рекламную кампанию Кларотадина ("Акрихин"), продолжает удерживать более 79% продаж, а Имодиум (Janssen-Cilag) - более 72%; подавляющее преимущество в продажах (более 99%) у Тавегила (Novartis) по сравнению с его дженериками. Очевидно, здесь сказывается сила брендов этих известнейших лекарственных препаратов [11].
Косвенным подтверждением важности бренд-имиджа является ситуация в нише МНН эналаприл: почти одновременно с оригинальным препаратом Ренитек (MSD) на нашем рынке был зарегистрирован его дженерик Энап (KRKA), вслед за тем - более 20 неименных дженериков под названием Эналаприл отечественных производителей; ежегодно число зарегистрированных марочных и неименных дженериков росло. Однако оригинальному препарату, стартовавшему вместе с активно продвигавшимся дженериком, так и не удалось выйти в лидеры продаж этого ЛС, он занимает лишь 3-е место, а возглавляет список лидеров Энап.
При целенаправленном и эффективном продвижении и разумной ценовой политике производителям дженериков, как правило, удается постепенно, в течение 2-5 лет потеснить оригинальный препарат в нише его МНН. Характерным примером, наряду с Кларотадином (по данным RMBC, его доля за 2 года после регистрации в 2002 г. в аптечных продажах составила более 15% в группе МНН), могут служить Амловас (Unique Pharmaceutical Laboratories) и Номодипин (Gedeon Richter), за год-два после регистрации отбившие почти 25 и 19% соответственно в совокупной доле амлодипина (лидер по-прежнему Норваск компании Pfizer). Дженерик тербинафина Экзифин (Dr.Reddy's Lab.), зарегистрированный в самом конце 1999 г., в 2002 г. занял более 14% продаж и разделил нишу с Ламизилом. Удастся ли производителям этих препаратов далее развивать успех, зависит от маркетинговой активности как лидеров групп МНН, так и вновь зарегистрированных воспроизведенных препаратов.
Примечательна характерная для всех групп МНН закономерность: достойную конкуренцию оригинальным препаратам с известными брендами способны составить лишь марочные дженерики, фантазийные имена которых также постепенно приобретают силу бренда. Об этом свидетельствуют как частные примеры из упомянутых МНН, так и общая аналитическая статистика: неименные генерические препараты, названные по непатентованному наименованию активного вещества, имеют тенденцию к постепенному сокращению продаж. Так, по данным "Розничного аудита ЛС в России"(tm), если продажи марочных дженериков увеличились в течение года на 23%, то неименных - лишь на 14%. Чем выше строки в рейтинге по объему продаж занимают препараты, тем реже там встречаются неименные дженерики.
Распределение сил между марочными и неименными дженериками наглядно иллюстрирует ситуация в группе 100 препаратов-лидеров розничных продаж. Взяв за основу данные "Розничного аудита ЛС в России"(tm) за 2002 г., мы провели анализ структуры этой группы препаратов (в ценах конечного потребителя и без учета лекарственных форм и размера упаковок). Суммарная доля топ-100 составила без малого 25% розничного рынка ЛС (более 570 млн. долларов).
При этом доля оригинальных препаратов, вошедших в рейтинг топ-100, весьма велика и составляет почти 47%, т.е. почти половину оборотов этой категории ЛС. Доля лидеров-дженериков не превышает 13% аптечных продаж воспроизведенных ЛС.
В первой сотне лидеров продаж большинство препаратов - оригинальные ЛС мировых и панъевропейских компаний-производителей - их 39. Группа дженериков немного меньше - 32 препарата. Однако в топ-50 ситуация несколько иная: дженерики в этой подгруппе по числу опережают оригинальные ЛС (Рис. 2). Выше и показатель продаж воспроизведенных препаратов в группе топ-50 по сравнению с топ-100 (Рис. 3). Это существенно, поскольку первые 50 лидеров дают 68,5% совокупного объема продаж всей группы. Выше среднего уровня суммарный объем продаж дженериков из первой полусотни в общих оборотах этой категории препаратов в топ-100 (Рис. 4). В денежном выражении он почти такой же, как у оригинальных ЛС, вошедших в число 50 лидеров. Это свидетельствует о высокой конкурентоспособности воспроизведенных препаратов на российском фармрынке.
Из 31 дженерика, вошедшего в топ-100 по объему розничных продаж, лишь одну позицию занимает неименное название, аналогичное МНН, - это Эналаприл различных производителей. Соответственно незначительна доля продаж лидеров среди неименных дженериков в общих продажах этой категории препаратов: для группы топ-100 она составила лишь 0,9%. В то же время марочные дженерики, вошедшие в рейтинг топ-100, обеспечили 21,3 % общих продаж марочных дженериков в 2002 г.
Препараты разных фирм, объемы продаж которых суммируются при различных анализах под генерическим названием эналаприл, занимают достаточно высокое место в рейтинге и входят в топ-50. Однако каждый отдельный производитель дженерика не может в реальности рассчитывать на соответствующие обороты.
Возможно, этим объясняется достаточно сдержанное отношение к неименным дженерикам ведущих российских дистрибьюторов, от 30 до 70% позиций, в предложениях которых составляют воспроизведенные ЛС. Как показывает анализ прайс-листов, неименные дженерики более чем в 80% случаев представлены всего лишь одной позицией, т.е. препаратом одного производителя, синонимы от 3-х производителей составляют лишь 3% всех неименных дженериков, от 4-х и выше - только 1%.
По этим данным можно судить о перспективах неименных дженериков, которые не выглядят привлекательными для компаний-производителей, стремящихся к лидерству на российском рынке. Очевидно, что составляющими успеха при продвижении воспроизведенных препаратов являются правильно выбранная ниша МНН, надлежащее качество продукта и разумная ценовая политика, а также эффективный маркетинг новой фирменной марки с целью превратить ее в бренд.
В течение грядущего десятилетия закончатся сроки действия патентов ряда известных препаратов, открывших новые рыночные ниши на фармацевтическом рынке. Среди них патенты на успевший стать широко известным и среди населения, несмотря на рецептурный статус, Ксеникал (орлистат, F. Hoffmann-La Roche), на вошедшую в фольклор Виагру (силденафил, Pfizer), на широко применяемый ингибитор АПФ Престариум (периндоприл, Servier Laboratories) и др. Многие компании-производители уже готовятся к часу "Х", взвешивают рыночные шансы воспроизводства этих успешных и эффективных ЛС. Дженерики придут и начнут борьбу за пространство на российском фармрынке и, будем надеяться, при условии высокого качества, сделают эти достижения медицинской науки более доступными для нашего населения и системы здравоохранения [19].
Выводы .
Исходя из выше изложенного материала можно с уверенностью говорить о том, что для проведения клинической практики, врач должен быть уверен, что замена одного препарата другим не нанесет ущерба больному, т.е. заменяемые препараты должны быть терапевтически эквивалентны. Это является главным свойством высококачественного дженерика и достигается контролем качества выпускаемого препарата. Так, контроль качества на одном из ведущих российском предприятии ЗАО «Верофарм» осуществляется на каждом из семи этапов производства: на этапе валидации поставщиков сырья; входного контроля качества поставляемого сырья; производства, соответствующего стандартам GMP; контроля качества готового лекарственного препарата; контроля в профильных государственных органах; проверки независимой лабораторией; и, наконец, на этапе клинических испытаний в клиниках и институтах страны. Для проведения таких испытаний компания сотрудничает с наиболее известными и авторитетными в своей области организациями и клиническими центрами. Это Государственный научно–исследовательский центр профилактической медицины МЗ РФ, НИИ детской гематологии МЗ РФ, ММА имени И.М. Сеченова, СПб ГМИ им. И.П. Павлова и другие.
Программа производства и освоения дженериков предусматривает не только поиск и внедрение в производство тех или иных перспективных препаратов, но и осуществление полномасштабной маркетинговой деятельности. Т.к. значительная часть выпускаемого на сегодня дженерикового ассортимента приходится на рецептурные лекарственные средства, их успешное продвижение возможно только при условии эффективно действующей сети медицинских представителей. Это тем более важно, что большинство дженериков пока что мало знакомы широкому кругу врачей в России. Отсюда представляется очевидным стремление российских компаний расширить спектр выпускаемых препаратов как за счет наиболее распространенных на мировом рынке, так и путем создания т.н. «терапевтических портфелей». Здесь имеется в виду формирование групп препаратов, каждая из которых используется в практике врача определенной специальности. В эти портфели включается большинство самых современных средств, зарегистрированных на данный момент в России.
Таким образом, резюмируя вышесказанное, преимуществами дженериков на фармацевтическом рынке является то, что:
• цены дженериков всегда существенно ниже, чем оригинальных препаратов, а это значит, что они более доступны всем категориям больных, особенно с низким и средним достатком;
• дженерики позволяют врачам стремиться «лечить всех и хорошо» даже в экономически слабо развитых странах, используя в своей практике самые современные дженерики дорогих оригинальных препаратов;
• дженерики хорошо изучены с точки зрения эффективности и безопасности, дают возможность выбора врачу и пациенту;
• «давление» дженериков на рынке является одним из факторов, заставляющих компании, производящие оригинальные препараты, активнее внедрять новые перспективные разработки.
Использование дженериков в клинической практике является альтернативой и экономической необходимостью для полноценного лекарственного обеспечения населения России с низким и средним уровнем доходов.
Список литературы.
1. Авдеева, Е.Ю. Методические указания к выполнению курсовых работ по фармацевтической химии / Е.Ю. Авдеева, Е.А. Краснов. – Томск, 2009. – 19 с.
2. Белоусов, Ю.А. Дженерики – мифы и реалии / Ю.А. Белоусов //Ремедиум. – 2003. – Июль-август. – С. 4-9.
3. Вольская, Е.М.Дженерики на российском фармрынке / Е.М. Вольская, Е.Г. Коковин //Российские аптеки. – 2003. - №11. – С. 5-11.
4. Вольская, Е.М. Сила и слабость дженериков: российский рынок воспроизведенных препаратов / Е.М. Вольская, Е.Г. Коковин // Ремедиум. – 2003. – Июль-август. – С.10-13.
5. Викулова, С.О. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга / С.О. Викулова // Ремедиум. - 1999. - № 12. - С. 30-32.
6. Емшанова, С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств: автореф. дис. …канд. фарм. наук / С.В. Емшанова. Москва, 2007. – 49 с.
7. Клименко, Е.К. Избавляясь от двойного стандарта в регистрации лекарств / Е.К. Клименко // Ремедиум. - 2000. - № 3. - С. 38-43.
8. Максимкина, Е.В. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений/ Е.В. Максимкина // Ремедиум. - 2000. - № 1-2. - С. 74-75.
9. Мешковский, А.П. Дженерики: что мы о них знаем / А.П. Мешковский // Фарматека. – 1999. - №5. – С. 41
10. Мешковский, А.П. Качества субстанций и Правила GMP - мнимая несовместимость /А.П. Мешковский // Ремедиум. – 1999. - № 7-8. - С.28-29.
11. Мешковский, А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении / А.П. Мешковский // Человек и Лекарство. – 2003. - №3. – С.7-9.
12. Мешковский, А.П. Регистрация дженериков: рекомендации ВОЗ и практика Евросоюза / А.П. Мешковский, А.П. Плетень // Фарматека. - 1998. - № 4. - С. 32-38.
13. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководство по качеству. Рекомендации PIC/S / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: Морион, 2001. – 782 с.
14. Нифантьев, О.Е. Аббревиатуры, термины и определения в сфере обращения лекарственных средств: Словарь-справочник / О.Е. Нифантьев, А.П. Мешковский. – М., 2001. – 678 с.
15. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М., 2004.
16. Химико-фармацевтический журнал [Электронный ресурс] / Электрон. дан. – Режим доступа: http://chem.folium.ru/catchword.htm. - Дженерики и эквивалентность лекарственных препаратов.
17. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А.И. Тенцова, Ажгихин И.С. – М.: медицина, 1974. – 336 с.
18. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. – К.: Морион, 2002. – 285 с.
19. Хрустицкая, Л.Б. Оригинальные лекарственные средства и дженерики — реалии современного фармацевтического рынка / Л.Б. Хрустицкая // Медицинские новости. – 2007. – №12. – С. 34-
20. Юдин, В.С. Оригиналы и дженерики: вместе, а не вместо / В.С. Юдин //Еженедельник Аптека. – 2009. - №27. – С.21-25.
|