Реферат: Нейролептические проявления нейрофармакотерапии

К нейролептикам относят вещества, которые оказывают выраженное транквилизирующее (успокаивающее) действие и обладают антипсихотическими свойствами, т. е. способны устранять 6ред и галлюцинации. Благодаря такому сочетанию свойств нейролептики уменьшают состояние эмоционального, психического и двигательного возбуждения, а у больных психическими заболеваниями ослабляют, кроме того, бредовые и галлюцинаторные явления.

Нейролептики уменьшают двигательную активность и тонус скелетной мускулатуры. Кроме того, они способствуют наступлению гипотермии при искусственном охлаждении организма. У нейролептиков весьма выражены противорвотные свойства, которые связаны с их способностью угнетать рвотный центр путем блокады рецепторов триггерзоны продолговатого мозга, через которые осуществляется стимуляция этого центра. Нейролептики усиливают (потенцируют) действие наркотических, снотворных, анальгетических и других средств, угнетающих ЦНП.

Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата.

1. Нейролептический паркинсонизм

Нейролептический паркинсонизм является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма. Его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник. Это наиболее частое осложнение, встречающееся у 15–60% пациентов, принимающих нейролептики.

Нейролептический паркинсонизм – синдром, обусловленный блокадой постсинаптичеких дофаминовых рецепторов и возникающим нейрохимическим дисбалансом в виде увеличения глутамата, ацетилхолина и снижения дофамина; он проявляется гипокинезией и ригидностью, которые часто сопровождаются тремором покоя и постуральными расстройствами.

Клиническая картина нейролептического паркинсонизма в данном исследовании характеризовалась подострым или острым развитием с появлением симптомов через несколько дней, недель, реже – месяцев после начала терапии; а также симметричностью акинетико-ригидного синдрома. Классический тремор покоя (по типу "скатывания пилюль") встречался сравнительно редко. Более характерным был грубый постурально-кинетический тремор с частотой 5–8 Гц, который вовлекал конечности, нижнюю челюсть, губы, язык. Встречался тремор, охватывающий только периоральную область и напоминающий жующие движения у кролика ("синдром кролика"). Постуральная неустойчивость встречалась редко, однако у 2/3 пациентов выявлялись те или иные нарушения походки. В то же время, типичные для идиопатического паркинсонизма застывания, шаркающая, семенящая походка, затруднения инициации ходьбы для пациентов с нейролептическим паркинсонизмом были нехарактерны. Как правило, паркинсонизм сочетался с другими нейролептическими дискинезиями, с вегетативными, сердечно¬сосудистыми расстройствами. Степень выраженности паркинсонизма зависела от дозы нейролептика и продолжительности нейролептической терапии. После отмены нейролептика или снижении его дозы симптомы паркинсонизма, как правило, регрессировали.

К факторам риска развития нейролептического паркинсонизма относились пожилой возраст, женский пол, семейный анамнез болезни Паркинсона, предшествующие моторные нарушения (дистонии, дискинезии); а также ранний возраст начала шизофрении, когнитивные нарушения, тяжелая деменция.

2. Острая дистония

Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии [5].

Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2–5% больных.

В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем, гиперкинез возникал в первые 2 дня ("синдром 48 часов"). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывали данное осложнение, чем пероральные средства.

К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст (в возрасте до 30 лет), мужской пол, наличие острых дистонии в анамнезе, алкоголизм, органическое поражении головного мозга, гипокальциемия.

Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникали тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. У ряда больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечались блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен "вытаращенных глаз"). При вовлечении туловищной мускулатуры развивались опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдался синдром "Пизанской башни", характеризующийся тонической латерофлексией туловища.

3. Нейролептическая акатизия

Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение первой недели после начала приема препарата или увеличения его дозы.

Выделяют острую и позднюю акатизию.

Острая акатизия возникает у 3–50% больных в течение первой недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика.

Поздняя акатизия развивается у 25–30% больных, принимающих нейролептики, после 3 месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала лечения); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены; уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены нейролептика.

Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование, включала сенсорный и моторный компоненты.

Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер.

Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте.

4. Поздняя нейролептическая дистония

Поздняя (тардивная) дистония возникает у 2–20% больных через несколько лет после начала лечения нейролептиком, она длительно персистирует после его отмены [1].

В отличие от других форм поздней дискинезии, поздняя дистония, в данном исследовании, чаще встречалась у молодых людей (в возрасте от 30 до 40 лет). Оба пола страдали примерно в одинаковой степени, но у мужчин она развивалась в более молодом возрасте. К факторам риска относились органическое поражение мозга, наличие умственной отсталости, проведенная ранее электросудорожная терапия.

Клиническая картина поздней дистонии характеризовалась оромандибулярной дискинезией, спастической кривошеей (ретроколлис), торсионной дистонией. У 2 пациентов возникал боковой наклон туловища и головы, иногда с некоторой ротацией и отклонением туловища кзади (синдром "Пизанской башни"). Типичная дистоническая поза рук характеризовалась ротацией внутрь, разгибанием предплечья и сгибанием кисти. Нижние конечности вовлекались в процесс редко. При поздней дистонии встречались окулогирные кризы, иногда сопровождаемые наплывом навязчивых мыслей, галлюцинаций или усилением тревожного аффекта.

5. Поздняя дискинезия

Под поздней нейролептической дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет). Для ПД характерны следующие особенности: 1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; 2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; 3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ПД.

В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую. По данным D. Jeste и R. Wyatt (1982), через 3 мес после отмены препарата у 36,5% больных с дискинезией отмечатся ремиссия гиперкинеза. При этом отмена нейролептика сначала может приводить к усилению дискинезии, которая, достигнув пика интенсивности в течение 1–2 недель, затем может постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения. Авторы полагают, что наличие гиперкинеза через 3 месяца после отмены нейролептика можно рассматривать как критерий персистирующей ПД.

Пациенты в возрасте старше 40 лет имеют в 3 раза больший риск приобрести ПД, чем более молодые больные. В данной работе, как и в большинстве исследований, подтверждаются данные G. Muscettola и соавт. (1993) о том, что ПД преобладает среди женщин. ПД чаще развивались при приеме сильнодействующих нейролептиков, обладающих высоким аффинитетом к D2-рецепторам в стриатуме. Поздняя дискинзия чаще возникала при более высокой суммарной дозе нейролептика.

В ряде исследований показано, что с увеличением длительности нейролептической терапии риск ПД возрастает. D. Jeste и R. Wyatt (1982) указывали на то, что "лекарственные каникулы" (прерывистая терапия нейролептиком) приводила к большему риску появления ПД. Согласно многочисленным наблюдениям, длительное применение холинолитиков увеличивало риск появления ПД. Особая роль принадлежит генетическим факторам. Они могут быть основой чувствительности к развитию ПД у некоторых пациентов. В ряде исследований установлено, что поздняя дискинезия чаще развивалась на фоне органического поражения головного мозга, при наличии выраженных когнитивных нарушений и злоупотреблении алкоголем. Кроме того, к развитию поздних дискинезии предрасположены лица, имевшие ранние экстрапирамидные осложнения.

Под термином "поздняя дискинезия" понимают своеобразный гиперкинез хореиформного характера, вовлекающий орофациальную область и язык (букко-лингво-мастикаторный синдром), иногда распространяющийся на туловище и конечности.

ПД в данном исследовании проявлялась разнообразным гиперкинезом: хореей, хореоатетозом, стереотипиями, дистонией, акатизией, тремором, миоклонией, тиками или их сочетанием. Букко-лингво-мастикаторный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, подниманием или нахмуриванием бровей. При вовлечении диафрагмы и дыхательных мышц возникали эпизоды тахипноэ, одышка, неритмичное прерывистое дыхание с периодическими форсированными вдохами (респираторная дискинезия). При вовлечении в гиперкинез мышц гортани и глотки развивались дизартрия, аэрофагия, дисфагия. Движения в конечностях были как двусторонними, так и односторонними. Иногда движения в конечностях имели хореоатетоидный или дистонический характер, реже напоминали тики или баллизм.

6. Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром - патологическое состояние, возникающее при приеме нейролептиков или противорвотных средств ( метоклопрамида , или церукала ) и (изредка) после внезапной отмены препаратов леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона . Характеризуется гипертермией (38-40 градусов по C и выше), вегетативными нарушениями , гиперкинезами . В тяжелых случаях развиваются акинетический мутизм и угнетение сознания вплоть до комы . Мышечные кнтрактуры при злокачественном нейролептическом синдроме обусловлены гиперактивностью ЦНС и гиперактивностью самой мышцы.

Это опасное осложнение лечения нейролептиками (особенно галоперидолом ) проявляется ригидностью , гипертермией , повышением активности КФК в крови , нарушением сознания , напоминающим кататонию, колебаниями АД и вегетативными расстройствами . Развиваются тахикардия , тахипноэ , метаболический ацидоз и миоглобинурия . Летальность достигает 5-20%.

Причина злокачественного нейролептического синдрома неизвестна. Полагают, что он может быть обусловлен блокадой дофаминовых рецепторов. Распространенность этого осложнения среди лиц, принимающих нейролептики , составляет менее 2%. Чаще страдают молодые. Симптомы нарастают в течение 1-2 сут. Это осложнение может развиться в любое время, но в большинстве случаев возникает в первые 30 сут приема нейролептиков.

Злокачественный нейролептический синдром дифференцируют с инфекцией, злокачественной гипертермией , синдромом отмены (при прекращении приема алкоголя или некоторых лекарственных средств). Лекарственный паркинсонизм в отличие от злокачественного нейролептического синдрома не сопровождается гипертермией и вегетативными расстройствами.

6.1. Угроза жизни

ЗНС заканчивается летальным исходом в 10-20% случаев. Причиной смерти чаще всего бывают тромбоэмболия легочной артерии, тяжелая аспирационная пневмония, респираторный дистресс-синдром, острая почечная недостаточность, острая сердечная недостаточность. В последние годы летальность при ЗНС удалось снизить благодаря раннему распознаванию и совершенствованию методов интенсивной терапии. Если больной выживает, то в течение 1—2 недель обычно происходит регресс симптомов, однако в части случаев некоторые симптомы (паркинсонизм, дискинезия, атаксия, когнитивные нарушения) могут сохраняться в течение 3—8 недель и более. Более медленное восстановление отмечается после введения препаратов-депо, а также у больных с шизофренией (по сравнению с больными аффективными психозами). Диагноз ЗНС основывается главным образом на клинических данных, его подтверждают лабораторные изменения. Важно исключить другие заболевания, вызывающие лихорадку и требующие специфической терапии, прежде всего инфекции. Важно учитывать, что любая лихорадка может усиливать легкие экстрапирамидные симптомы и спутанность сознания у психически больных, имитируя клинику ЗНС. Для исключения инфекции могут потребоваться рентгенография грудной клетки, бактериологическое исследование крови и мочи. КТ или МРТ обычно показаны при наличии очаговых симптомов, подозрении на абсцесс и другие структурные повреждения мозга.

6.2. Лечение ЗНС

Лечение ЗНС начинают с немедленной отмены нейролептиков и назначения интенсивной инфузионно-трансфузионной терапии, направленной на коррекцию основных параметров гомеостаза: водно-электролитного баланса, гемодинамики, кислотно-щелочного состояния, белкового состава, коагуляционных и реологических свойств крови. Лечение проводят по принципам интенсивной терапии с круглосуточными капельными инфузиями в центральную или периферическую вену. Одной из основных задач инфузионной терапии является борьба с дегидратацией и восстановление электролитного баланса. J.Delay, P. Deniker (1968), впервые описав клиническое проявление ЗНС, предложили терапевтические мероприятия, направленные на его коррекцию. Они указали, что восстановление водного и электролитного баланса с введением большого количества жидкости может предотвратить летальный исход. По нашим данным, объем внутривенно вводимой жидкости в зависимости от степени дегидратации может варьировать от 2,5 до 6 л в сутки. Инфузионную терапию начинают с восполнения объема циркулирующей крови и улучшения ее реологических свойств с помощью белковых и плазмозаменяющих растворов - сухой и свежезамороженной плазмы, альбумина, а также растворов полиглюкина и реополиглюкина. Наряду с этими препаратами вводят гемодез, обладающий наиболее сильным детоксикационным действием. Дальнейшую коррекцию водно-электролитного баланса осуществляют вливаниями солевых растворов, 5% раствора глюкозы, хлорида калия. Чаще всего применяют 5% или 10% глюкозо-инсулино-калиевую смесь, обладающую наиболее высокими способностями для утилизации глюкозы и калия. Назначают также ноотропы, витамины группы В и С, для купирования возбуждения используют реланиум, оксибутират натрия, гексенал.

Помимо этого предпринимают попытки оптимизировать лечение ЗНС в соответствии с имеющимися гипотезами его патогенеза. Так, прежде всего рекомендуется назначение агониста Д2-дофаминовых рецепторов бромокриптина.

Препарат обычно назначают внутрь через назогастральные зонды в дозе от 7,5 до 60 мг в сутки.

Другим препаратом, рекомендуемым для лечения ЗНС, является мышечный релаксант блокатор кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума поперечно-полосатой мышечной ткани - дантролен. Рекомендуемая доза препарата составляет от 1 до 2 мг на 1 кг массы тела больного. Отмечено, что назначение дантролена в комплексной терапии ЗНС оказывается эффективным у большинства больных.

Проведенное нами сравнительное исследование по эффективности применения бромокриптина и дантролена в комплексной терапии ЗНС показало, что наиболее эффективным препаратом является дантролен. Его применение в комплексе с интенсивной инфузионной терапией способствует существенному повышению эффективности лечения, уменьшению длительности и тяжести течения ЗНС и предотвращению летальных исходов. Бромокриптин назначали в дозе 15 мг в сутки, дантролен - 100 мг в сутки. Имеется значительное число публикаций, в которых обсуждаются возможность и эффективность применения ЭСТ в лечении ЗНС. Эффективность ЭСТ при ЗНС связывают с воздействием на диэнцефальную область с последующей мобилизацией катехоламинов норадреналина и дофамина в ЦНС. При условии ранней диагностики и своевременной отмены нейролептиков некоторые авторы указывают на возможность критической редукции проявлений ЗНС в ближайшие 1-2 дня с момента начала ЭСТ. Анализ мировой литературы, проведенный S.Mann и соавт. (1990), показал, что положительный эффект ЭСТ имел место у 20 (74%) из 27 больных ЗНС. J.Davis и соавт. (1991) сообщили, что из 29 случаев ЗНС, при которых применяли ЭСТ, положительный эффект имел место в 24 (83%) случаях. Авторы также сообщили, что при применении ЭСТ летальность при ЗНС снизилась с 21 до 10,3%.

По данным Д.И. Малина (1989) и Б.Д. Цыганкова (1997), дополнительное применение ЭСТ на фоне интенсивной инфузионной терапии позволяет значительно повысить эффективность лечения ЗНС. Применение ЭСТ в целом приводит к более быстрому купированию осложнения, более чем в 2 раза сокращает длительность его течения. При этом эффективность терапии в первую очередь зависит от исходной тяжести состояния больных и, главным образом, от глубины измененного сознания. В тех случаях, когда в статусе больных доминируют иллюзорно-фантастические и онейроидно-кататонические расстройства, эффективность ЭСТ бывает достаточно высокой. Если в статусе больных преобладают аментивные расстройства на фоне выраженных изменений в гомеостазе, ЭСТ оказывается малоэффективной и может приводить к ухудшению состояния больных.

Эффективным является применение плазмафереза в комплексной терапии ЗНС. По данным Д.И. Малина (1997), эффективность плазмафереза при ЗНС связана со способностью этого метода лечения в короткие сроки купировать проявления эндотоксикоза с восстановлением гомеостаза общей и иммунобиологической реактивности и выведением из организма больных токсически активных метаболитов биохимической и иммунной природы (продуктов перекисного окисления липидов, "средних" молекул, ауто-и антилекарственных антител, циркулирующих иммунных комплексов). Летальность у больных ЗНС, которым помимо интенсивной инфузионной терапии назначали плазмаферез, составила, по данным автора, 2,4% (1 из 24 больных) по сравнению с летальностью в 10,7% в группе больных ЗНС, которым назначали только интенсивную инфузионную терапию.

Заключение

В работе были обобщены и рассмотрены наиболее распространенные нейролептические проявления психофармакотерапии и их клинические особенности.

Наиболее подробно был рассмотрен злокачественный нейролептический синдром (ЗСН), так как он является редким, но крайне опасным осложнением нейролептической терапии, приводящим в ряде случаев к летальному исходу больных эндогенными психозами. Значение его клинических проявлений и основных принципов терапии являются важными в первую очередь для практических врачей, которые могут столкнуться с развитием ЗНС в процессе проведения нейролептической терапии у психически больных.

Список литературы

1. Жариков Н.М., Тюльпин Ю.Г. Психиатрия: Учебник. – М.: Медицина, 2002. – 544 с.;

2. Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов: Учебно-методическое пособие. — Российская Медицинская Академия Последипломного Образования;

3. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных: Руководство для врачей. – М.: Медицина, 1988. – 528 с.

4. Бурназян Г.А. Психофармакотерапия. – Ереван:Айастан, 1985. – 344с.