Комбинированное лечение псориаза широкополосной средневолновой фототерапией и метотрексатом

Григорьев Д.В.

Псориаз – это опосредованное иммунной системой полигенное кожное заболевание. Разнообразные средовые факторы пуска, например травма, инфекция или лекарства, могут вызывать развитие болезни у предрасположенных лиц. Псориаз является системным заболеванием, при котором у 20–30% больных имеется или разовьется псориатический артрит, имеется повышенный относительный риск метаболического синдрома и атеросклеротического поражения сердечно-сосудистой системы. Кроме того, псориаз значительно влияет на качество жизни пациентов, и в анкетах больные указывают, что современные способы лечения, хотя часто эффективные, не обеспечивают достаточного длительного решения.

В последних обзорах сообщается, что уровень распространенности псориаза составляет 2% в мировой популяции, при этом 2/3 больных страдают легким поражением кожи и 1/3 имеют более тяжелое поражение. При этих обстоятельствах псориаз является важной медико-социальной проблемой, и поиск новых способов лечения этого недуга по-прежнему актуален.

Я хочу поделиться опытом комбинированного лечения больных псориазом с помощью широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексата. Фототерапия в течение длительного времени, и тем более в настоящее время, использовалась в комбинации как с местными, так и с системными средствами. Целью таких комбинаций является общее повышение эффективности лечения, а также снижение доз или количества применений каждого способа лечения. В рассматриваемом случае – снижения кумулятивной дозы метотрексата и общей дозы УФИ.

Различные виды фототерапии являются первой линией терапии больных среднетяжелым и тяжелым псориазом. УФБ-фототерапией называется применение искусственного УФБ-излучения без дополнительного использования экзогенных фотосенсибилизаторов. УФ-излучение поглощается эндогенными хромофорами и фотохимические реакции, вовлекающие эти абсорбировавшие биомолекулы, опосредуют целый ряд биологических эффектов, в конечном итоге ведущих к терапевтическому результату.

Самым важным хромофором для УФБ является ядерная ДНК, и абсорбция УФИ нуклеотидами вызывает формирование ДНК-фотопродуктов, главным образом пиримидиновых димеров. Воздействие УФБ подавляет синтез ДНК и, таким образом, используется, чтобы подавить ускоренный синтез ДНК, обнаруженный в псориатических эпидермальных клетках. УФБ также стимулирует экспрессию гена опухолевой супрессии р53, а это может приводить либо к остановке клеточного цикла (давая возможность репарации ДНК), либо к апоптозу кератиноцитов («обожженные клетки»), если повреждение ДНК слишком тяжелое, чтобы быть восстановленным.

УФИ вызывает секрецию простагландинов и цитокинов. Например, интерлейкин-1 и интерлейкин-6, по-видимому, играют важные роли в появлении симптомов УФ-фототоксичности и иммуносупрессии соответственно. Однако эти ответные реакции, возможно, оказываются в равной степени важны для терапевтической эффективности.

Также существуют все новые доказательства, что УФ-излучение может оказывать воздействие на внеядерные мишени, локализованные в цитоплазме и клеточной мембране. Эти мишени включают рецепторы клеточной поверхности, киназы, фосфатазы и факторы транскрипции. При псориазе как эпидермальные кератиноциты, так и лимфоциты кожи могут стать мишенью УФБ. Иммуносупрессия, изменение цитокиновой секреции и остановка клеточного цикла – все может способствовать подавлению активности болезни в псориатических бляшках.

Показаниями для широкополосной УФБ-терапии является средней степени тяжести и тяжелый псориаз, причем каплевидный псориаз и бляшки с минимальной инфильтрацией благоприятно и быстро отвечают на лечение, а хронический бляшечный псориаз с выраженной инфильтрацией более устойчив.

Я не применяю фототерапию при генетических заболеваниях, характеризующихся повышенной фоточувствительностью или повышенным риском развития рака кожи; при 1-м фототипе кожи; фоточувствительных дерматозах и одновременном применении общих или местных фототоксических препаратов; витилиго, анамнестических сведениях о контакте с мышьяком, ионизирующей радиацией или чрезмерной фототерапии; одновременном применении циклоспорина; при анамнестических сведениях о перенесенном раке кожи, атипических меланоцитарных невусах; эпилепсии и недостаточной приверженности лечению.

Ближайшими побочными эффектами фототерапии являются эритема, сухость кожи с зудом, редко – образование пузырей и повышенная частота рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. Отдаленными побочными эффектами являются фотостарение кожи и канцерогенез. Однако современные исследования на больших группах пациентов, пролеченных УФБ-фототерапией, не выявили повышенной частоты развития базалиомы, плоскоклеточного рака кожи и меланомы.

При самостоятельном применении широкополосная УФБ-фототерапия обычно применяется в комбинации с местными препаратами – топическими стероидами или предпочтительнее с кальципотриолом, либо цинка пиритионом, а также с увлажняющими средствами, например увлажняющей эмульсией для лица и тела Топикрем. Сеансы фототерапии проводятся 3–5 раз/нед., курс лечения составляет от 20 до 30 сеансов, т.е. весь цикл лечения длится от 7 до 10 нед., кумулятивная доза УФБ составляет от 7, 0–10, 5 до 15, 5–16, 0 Дж/см2. В течение года более 2 курсов не применяется; в случае часторецидивирующего течения псориаза применяется поддерживающее лечение – 2 раза в нед. 1 мес. после завершения основного курса и 1 раз в нед. во 2-й месяц. Назначается последняя эффективная доза УФБ.

Метотрексат является препаратом первой линии системного лечения псориаза из-за его эффективности при тяжелом заболевании и всех клинических вариантах псориаза. Основными показаниями для его применения являются тяжелые формы заболевания – хронический бляшечный псориаз, поражающий более 15–20% поверхности тела, или нарушение трудовой или социальной функции; пустулезный псориаз (локализованные и генерализованные формы); псориатическая эритродермия; артропатический псориаз (средней степени тяжести и тяжелый); тяжелый псориаз ногтей, а также псориаз, не отвечающий на местное лечение, фототерапию и/или ретиноиды.

Механизм действия метотрексата связан с блокированием фермента тетрагидрофолатредуктазы, который преобразует дигидрофолат в тетрагидрофолат, т.к. метотрексат является аналогом фолиевой кислоты. Тетрагидрофолат является необходимым кофактором синтеза тимидилата и пуриновых нуклеотидов, которые в свою очередь требуются для синтеза ДНК и РНК. Метотрексат конкурентно ингибирует тетрагидрофолатредуктазу, хотя это ингибирование может быть частично ослаблено сопутствующим назначением фолиевой кислоты. Также метотрексат частично влияет на обратимое ингибирование тимидилатсинтетазы, подавляя деление клеток в S-фазе.

Хотя первоначально полагали, что метотрексат подавляет пролиферацию кератиноцитов, более вероятно, что метотрексат подавляет синтез ДНК в иммунологически активных клетках. Также метотрексат уменьшает воспаление посредством других механизмов. Ингибируя аминоимидокарбоксиамидо-рибонуклеотид трансформилазу, метотрексат увеличивает локальную тканевую концентрацию сильного противовоспалительного медиатора аденозина. Ингибируя метионинсинтазу, метотрексат уменьшает выработку провоспалительного медиатора S-аденилметионина.

Метотрексат противопоказан при нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин.); тяжелой анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении; значительном нарушении функции печени, активном или недавно перенесенном гепатите, тяжелом фиброзе или циррозе печени, чрезмерном употреблении алкоголя; одновременном применении гепатотоксичных препаратов или препаратов, повышающих плазменный уровень метотрексата; значительном ослаблении функции легких; беременности и лактации, планировании беременности (необходима контрацепция во время лечения и не менее 3 мес. после окончания беременности как мужчинам, так и женщинам); синдромах иммунодефицита; тяжелых и активных инфекциях; гастрите и активной язве желудка; одновременной лучевой терапии; плевральном выпоте и асците; повышенной чувствительности к метотрексату; при недостаточной приверженности лечению.

Частыми субъективными симптомами при лечении метотрексатом являются тошнота, рвота, боли в животе, усталость, головная боль, редко – ослабление полового влечения и снижение памяти. Со стороны кожи и слизистых оболочек могут наблюдаться эрозии во рту, алопеция, болезненность и/или некроз бляшек из-за передозировки, отсроченная фототоксичность (будет обсуждена ниже) и редко – крапивница, отек Квинке и васкулит. Метотрексат может вызывать лейкопению, анемию и тромбоцитопению; гепатит и цирроз печени; интерстициальный пневмонит; врожденные дефекты развития – отсутствие пальцев и дефекты черепа; лечение метотрексатом является фактором риска развития плоскоклеточного рака кожи у пациентов, леченных ПУВА-терапией, а у пациентов с ревматоидным артритом увеличивается риск лимфомы. Однако на больших группах больных псориазом показано, что риск развития злокачественных опухолей у них не увеличен. Также метотрексат может вызывать развитие оппортунистических инфекций (например, диссеминированного опоясывающего лишая) или идиосинкразию – панцитопению, тяжелую пневмонию и кровоизлияние в слизистую оболочку ЖКТ (при лечении полными дозами в самом начале курса). Необычными реакциями на метотрексат являются остеопатия, желудочковые аритмии, снижение порога эпилептических припадков.

При проведении лечения метотрексатом в качестве монотерапии после тестовой дозы 5 мг обычно назначается в зависимости от эффективности и переносимости от 7, 5 до 15 мг/нед., реже – до 20–25 мг/нед. В случае псориатического артрита недельная доза метотрексата должна составлять не менее 10 мг/нед. Для уменьшения токсичности применяется фолиевая кислота 1–2 мг/сут.

При лечении метотрексатом улучшение обычно начинается на 1–4-й нед. лечения, полный терапевтический эффект достигается у большинства больных к 10–12 нед. лечения, иногда позже. В случае необходимости лечение метотрексатом для сохранения ремиссии можно проводить неопределенно долго, время от времени снижая дозу метотрексата до минимальной поддерживающей на 2, 5–5, 0 мг 1 раз в 3–4 нед. Важно помнить, что при достижении кумулятивной дозы метотрексата в 1500 мг необходима биопсия печени либо неинвазивная диагностика, например, тест Фиброметр для оценки токсического действия метотрексата на печень и возможности развития фиброза или цирроза печени.

В клинической практике продолжительность лечения метотрексатом в дозе 7, 5 мг/нед. на протяжении 50 мес. будет безопасной с точки зрения достижения кумулятивной дозы.

Для проведения комбинированной терапии псориаза методом широкополосной средневолновой фототерапии и метотрексатом с учетом противопоказаний к обоим способам лечения подбирались больные с тяжелым хроническим бляшечным псориазом с поражением более 15% поверхности кожи или поражением косметически важных областей кожи, например тыльной поверхности кистей или лица; больные псориазом средней степени тяжести, не ответившие должным образом на фототерапию и местное лечение и с сильноинфильтрированными бляшками.

Существует несколько клинических ситуаций комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата. Например, курс широкополосной средневолновой фототерапии можно назначить больному, уже получающему метотрексат, но не достигшему требуемого уровня улучшения на определенной дозе последнего; в этом случае цель комбинации – повысить эффективность лечения, не повышая дозы метотрексата.

Второй вариант возникает, когда курс фототерапии не позволяет достигнуть требуемого уровня улучшения или выздоровления в ожидаемые сроки, в этом случае метотрексат назначается во время проведения курса фототерапии.

Третий вариант – изначально запланированная комбинация метотрексата и УФБ-фототерапия. В этом случае больной принимает метотрексат трижды и после этого начинается курс фототерапии.

Целью данной комбинации является уменьшение кумулятивных доз как УФИ, так и метотрексата. При этом основной проблемой комбинации может стать так называемая «анамнестическая реакция», которая проявляется в виде генерализованной фототоксической реакции у больного, получающего УФБ-терапию и метотрексат. Однако такая реакция может наблюдаться и от естественного солнечного облучения, поэтому может возникнуть у больного на терапевтических дозах УФИ и наиболее вероятно возникает у пациентов, получивших солнечные ожоги в прошлом. В любом случае это довольно редкая и непредсказуемая ситуация, единственной возможной профилактикой которой может быть совет больному избегать дополнительного естественного УФИ во время курса лечения.

Под моим наблюдением в 2008–2012 гг. находились и продолжают находиться и получать лечение три группы больных, страдающих псориазом. Широкополосная УФБ-фототерапия проводилась на ультрафиолетовой кабине немецкой фирмы Вальдманн Медицинтехник UV 1000 K, применялся таблетированный метотрексат либо раствор для инъекций в готовых шприцах.

1 группу составили больные псориазом средней и тяжелой степени, получающие широкополосную УФВ-фототерапию и местные средства (кальципотриол, цинка пиритионат, глюкокортикоиды в сочетании со смягчающими средствами). Помимо этого больным назначались традиционно применяемые лекарственные средства – кальция глюконат, натрия тиосульфат, гемодез, эссенциале, витамины В1, В6, В12, пентоксифиллин парентерально на физиологическом растворе – все то, что сейчас предусматривает МЭС МО 3.30.008.0, действующий с 1.10.2009 г., а также в некоторых случаях глутоксим, иммунофан и адеметионин.

В 2008 г. таким способом было пролечено 33 человека, из них 20 мужчин и 13 женщин, средний возраст составил 32 и 34 года соответственно. В 2009 г. прошли лечение 35 мужчин и 10 женщин, всего 45 больных, средний возраст 37 и 27 лет соответственно. В 2010 г. был 31 пациент мужского пола и 12 женского, всего 43 со средним возрастом 34 и 28 лет соответственно. В 2011 г. лечение получили 34 больных, из них 18 мужчин и 16 женщин, средний возраст 36 и 30 лет соответственно. За 2012 г. оказана помощь 17 мужчинам, средний возраст 36, 6 лет и 9 женщинам, средний возраст 31, 8 года. Всего за 5-летний период с помощью широкополосной УФВ-терапии пролечен 181 пациент.

Клиническое выздоровление было достигнуто у 109 (60%) больных, выраженное улучшение наблюдалось у 51 (28%) пациента, у 21 (11%) больного ответ на фототерапию был недостаточным. Общая доза УФО колебалась от 9, 1 до 18, 5 Дж/см2.

2 группа состояла из больных тяжелым хроническим бляшечным псориазом, в т.ч. с поражением ключевых областей кожи – лица, волосистой части головы, кистей; псориатической эритродермией; артропатическим псориазом. Данная группа пациентов получала в качестве базисного средства метотрексат, традиционное общее и местное лечение, а также НПВП и магнитотерапию пораженных суставов. Кроме того, больные псориатическим артритом при высокой активности суставного процесса дополнительно получали преднизолон 7, 5–10 мг/сут. на протяжении 4–6 нед. в качестве бридж-терапии, пока не начнет действовать болезнь-модифицирующий базисный противоревматический препарат метотрексат.

В 2008 г. метотрексат получили 13 больных, 10 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 42, 8 и 48 лет соответственно. В 2009 г. лечение получили 15 пациентов, 9 мужчин и 6 женщин, средний возраст которых составил 48 и 47 лет соответственно. За 2010 г. было 13 мужчин и 6 женщин, всего 19 человек, средний возраст 53 и 57 лет соответственно. В 2011 г. метотрексатом пролечены 12 больных, соотношение мужчин и женщин оказалось 1:1, и средний возраст мужчин был 49 лет, а женщин – 60. В 2012 г. оказана помощь 9 лицам мужского пола, средний возраст 45 лет и 8 женщинам, средний возраст – 60, 6 лет. Всего с применением метотрексата оказана помощь 76 больным.

Клиническое выздоровление наблюдалось у 51 (67%) больного, клиническое улучшение произошло у 14 (18%) больных, недостаточный эффект лечения отмечался у 11 (15%) человек. Курсовая доза метотрексата колебалась от 60 до 120 мг.

3 группа сформирована больными, получавшими комбинированную терапию метотрексатом и широкополосной УФБ-фототерапией по уже вышеуказанным критериям отбора. Больные также получали лечение, предусмотренное МЭС.

В 2008 г. лечение получили 2 мужчин, средний возраст составил 28 лет. В 2009 г. были пролечены уже 14 больных, из них 10 мужчин и 4 женщины, средний возраст 44, 8 и 41 год соответственно. В 2010 г. также было 14 пациентов, 9 мужчин и 5 женщин, со средним возрастом 37 лет и 31 год соответственно. За 2011 г. получили лечение 15 человек, при этом было 11 лиц мужского пола и 4 женского со средним возрастом 38, 6 года и 31 год соответственно. В 2012 г. лечилось 7 мужчин и 3 женщины со средним возрастом 46 лет и 51, 6 года соответственно. За пять лет комбинированное лечение получили 55 пациентов.

Клиническое выздоровление наблюдалось у 48 (87%) пациентов, клиническое улучшение – у 7 (13%) больных. Общая доза УФО составила от 10, 75 до 15, 3 Дж/см2, курсовая доза метотрексата колебалась от 45 до 100 мг.

Надо отметить, что зачастую ряд больных перемещался из группы в группу и служил контролем для самих себя.

Выводы:

1. Различные виды фототерапии, и в частности широкополосная средневолновая фототерапия, с момента возникновения и до настоящего времени остаются эффективным и безопасным способом лечения псориаза средней и тяжелой степени. Единственным недостатком УФВ-фототерапии являются относительная дороговизна и необходимость частого посещения медицинского учреждения, что с лихвой окупается более чем 70% эффективностью лечения пациентов.

2. Метотрексат, несмотря на наступление биологических препаратов, является «золотым стандартом» для лечения тяжелого псориаза и особенно эффективен в лечении эритродермических и пустулезных форм, псориатического артрита. Метотрексат вызывает ремиссию у большинства больных и способен ее поддерживать в течение длительного периода времени. Препарат относительно безопасен и хорошо переносится, с точки зрения фармакоэкономики и побочных эффектов имеет неоспоримые преимущества перед системными препаратами второй линии – циклоспорином и ретиноидами. Биологические препараты применяются только в том случае, если больной нуждается в системном лечении, но имеет противопоказания ко всем существующим способам лечения или они привели к недостаточному улучшению, либо больной не ответил адекватно ни на один способ системного лечения. Число больных, достигших PASI 75% в течение 2–3-месячного лечения модификаторами иммунного ответа, сопоставимо с числом больных, получавших метотрексат.

3. Комбинированное лечение псориаза широкополосной средневолновой фототерапией и метотрексатом при рациональном подборе пациентов открывает новые возможности в повышении общей эффективности лечения больных псориазом, а также снижении кумулятивных доз ультрафиолетового излучения и кумулятивной дозы метотрексата за счет снижения разовых еженедельных доз последнего. Снижение доз метотрексата без уменьшения общей эффективности лечения позволяет позже достигать кумулятивной дозы 1500 мг, что в свою очередь снижает потребность в биопсии печени или применении теста Фиброметр. Снижение кумулятивной дозы УФИ уменьшает риск фотостарения кожи и фотоканцерогенеза. Ожидаемый общий эффект комбинирования УФВ-фототерапии и метотрексата также состоит в том, что большему числу больных будет оказана сравнительно недорогая, но эффективная с точки зрения экономики здравоохранения помощь за счет снижения потребности больных в лечении дорогостоящими биологическими препаратами.

4. Квалифицированное лечение больных псориазом с помощью средневолновой фототерапии, а равно и ПУВА-терапией, адекватное применение системного препарата первой линии терапии метотрексата в виде монотерапии или комбинации с УФВ в большинстве случаев возможно в амбулаторных условиях, т.к. ни фототерапия, ни лечение метотрексатом сами по себе не являются круглосуточными способами лечения, а круглосуточное наблюдение показано лишь больным эритродермическим и генерализованным пустулезным псориазом, некоторыми формами псориатической артропатии.

Перевод значительного числа больных псориазом средней степени тяжести и тяжелым на амбулаторное лечение гармонирует с современной тенденцией в здравоохранении к развитию стационарозамещающих технологий, сокращению дорогостоящей стационарной помощи и переносу центра тяжести оказания медицинской помощи на амбулаторное звено, а также целиком и полностью отвечает запросам больных на эффективное и не связанное с существенным изменением привычного образа жизни лечение.

Список литературы

1. Dermatology. E-Book. 3rd ed. Jean L., Joseph L. Jorizzo, Julie V. Schaffer. Imprint: Saunders Copyright, 2012.

2. Andrews' Diseases of the Skin. 11th ed. William D. James, Timothy Berger, Dirk Elston et al.– Elsevier, 2011.

3. Pediatric Dermatology. 4th ed. Lawrence A. Schachner, Ronald C. Hansen. – Elsevier, 2011.

4. Rook`s Textbook of Dermatology. Vol. 4. – Print and Online Package Wiley-Blackwell, 2010.

5. Zanolli M. Phototherapy arsenal in the treatment of psoriasis Dermatologic Clinics. 2004. Vol. 22. P. 397–406.

6. Braun-Falco`s Dermatology. 3rd ed. Burgdorf W.H.C., Plewig G., Wolff H.H. – Springer, 2008.

7. Clinical Dermatology. 5th ed. Thomas P., Habif Mosby et al. – Elsevier, 2010.

8. Dermatological Phototherapy and Photodiagnostic Methods. second edition Jean Krutmann, Herbert Honigsmann, Craig A. Elmets.– Springer, 2009.