Комбинированное лечение гипертонической болезни: сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика

Скворцов В.В., Тумаренко А.В.

Артериальная гипертензия (АГ) – стойкое повышение артериального давления (АД): от 140/90 мм рт. ст. и выше. 90–95% случаев АГ составляет гипертоническая болезнь (ГБ), в остальных случаях диагностируют вторичные, симптоматические АГ: почечные (нефрогенные) (3–4%), эндокринные (0, 1–0, 3%), гемодинамические, неврологические, стрессовые, обусловленные приемом некоторых веществ, и АГ беременных.

В России 40% взрослого населения имеют повышенный уровень АД, при этом знают о наличии заболевания 37% мужчин и 58% женщин, а лечатся лишь 22% и 46% из них. Должным образом контролируют свое АД лишь 5, 7% мужчин и 17, 5% женщин.

В группах больных с высоким и очень высоким кардиоваскулярным риском наряду с немедикаментозным лечением рекомендуется немедленно начинать лекарственную терапию. В группах пациентов со средним и низким риском медикаментозной терапии предшествует оценка степени снижения АД и контроля других факторов риска с помощью немедикаментозной программы лечения. Рекомендуемая продолжительность немедикаментозного лечения до назначения антигипертензивных препаратов в группе среднего риска составляет 6 мес., в группе низкого риска – 12 мес. [2, 7, 29].

Немедикаментозное лечение АГ включает в себя соблюдение диеты с ограничением поваренной соли, жиров, легкоусваиваемых углеводов, борьбу со стрессом, отказ от курения, ежедневную умеренную физическую активность. Модификации образа жизни придается первоочередное значение.

Конечная цель терапии ГБ – предотвратить развитие нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда (ИМ), внезапную сердечную смерть, сердечную и почечную недостаточность и улучшить отдаленный прогноз.

При назначении антигипертензивных средств больному разъясняют необходимость их приема в течение многих лет или на протяжении всей жизни; прерывистая терапия недопустима. Даже при стойком снижении АД необходимо регулярно принимать меньшие дозы лекарственных препаратов (поддерживающая терапия).

Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже с АГ I–II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140–159/90–99 и 160–179/100–109 мм рт. ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45%, в MAPHY – 48, 5%, в ALLHAT – 62%, в STOP – Hypertension – 66%, в INVEST – 80%, в LIFE – 92% [2, 7, 29].

По результатам работы отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росмедтехнологий, лишь 33% лечившихся пациентов с АГ ответили на монотерапию; у 22% больных для достижения целевого уровня АД потребовалось назначение 2–х, а у 25% – 3–х лекарственных средств. В 10% случаев контроль АД достигался при назначении 4–х препаратов, а в 2% случаев требовалась 5–компонентная антигипертензивная терапия.

Учитывая, что в большинстве случаев рекомендуемая ВОЗ цель терапии АГ (снижение АД ниже 140/90 мм рт. ст.) не может быть достигнута с помощью монотерапии, рекомендуется шире использовать фиксированные комбинации антигипертензивных средств.

В крупных рандомизированных исследованиях применялись следующие комбинации гипотензивных средств, которые в рекомендациях ЕОГ/ЕОК 2007 г. признаны оптимальными:

•?тиазидный диуретик (ТД) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

•?ТД и блокатор рецепторов ангиотензина II (БАР);

•?блокатор кальциевых каналов (БКК) и иАПФ;

•?БКК и БАР;

•?БКК и ТД;

•?b–адреноблокатор (БАБ) и БКК дигидропиридинового ряда [29].

Согласно Российским рекомендациям (2007), возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения даже у пациентов с I cтепенью (140–159/90–99 мм рт.ст.) АГ, а со II?степенью АГ она рекомендована в подавляющем большинстве случаев. При этом комбинированную терапию уже на старте лечения, минуя стадию монотерапии, следует назначать больным с уровнем АД более 160/100 мм рт.ст., при наличии СД, протеинурии, ХПН, поражении органов–мишеней [2, 7].

Преимущества фиксированных комбинаций гипотензивных средств показаны во многих исследованиях. В частности, Boger–Megiddo I. et al. [14] изучали влияние комбинации диуретиков с основными классами антигипертензивных средств на риск развития ИМ или инсульта у 1305 больных АГ и ИБС без сопутствующих ХСН, ХПН или СД 2–го типа. Было установлено, что по сравнению с комбинацией диуретик + атенолол комбинация диуретик + лизиноприл сопровождается более низким риском развития ИМ (на 24%) и инсульта (на 29%).

Хотя раздельная комбинация лекарственных средств позволяет более точно подбирать дозировку, ее недостатками являются нежелание части больных принимать несколько таблеток одновременно и более высокая стоимость по сравнению с фиксированной комбинацией [17]. При этом выяснилось, что стоимость комбинированных препаратов, как правило, меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно заняла главенствующее место среди прочих концепций, чему способствовали опыт клиницистов и новые публикации в иностранной и отечественной литературе.

В настоящее время требования к рациональной комбинации антигипертензивных препаратов следующие:

•?составляющие комбинацию препараты должны иметь доказанные не только клиническую эффективность, но и влияние на конечные точки;

•?соотношение польза/цена должно быть у комбинированных препаратов не хуже, нежели у новых антигипертензивных препаратов;

•?должны быть проведены полноценные клинические испытания по стандартам GCP (Good Clinical Practice) [7, 29].

Комбинированная терапия позволяет также уменьшать побочные действия одного препарата через влияние другого с помощью следующих механизмов:

•?биохимического (снижения гипокалиемии комбинацией ТД с иАПФ или калийсберегающими диуретиками);

•?гемодинамического (блокады β–адреноблокаторами рефлекторной тахикардии и мышечной дрожи, вызванной антагонистами кальция вазодилатации);

•?других (таких как отеки, возникающие при лечении антагонистами кальция и купируемые добавлением иАПФ или диуретиков) [2, 7].

Для получения эффекта от использования комбинированной терапии с фиксированными дозами требуется соблюдение ряда правил [Mancia G., 1994, 1997]:

•?механизм действия применяемых в комбинации компонентов должен быть различным и дополняющим;

•?используемые препараты должны обладать гипотензивным синергизмом в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;

•?препараты должны минимально влиять на гуморальные параметры;

•?комбинация препаратов должна вызывать минимальный побочный эффект.

Комбинации двух антигипертензивных препаратов делят на рациональные (доказанные), возможные и нерациональные. Рациональные комбинации: иАПФ + диуретик, БРА + диуретик, БКК + диуретик, БРА + БКК, иАПФ + БКК [29].

Существуют фиксированные комбинации в виде готовых лекарственных форм, удобные в применении и повышающие комплаентность пациентов:

•?иАПФ + антагонист кальция (Экватор);

•?иАПФ + диуретик (Ко–Диротон и др.);

•?БРА + диуретик;

•?БРА + антагонист кальция;

•?антагонист кальция (дигидропиридиновый) + β–АБ;

•?антагонист кальция (недигидропиридиновый)+ иАПФ;

•?антагонист кальция (дигидропиридиновый) + диуретик;

•?β–АБ + диуретик.

Основной компонент перспективной комбинации антигипертензивных препаратов – ингибиторы АПФ. Этот класс лекарств, помимо гипотензивного действия, имеет обширную доказательную базу относительно их органопротективных свойств. Отмечена успешность применения иАПФ с целью снижения риска осложнений и улучшения прогноза ИМ, постинсультного периода, острой и хронической сердечной недостаточности (ХСН), почечной дисфункции, которые часто ассоциированы с АГ [1, 2, 12, 13].

Ингибиторы АПФ, согласно имеющимся мета–анализам, уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка (ЛЖ) в большей степени по сравнению с другими антигипертензивными препаратами, на каждый 1 мм рт. ст. снижения АД. Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД–снижающим действием, но и с другими механизмами.

Так, при применении этого класса лекарств отмечаются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что реализуется в замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развития терминальной ХПН.

Гипотеза о предполагаемой роли ангиотензина II в повреждении сосудистой стенки и ремоделировании мелких и резистивных артерий послужила основой исследований, в которых было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения между толщиной сосудистой стенки и просветом сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию.

Первые клинические доказательства коронаротропного действия иАПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA, что позволило рекомендовать эти препараты для лечения больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, различными формами ИБС [1, 2, 7, 29].

Комбинация ТД и иАПФ является одной из наиболее популярных в терапии АГ благодаря высокой эффективности, защите органов–мишеней, хорошей безопасности и переносимости, фармакоэкономической выгоде.

Приведем пример. В крупном ретроспективном исследовании у 48 212 больных АГ оценивали уровень их комплаентности. Установлено, что через 1 год после назначения гидрохлоротиазида (ГХТ) в качестве монотерапии 70, 1% больных отказались от приема препарата, в то время как после назначения ГХТ в фиксированной комбинации с иАПФ число пациентов, отказавшихся от антигипертензивной терапии, было вдвое меньше [25].

ТД и иАПФ потенцируют действие друг друга за счет дополняющего влияния на звенья патогенеза АГ и блокирования контррегуляторных механизмов. Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) вследствие натрийуреза приводит к стимуляции ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), чему противодействуют иАПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы иАПФ недостаточно эффективны, и добавление ТД, приводящего к повышению активности РААС, позволяет иАПФ реализовать свое действие. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен.

Примером современной комбинации иАПФ и ТД является сочетание в одной таблетке лизиноприла и ГХТ (препарат Ко–Диротон). Таблетка может содержать либо 10 мг лизиноприла и 12, 5 мг ГХТ (голубого цвета), либо 20 мг лизиноприла и 12, 5 мг ГХТ (зеленого цвета).

Лизиноприл уменьшает образование ангиотензина?II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона, уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов, снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у больных ХСН, расширяет артерии в большей степени, чем вены. При длительном применении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда [3, 4, 6]. Лизиноприл удлиняет продолжительность жизни у больных ХСН, замедляет прогрессирование дисфункции ЛЖ у больных, перенесших ИМ.

Пища не влияет на всасывание лизиноприла. Лизиноприл не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде исключительно почками. После многократного введения эффективный Т1/2 лизиноприла составляет 12 ч. Нарушение функции почек замедляет выведение лизиноприла, но это замедление становится значимым только тогда, когда СКФ становится ниже 30?мл/мин. В небольшой степени проникает через ГЭБ.

Антигипертензивный эффект развивается через 1 ч после приема препарата, достигает максимума через 6?ч и сохраняется в течение 24 ч. При АГ эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 мес. При отмене препарата не наблюдается выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У больных с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия [20, 23, 28, 30].

Преимущества лизиноприла по сравнению с другими иАПФ заключаются в том, что он является исходно активной лекарственной формой с длительным периодом действия и практически не связывается с белками крови. Отсутствие биотрансформации в печени позволяет эффективно и безопасно применять лизиноприл у больных с различными нарушениями функции этого органа. На его эффективность и безопасность не оказывают влияния ни прием алкоголя, ни одновременное назначение других лекарственных средств, включая сердечные гликозиды, антикоагулянты, антиаритмические средства [3, 4, 6].

Помимо влияния на активность РААС, лизиноприл обладает способностью снижать уровень норадреналина в крови, что свидетельствует о подавлении активности СНС (играющей огромную роль в патогенезе ГБ и ХСН) и является результатом ослабления ангиотензин?II–зависимого выброса норадреналина. В частности, по данным Gilbert E.M. и соавт., через 12 нед. приема лизиноприла в дозе 5–20 мг/сут. отмечены значительное снижение концентрации норадреналина в правом предсердии и уменьшение средней частоты сердечных сокращений [19].

Гидрохлоротиазид (ГХТ) – ТД, эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол.

ГХТ не подвергается метаболизму, но быстро выводится через почки. Т1/2 препарата колеблется от 5, 6 до 14, 8 ч. Не менее 61% принятого внутрь препарата выводится в неизмененном виде в течение 24 ч. ГХТ проникает через плацентарный барьер, но не через ГЭБ [2, 7].

Диуретический эффект развивается через 1–2 ч, достигает максимума через 4 ч и сохраняется на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3–4 дня, для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться 3–4 нед. В многоцентровых исследованиях было показано, что длительный прием ТД в малых дозах (6, 25–25 мг) является безопасным [4].

Диуретики остаются препаратами выбора при лечении изолированной систолической АГ у пожилых пациентов, применяются для усиления антигипертензивного эффекта других препаратов – в первую очередь иАПФ. Целесообразность комбинации иАПФ с ТД для более эффективного контроля АД и предупреждения сосудистых осложнений (в частности, инсульта) убедительно доказана многоцентровыми исследованиями [Кобалава?Ж.Д., Виллевальде С.В., 2011]. Лизиноприл и ГХТ при совместном применении оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

Нужно подчеркнуть, что эта комбинация была разработана еще в ХХ в., когда при лечении более чем 800 больных с АГ было показано, что при добавлении к лизиноприлу диуретика ГХТ повышенное АД снижается значительно больше, при этом уменьшается риск развития гипокалиемии. Было также установлено, что оптимальным является применение лизиноприла в дозе 10 мг с ГХТ 12, 5 мг. Эта комбинация особенно эффективна у пожилых больных [22, 24, 27].

Применяется Ко–Диротон при АГ у пациентов, которым показана комбинированная терапия. В этом случае препарат назначают по 1 таблетке 1 раз/сут. Если в течение 2–4 нед. не достигается должного терапевтического эффекта, доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз/сут.

У больных с СКФ 30–80 мл/мин. препарат можно применять только после подбора дозы отдельных его компонентов. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5–10 мг.

Применение Ко–Диротона при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. В период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

В доступной литературе встретилось несколько сообщений о клинических исследованиях комбинации лизиноприла с ГХТ у больных с АГ. Gerc V. и соавт. [18] изучали эффективность и безопасность фиксированной комбинации лизиноприла (20 мг) и ГХТ (12, 5 мг) у 297 больных АГ. Ранее всем пациентам назначалась гипотензивная терапия, но часть из них самостоятельно прекратила прием препаратов, а у других на фоне проводимой терапии целевой уровень АД не был достигнут. При приеме фиксированной комбинации лизиноприла и ГХТ через 12 нед. лечения у 81, 5% больных отмечалось снижение АД до уровня менее 140/90 мм рт.ст., при этом средний уровень АД снизился с 161, 1/98, 5 до 138, 4/83, 9?мм рт.ст. Наиболее значимое снижение уровней АД наблюдалось в подгруппе пациентов с исходно более высокими уровнями АД (>180/110 мм рт.ст.) и в среднем составило 48, 1/23, 8 мм рт.ст. Среди побочных действий лишь у 1, 7% больных отмечался сухой кашель, а у 1, 6% – сухость во рту, что свидетельствует о хорошей переносимости препарата. Дальнейший анализ результатов этого исследования показал существенное уменьшение выраженности гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) на фоне приема фиксированной комбинации лизиноприла и ГХТ [18].

В аналогичных исследованиях также были получены данные, свидетельствовавшие о существенном уменьшении выраженности ГМЛЖ на фоне приема фиксированной комбинации лизиноприла с ГХТ [21].

В Финляндии было обследовано 1156 пациентов в возрасте 30–70 лет с неконтролируемой АГ на фоне медикаментозной терапии. После рандомизации больным или увеличивали дозу ранее принимавшихся препаратов, или заменяли недостаточно эффективные антигипертензивные средства на лизиноприл в комбинации с ГХТ. Эта замена обеспечила более эффективный контроль АД с меньшим количеством побочных явлений по сравнению с «оптимизацией» ранее неэффективной лекарственной терапии [16].

B.V. Patel и соавт. изучили влияние комбинаций диуретиков с основными классами антигипертензивных средств на риск развития ИМ или инсульта у 1305 больных АГ и ИБС без сопутствующих ХСН, ХПН или СД 2–го типа. Прием ТД в комбинации с лизиноприлом сопровождался более низким риском развития ИМ и инсульта, чем прием диуретика в комбинации с атенололом [26].

А.О. Шевченко, Е.В. Дворянкова, О.П. Шевченко, Ю.В. Шилова (2011) сообщают о сравнительном применении Ко–Диротона, эналаприла и ГХТ при АГ у 83 больных псориазом и ожирением [10]. Проведенное исследование показало, что Ко–Диротон, обладая такой же переносимостью, как эналаприл в дозе 10 мг/сут. и ГХТ в дозе 25 мг/сут., оказывает более выраженное гипотензивное действие. Среди больных, получавших Ко–Диротон, снижение АД до целевого уровня отмечено в 83% случаев, в то время как на фоне приема эналаприла и ГХТ этот показатель составил 48% и 44% соответственно. Анализ лабораторных показателей на фоне лечения показал, что в группе больных, получавших Ко–Диротон, но не эналаприл или ГХТ, отмечено достоверное снижение уровней мочевины, креатинина, АлАТ и АсАТ [10].

М.П. Савенков, С.Н. Иванов, Л.А. Соломонова, А.М.?Савенкова, С.В. Иванова (2009–2010) применяли Ко–Диротон у 15 больных (11 мужчин и 4 женщины) в возрасте 56–75 лет с АГ II–III степени, высокой степенью риска АГ, у которых предварительно проводившаяся на протяжении 3–4 нед. монотерапия лизиноприлом (Диротон) в суточной дозе 10–20 мг была недостаточно эффективной. Из 15 больных 9 были многолетними курильщиками, 8 имели избыточный вес. Все больные вели малоподвижный образ жизни. У 5 больных имелась стабильная стенокардия напряжения I–II функционального класса.

Ко–Диротон назначался в начальных дозах: лизиноприл – 10 мг, ГХТ – 12, 5 мг. Эффективность лечения оценивалась на 3–4–й нед. лечения. При отсутствии достижения целевого АД доза лизиноприла удваивалась, т.е. назначался препарат Ко–Диротон с дозировками лизиноприла и ГХТ 20/12, 5 мг. В результате монотерапии лизиноприлом имело место некоторое снижение АД, однако оно было недостаточным и сопровождалось снижением диуреза и утром, и вечером.

На фоне применения фиксированной комбинации лизиноприла с ГХТ произошло дополнительное снижение АД, увеличение дневного и снижение ночного диуреза.

Целевое снижение АД было достигнуто у 12 из 15 больных, причем в 3 случаях потребовалось применение Ко–Диротона с фиксированной дозой лизиноприла 20 мг, в 3 случаях – блокатора кальциевых каналов амлодипина в дозе 2, 5 мг. Лечение хорошо переносилось больными, лишь в одном случае было отмечено транзиторное появление кашля, прошедшее самостоятельно, без отмены препарата.

Авторами был сделан вывод о том, что применять Ко–Диротон необходимо при наличии следующих факторов: пожилой возраст больных, табакокурение, гиподинамия, избыточный вес и другие факторы риска, способствующие задержке жидкости, недостаточный эффект монотерапии ингибитором АПФ; повышение АД на фоне уменьшения дневного диуреза, отсутствие ночного снижения АД, наличие микроальбуминурии и других признаков нефропатии, наличие сердечной недостаточности, метеонестабильность с резкими колебаниями атмосферного давления.

Применение Ко–Диротона следует ограничивать в периоды экстремально жаркой погоды и при значительной потере жидкости и электролитов [8, 9].

Список литературы

1. Джаиани Н.А. Кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Русский медицинский журнал. 2005. № 27. С. 1858–1863.

2. Кардиология: национальное руководство / под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М.: ГЭОТАР–Медиа, 2007. 1232 с.

3. Кисляк О.А. Ингибитор АПФ лизиноприл в лечении пожилых пациентов с изолированной систолической и систоло–диастолической артериальной гипертензией // Лечебное дело. 2007. № 2. С. 2–7.

4. Кобалава Ж.Д. Лечение артериальной гипертонии: диуретики // Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 4. С. 15–18.

5. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл: особенности применения в кардиологии // Атмосфера. 2007. № 2. С. 2–5.

6. Ощепкова Е.В. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла (Диротон) в лечении больных артериальной гипертонией с сопутствующей патологией печени // Атмосфера. Кардиология. 2007. № 3. С. 1–4.

7. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008. № 1–2. С. 2–76.

8. Савенков М.П., Иванов С.Н., Боцоева М.А., Михайлусова М.П. Коррекция повышенного артериального давления в утренние часы с помощью ингибиторов АПФ. // Гедеон Рихтер в СНГ. 2001. № 4 (8). С. 27–30.

9. Савенков М.П., Кириченко А.В., Иванов С.Н. и соавт. Сезонная коррекция антигипертензивной терапии // Consilium Medicum. 2008. Т. 10. № 5. С. 17–20.

10. Шевченко А.О., Дворянкова Е.В., Шевченко О.П., Шилова Ю.В. Cравнение эффективности и безопасности ко–диротона, эналаприла и гидрохлоротиазида у больных псориазом с артериальной гипертензией и избыточной массой тела // Лики Украины. 2011. № 4 (150). С. 101–106.

11. Шевченко А.О., Шевченко О.П. Фиксированная низкодозовая комбинация лизиноприла и гидрохлоротиазида в профилактике сердечно–сосудистых событий у больных артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010. № 6 (5). C. 697–702.

12. Bakris G.L., Toto R.D., McCullough P.A. et al. Effects of different ACE inhibitor combinations on albuminuria: results of the GUARD study // Kidney Int. 2008. Vol. 73 (11). Р. 1303–1309.

13. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure–dependent and independent effects of agents that inhibit the renin–angiotensin system // Journal of Hypertension. 2007. Vol. 25. Р. 951–958.

14. Boger–Megiddo I., Heckbert S.R., Weiss N.S. et al. Myocardial infarction and stroke associated with diuretic based two drug antihypertensive regimens: population based case–control study // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 103.

15. Chrysant S.G. Antihypertensive effectiveness of low–dose lisinopril–hydrochlorothiazide combination. A large multicenter study. Lisinopril–Hydrochlorothiazide Group // Arch Intern Med. 1994. Vol. 154(7). Р. 737–743.

16. Epstein M., Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy. Use of fixed–dose combination therapy // Arch Intern Med. 1996. Vol. 156 (17). Р. 1969–1978.

17. Frank J. Managing hypertension using combination therapy // Am Fam Physician. 2008. Vol. 77(9). Р. 1279–1286.

18. Gerc V., Begovic B., VehabovicM. et al. Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi–centre, prospective clinical trial // Bosn J Basic Med Sci. 2008. Vol. 8 (3). Р. 214–219.

19. Gilbert E.M. et al. Lisinopril lowers cardiac adrenergic drive and increases beta–receptor density in the failing human heart // Circulation. 1993. Vol. 88 (2). Р. 472–480.

20. Keinanen–Kiukaanniemi S., Rasmusen M., Pekkarinen T. et al. Effects of lisinopril or lisinopril/hydrochlorothiazide compared with adjusting of previous medication and intensifying non–pharmacological treatment in patients with mild to moderate hypertension // Arzneimittelforschung. 1997. Vol. 47 (2). Р. 144–150.

21. L'Allier P.L., Ducharme A., Keller P.F. et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition in hypertensive patients is associated with a reduction in the occurrence of atrial fibrillation // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 44 (1). Р. 159–164.

22. Leduc J.J., Madonna O., Grossin V. Avaluation of lisinopril – hydrochlorthiazide combination in mild to moderate hypertension // Therapie. 1994. Vol. 49 (1). Р. 17–22.

23. Lee A.F., Dick J.B., Bonnar C.E., Struthers A.D. Lisinopril improves arterial function in hyperlipidaemia // Clin Sci. 1999. Vol. 96 (5). Р. 441–448.

24. Mancia G., Grassi G. Antihypertensive effects of combined lisinopril and hydrochlortiazide in elderly patients with systolic hypertension: results of multicenter trial // J. Cardivasc. Pharmacol. 1997. Vol. 30 (5). Р. 548–553.

25. Motwani J.G. Combining renin–angiotensin–aldosterone system blockade with diuretic therapy for treatment of hypertension // JRAAS. 2002. Vol. 3 (2). Р.72–78.

26. Patel B.V., Remigio–Baker R.A., Thiebaud P. et al. Improved persistence and adherence to diuretic fixeddose combination therapy compared to diuretic monotherapy // BMC Fam Pract. 2008. Vol. 9. Р. 61.

27. Pool J.L., Gennari J., Goldstein R. et al. Controlled multicenter study of the antihypertensive effects of lisinopril, hydrochlorthiazide and lisinopril plus hydrochlorthiazide in the treatment of 349 patients with mild to moderate essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987. Vol. 9 (suppl. 3). Р. 36–54.

28. Reisin E., Weir M.R., Falkner B. et al. Lisinopril versus hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients: a multicenter placebo–controlled trial. Treatment in Obese Patients With Hypertension (TROPHY) Study Group // Hypertension. 1997. Vol. 30 (1 Pt 1). Р. 140–145.

29. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J Hypertens. 2007. Vol. 25. Р. 1105–1187.

30. Uretsky B.F., Shaver J.A., Liang C.S. et al. Modulation of hemodynamic effects with a converting enzyme inhibitor: acute hemodynamic dose–response relationship of a new angiotensin–converting enzyme inhibitor, lisinopril, with observations on long–term clinical, functional and biochemical responses // Am Heart J. 1988. Vol. 116 (2 Pt 1). Р. 480–488.