Реферат: Вобзоре рассмотрены история и современные направления исследований и разработок в области полимеризуемых стоматологических адгезивов и композитов.

Полимеризуемые стоматологические адгезивы и композиты. Обзор.

Реферат

В обзоре рассмотрены история и современные направления исследований и разработок в области полимеризуемых стоматологических адгезивов и композитов. Описание сфокусировано на полимерно-химических аспектах различного типа мономеров и химкатов, образующих полимерную матрицу восстановительных материалов. Дан анализ преимуществ и недостатков новых мономеров, наполнителей, добавок и готовых продуктов. При составлении обзора использованы материалы зарубежных и отечественных научных публикаций, патентной и специальной литературы, международных конференций, пресс-релизов компаний – производителей.

Обзор представляет интерес для практикующих врачей-стоматологов и, в большей степени, для разработчиков и производителей стоматологических материалов.

Список принятых сокращений

А-174 - 3-метакрилоилоксипропокситриметоксисилан

APTES - (3-аминопропил)-триэтоксисилан

Bis-GMA - 2,2-Бис-[п-(3-метакрилоилокси-2-гидроксипропокси)-фенил] пропан или мономер Bowen

BOE - бициклические ортоэфиры

BPDM – продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с диангидридом бифенил-3,4,3',4'-тэтракарбоновой кислоты

BTDM(A) - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с диангидридом бензофенон-3,4,3',4'-тэтракарбоновой кислоты

CDMA - продукт реакции лимонной кислоты с диметакрилатом глицерина

DМАЕМ - диметиламиноэтилметакрилат

EBPDMA - этоксилированный Bis-GMA

GMA – глицидилметакрилат

Gluma - смесь гидроксиэтилметакрилата и глутарового альдегида

GDMA – глицериндиметакрилат

GPDM - диметакрилат глицерофосфорной кислоты

НРМА - гидроксипропилметакрилат

НЕМА – гидроксиэтилметакрилат

IPTES - 3-(изоцианатопропил)-триэтоксисилан

МА-154 - Этиловый эфир 2-(2-фосфоно-этоксиметил)-aкриловой кислоты

10-MDP - дигидрогенфосфатдецилметакрилат

MDPB - метакрилоилоксидецилпиридиний бромид

МЕМА – морфолиноэтилметакрилат

MEM×HF - гидрофторид морфолиноэтилметакрилата

4-МЕТА - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с ангидридом тримеллитовой кислоты

4-MET - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с тримеллитовой кислотой

ММА – метилметакрилат

MMPAA – модифицированная метакрилатом полиакриловая кислота

MPC – 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин

N35A - продукт реакции глицидилметакрилата с натриевой солью N-(3,5-диметилфенил)аланина

5-NMSA - метакрилоил-5-аминосалициловая кислота

NPG-GMA - продукт реакции N-фенилглицина и глицидилметакрилата

NТG-GMA - продукт реакции N-толилглицина и глицидилметакрилата

OEMA - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с сульфонилдифталевым диангидридом

OPMA - продукт реакции гидроксипропилметакрилата с сульфонилдифталевым диангидридом

PA – фосфорная кислота

PAMM - 2-метакрилоилоксиэтилфталат

PMDM – продукта реакции пиромеллитового диангидрида и гидроксиэтилметакрилата

PMGDM - продукт реакции диметакрилата глицерина с пирромелитовым диангидридом

PENTA - дипентаэритритпентаакрилатфосфат

Phenyl-P – 2-Гидрокси-(фенокси-фосфо)-этилметакрилат

PPD - 1-фенил-1,2-пропандион

SOC - спироортокарбонаты

SOE – спироортоэфиры

STDM(A) - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с сульфонилдифталевым диангидридом

TBB-O – трибутилборан

ТСВ - продукт реакции гидроксиэтилметакрилата и ангидрида бутантэтракарбоновой кислоты

TEGDMA – триэтиленгликольдиметакрилат

tetra EGDMA - тэтраэтиленгликольдиметакрилат

ТМАТЕА – триметакрилат триэтаноламина

TMXDI - a,a,a’,a’-тэтраметил-мета-ксилилендиизоцианат

TTEMA - трис[4-(2'-гидрокси-3'-метакрилоилоксипропокси)фенил]метан

UDMA – уретандиметакрилат или 1,6-бис-[2-метакрилоилоксиэтоксикарбониламино]-2,4,4-триметилгексан

Содержание

Введение

Восстановление зубов пломбировочными материалами имеет многовековую историю. Бурное развитие химической науки на рубеже 19-20 веков предоставило стоматологам широкий спектр новых материалов, расширяющих возможности применения металлических амальгам и силико-фосфатных цементов. Промышленное производство каучуков, эпоксидных, полиэфирных и других видов смол подтолкнуло развитие стоматологической практики.

Современный прогресс в технике восстановления зубных и других твердых живых тканей (костных, кератиновых) связан с появлением полимеризуемых, особенно (мет)акриловых, мономеров в 30-х годах 20 столетия.

Первые полимеризуемые мономер-полимерные составы на основе метилметакрилата и полиметилметакрилата получили применение для пломбирования и протезирования зубов практически сразу после пуска их промышленного производства компанией ICI почти 70 лет назад. Весь последующий период до настоящего времени метакриловые смолы являются лидирующими синтетическими полимеризующимися материалами для восстановления и протезирования твердых живых тканей. Преимущество метакрилатов перед другими типами полимеризуемых смол заключается не столько в их прочностных характеристиках, сколько в большей устойчивости к агрессивным средам, биосовместимости, адгезии, простоте и технологичности применения. Метакрилаты легко полимеризуются при инициировании известными химическими, термическими и радиационными методами.

Попытки устранения известных недостатков метакрилатов (существенная полимеризационная усадка, недостаточная биосовместимость) привели к разработке ряда новых мономеров и материалов. Однако ни один из них не достиг положительного баланса свойств сопоставимого с метакрилатами.

Современная практика восстановления и протезирования зубов основана на адгезионной технике, базирующейся на полифункциональных метакриловых смолах.

Основной лозунг адгезионной стоматологии: «Гармония эстетики и минимальное вмешательство». Год от года растет популярность адгезионных восстановлений и объем разработок новых адгезионных материалов и методик. Исследования синтеза, свойств и техники применения адгезионных материалов проводятся ведущими научными центрами во всех регионах мира. Объем публикаций на эту тему постоянно растет. Так за 20 лет существования адгезионного материала Super-Bond, разработанного группой профессора Nakabayashi в 1982 г, список публикаций по исследованию его свойств и применению превысил полторы сотни. В апреле этого года в Токио состоялся 1-ый Международный Конгресс по Адгезионной Стоматологии, участниками которого стали представители более 20 стран и регионов. Было представлено более 200 докладов и презентаций. Открыл форум профессор Nakabayashi с символической лекцией: «Адгезионная стоматология: история и будущие перспективы стоматологии».

Подробное описание полувековой истории разработок ведущих исследовательских центров и компаний производителей, составов коммерческих полимеризуемых адгезивов и композитов, анализ их недостатков и преимуществ представлены в данном обзоре.

Основные направления исследований полимеризуемых стоматологических материалов

Адгезионные системы

Как было упомянуто во введении, современная стоматология базируется на адгезионной технике восстановления зубных тканей. Идеальная адгезионная система должна быть биосовместима, не разрушаться от воздействия ротовых жидкостей, одинаково эффективно связываться с эмалью и дентином, иметь достаточную устойчивость к жевательным нагрузкам, механические свойства близкие к зубной ткани и простую методику применения в клинической практике. Создание такой системы представляет собой весьма сложную задачу. Проблема заключается в неоднородности строения и состава зубной ткани. Если эмаль представляет собой в большей степени минерализованную и достаточно однородную структуру (до 97% гидроксиаппатита), то дентин сильно отличается и по составу и по морфологии. До 20% дентина составляет органическая фаза, в основном коллаген. Кроме того дентин содержит более 10% воды. Коллагеновые волокна дентина окружены кристаллами гидроксиаппатита, препятствующими для доступа к коллагену. Жидкость, заполняющая дентиновые канальцы, также затрудняет связывание адгезивов с поверхностью. Число дентиновых канальцев увеличивается с глубиной дентина. Соответственно изменяется и количество жидкости. Кроме того, происходит непрерывная циркуляция жидкости сквозь зубные ткани. За сутки через зуб прокачивается до 10 объемов жидкости, что оказывает влияние на состав дентина. Другими факторами, влияющими на адгезионное связывание, являются: возраст зуба, направление дентиновых канальцев и эмалевых призм, присутствие цемента зуба, тип дентина, толщина и состав «смазанного» слоя и т.д. «Смазанный» слой, образующийся при механической обработке (препарировании) зуба и состоящий из осколков минеральных и органических тканей, смешанных с зубными и ротовыми жидкостями, блокирует дентиновые канальцы и действует как диффузионный барьер. Совокупность этих обстоятельств определяет различия в механизме связывания с дентином и эмалью, многообразие составов адгезионных систем и отличие в технике их применения.

Первые адгезионные полифункциональные мономеры для связывания с зубной тканью запатентовала компания Gebr. de Trey AG в 1949 году [1]. Были заявлены: диметакрилат глицерофосфорной кислоты, ди- и три- метакрилаты глюконовой кислоты. Первый мономер показал более высокую прочность связывания (адгезию) с зубными тканями. Этот мономер и его модификации получили широкое применение в составах современных коммерческих стоматологических адгезивов, композитов и стекло-иономерных цементов.

Настоящим прорывом в адгезионной технике восстановления зубов стало применение кислотного травления зубной эмали, перенесенное в стоматологию из промышленного производства доктором Michael Buonocore [2] в 1955 году. Травление зубной эмали кислотами позволило существенно увеличить прочность сцепления поверхности с полимеризующимися смолами, например, с вышеупомянутым диметакрилатом глицерофосфорной кислоты [3].

Новым достижением в развитии адгезионной техники в стоматологии стало открытие доктора Rafael Bowen, запатентовавшего в 1959 году [4] первый композиционный пломбировочный материал, состоящий из полимеризуемой смолы и неорганического наполнителя. В качестве полимеризуемой смолы Bowen предложил мономер, содержащий в структуре молекулы фрагменты эпоксидной смолы и две метакрилатные группы. Синтез мономера осуществлялся реакцией избытка глицидилметакрилата (GMA) и бисфенола А (дифенилолпропана). Продукт получил название мономера Bowen или Bis-GMA и на много лет стал универсальным связующим большинства композитов и адгезивов стоматологического, медицинского и технического назначения. Bis-GMA и его производные входят в состав практически всех современных стоматологических композитов и адгезивов. Их синтезируют двумя способами: взаимодействием избытка метакриловой кислоты с диглицидиловыми эфирами бисфенолов, либо модифицированными способами Bowen [5].

Первые адгезивы, как сказано выше, представляли собой полимеризуемые метакрилаты с кислотными группами. В 1965 году доктор Bowen предложил новый поверхностно-активный мономер, совместимый с влажными зубными тканями, - продукт реакции N-фенилглицина (аминокислоты) и глицидилметакрилата (Рис.1) [6]. Мономер получил название NPG-GMA.

Рисунок 1. Продукт реакции N-фенилглицина и глицидилметакрилата (NPG-GMA)

NPG-GMA несколько улучшил водостойкость и прочность связывания композитных смол с эмалью и дентином за счет хелатных взаимодействий функциональных групп мономера с ионами кальция.

Следующий этап развития адгезионной техники в стоматологии связан с пониманием исследователей необходимости травления (очистки, кондиционирования) препарированного дентина. После механической обработки зубной полости абразивными инструментами, на поверхности дентина образуется так называемый «смазанный» слой, состоящий из остатков дентина и эмали. Исследователи предложили технику очистки дентина от «смазанного» слоя обработкой слабыми кислотными или хелатирующими агентами [7,8]. В качестве очистителей (кондиционеров) дентина были предложены растворы оксалатов металлов, этилендиаминтэтрауксусной кислоты, слабо концентрированные растворы лимонной, фосфорной, азотной, малеиновой кислот и т.д. В развитие этого нововведения доктор Nobio Nakabayashi предложил технику послойного («сэндвич») нанесения на препарированный дентин очистителя, затем грунтовки (праймера) и, наконец, эмалевого адгезива на протравленную эмаль [9]. В качестве очистителя был применен 10%-ый раствор лимонной кислоты в сочетании с 3%-ым раствором хлористого железа. Грунтовка содержала новый мономер – 4-МЕТА (Рис. 2), представляющий собой продукт реакции гидроксиэтилметакрилата (НЕМА) с ангидридом тримеллитовой кислоты. С использованием этого мономера, метилметакрилата и инициирующей системы на основе трибутил бора был разработан адгезионный материал Super-Bond, который уже 20 лет эффективно применяется для склеивания зубных и костных тканей с композитами, керамикой, металлическими сплавами, амальгамой.

Рисунок 2. Продукт реакции гидроксиэтилметакрилата с ангидридом тримеллитовой кислоты (4-МЕТА)

Практически одновременно группа исследователей под руководством доктора Bowen разработала адгезионную систему на основе NPG-GMA и нового кислотного мономера PMDM – продукта реакции пиромеллитового диангидрида и НЕМА (Рис.3) [10]. Данная система существенно улучшила адгезионную прочность между композитом и зубной тканью. Система предполагала последовательное применение водно-кислотных оксалатов металлов, затем ацетоновых растворов NPG-GMA или NТG-GMA (продукт реакции N-толилглицина и глицидилметакрилата) и далее ацетонового раствора PMDM.

Рисунок 3. Продукт реакции пиромеллитового диангидрида и НЕМА (PMDM).

Вслед за этими материалами появляется адгезионная система для влажного дентина Gluma – водный раствор НЕМА и глутарового альдегида [11,12], а также системы на основе водных растворов НЕМА и малеиновой кислоты или других функциональных водорастворимых мономеров.

В начале 90-х годов Takao Fusayama предложил технику полного («тотального») протравливания эмали и одновременно дентина зуба разбавленной фосфорной кислотой [13].

Все последующие достижения в разработках новых адгезионных систем связаны с поиском универсальных составов, объединяющих функции либо очистителя с грунтовкой – самопротравливающий праймер, либо грунтовки и адгезива – одно-упаковочный препарат, либо очистителя, грунтовки и адгезива – одноступенчатый (одностадийный) препарат. Эти разработки больше связаны с технологичностью применения материалов. Их эксплуатационные характеристики напрямую зависят от техники применения.

Вся история развития адгезионной техники в стоматологии за последние полвека отражает непрерывные исследования по созданию универсальных адгезионных материалов и технологии их применения (таблица 1).

Таблица 1. Этапы развития адгезионной техники в стоматологии

Последнее десятилетие отмечено ростом клинических исследований адгезионных восстановлений, базирующихся на однокомпонентных составах типа: “self-etching primer”, “one-bottle systems”, “one-step bonding systems” или “all-in-one” [22, 23]. Принципиальных отличий в химической структуре основных компонентов данных составов нет. Они представляют собой растворы гидрофильных полифункциональных (мет)акрилатов в водорасворимых низкокипящих растворителях и/или воде. Одним из обязательных компонентов современных адгезивов являются метакрилаты с кислотными группами, обычно карбоксильными или фосфатными.

Несмотря на очевидный прогресс в адгезионной технике, до сих пор остается ряд нерешенных проблем, таких как равно эффективная связь с эмалью и дентином, повышенная чувствительность к способам применения, недостаточная стабильность при хранении, снижение прочностных характеристик в период эксплуатации, недостаточная биосовместимость и биоактивность. Для систематизации опыта разработки и применения адгезионных систем в стоматологии были предложены различные классификации [22-27]. Наиболее распространенной в настоящее время является классификация адгезионных систем по «поколениям» близкая к хронологии научных достижений (табл. 2) [22, 24, 25].

Таблица 2. Шесть поколений стоматологических адгезивов.

Адгезионные системы четвертого, пятого и шестого поколений очень близки по химическому составу и мало отличаются по технологии применения. Разделение их весьма условно и связано больше с маркетинговой политикой компаний-производителей. Например, один из новейших материалов компании Sun Medical Co., Ltd. одностадийный адгезив шестого поколения AQ Bond фактически является двухкомпонентной системой с достаточно трудоемкой технологией нанесения. Суть ее в следующем: 1) берется поролоновый тампон AQ Sponge, пропитанный пара-толуолсульфинатом натрия (промотор адгезии); 2) на тампон наносится жидкость AQ Bond Base (водо-ацетоновый раствор мономеров – ММА, 4-МЕТА, НЕМА и уретандиметакрилата); 3) полость обрабатывается тампоном 2-3 раза в течение 20 секунд; 4) нанесенное покрытие сушится струей воздуха 3-5 секунд; 5) операции 1-3 повторяются вновь; 6) второй слой покрытия сушится струей воздуха 5-10 секунд; 7) покрытие отверждается светом 10 секунд, далее накладывается композит.

Классификация по «поколениям» нуждается в научном обосновании и не характеризует адгезивы по объективным критериям. Альтернативные классификации основаны на клиническом применении адгезионных систем [23, 26-27]. Inoue и другие [23] предложили классификацию само-протравливающих адгезивов по механизму воздействия на «смазанный» слой:

1) адгезивы модифицирующие «смазанный» слой;

2) адгезивы удаляющие «смазанный» слой;

3) адгезивы и стекло-иономеры растворяющие «смазанный» слой.

Первая группа адгезивов модифицирует «смазанный» слой за счет его пропитывания в процессе связывания. Различают два типа: одно- и двух-ступенчатые адгезивы модифицирующие «смазанный» слой. Вторая группа адгезионных систем полностью удаляет «смазанный» слой и может быть разделена на двух- и трех-ступенчатые адгезивы удаляющие «смазанный» слой. Они различаются либо совместным, либо раздельным применением грунтовки и адгезионной смолы. Третий механизм адгезии выполняется системами растворяющими «смазанный» слой, но не удаляющим его. Они делятся на одно- и двух-ступенчатые.

К наиболее известным материалам первой группы относятся «компомеры». Вторая группа объединяет наибольшее число материалов и технологий применения, такие как концепции полного травления, гибридизации, образования тэгов смолы, эластичного связывания, одно-флаконных систем. К адгезивам третей группы относятся слабокислотные грунтовки или само-протравливающие материалы. Их привлекательность объясняется возможностью избежания таких проблем, как коллапс коллагеновых волокон из-за пересушивания или переувлажнения дентина. Стекло-иономерные адгезивы разработаны на основе новых материалов, модифицированных смолами. Они обладают двойным механизмом связывания и отверждения, возможностью выделения реминерализующих ионов и антибактериальных веществ. Достоинства и недостатки основных перечисленных адгезионных систем более подробно представлены в табл. 3.

Таблица 3. Достоинства и недостатки стоматологических адгезионных систем.

^* В задачу обзора не входило подробное рассмотрение стекло-иономерных цементов, т.к. они не являются полимеризуемыми системами. Под стекло-иономерными адгезивами в данном случае подразумеваются гибридные материалы на базе модифицированных мономерами стекло-иономеров с двойным механизмом отверждения.

Доктор Blunck с соавторами предложили классификацию адгезионных систем для дентина по признаку одно- или многокомпонентности и в соответствии с применяемой техникой травления [26, 27] (табл. 4).

Таблица 4. Классификация адгезивов доктора Blunck

В работе доктора Rathke [26] адгезионные системы классифицируются по технике применения. Так техника связывания делится на селективную, полную и двойную; техника травления – на селективную и полную. Соответствующие адгезионные системы подразделяются на селективные и полного травления. Техника селективного травления подразумевает отдельное травление дентина и эмали, как правило, различными травильными агентами. Полное травление осуществляется одним и тем же травильным агентом наносимым и на эмаль и на дентин.

Варианты техники применения различных адгезионных систем представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Варианты техники применения различных адгезионных систем.

Наиболее популярны сегодня само-протравливающие системы на основе кислотных мономеров и гидрофильных сшивателей и/или разбавителей. Однако их низкая гидролитическая стабильность в кислой среде (рН 1-3) и слабая устойчивость при хранении, наряду с худшей адгезией к эмали, чем к дентину, заставляет исследователей искать новые компоненты таких составов. Последними достижениями в этой области стали синтезы кислотных мономеров с гидролитически стабильными группами и использование новых инициирующих систем. Группа исследователей компании Ivoclar AG синтезировали фосфоновые кислоты с полимеризуемыми (мет)акрилатными или метакриламидными группами [32-35]. Акриловые мономеры получали взаимодействием этил a-хлорметилакрилата с гидроксиалкил-фосфонатами и последующим гидролизом до фосфоново кислых a-метил замещенных акрилатов [32, 33]. Гидролизом этил 2-[4-(дигидроксифосфорил)-2-окса-бутил]-акрилата синтезировали 2-(Дигидроксифосфорил)-этилокси-a-метил замещенные метакриловые кислоты [34]. Метакрилонитрило- или N,N-диэтилметакриламидо-фосфоновые кислоты получали либо реакцией a-хлорметакрилонитрила с гидроксиалкилфосфонатами, либо аминолизом 2-[4-(дигидроксифосфорил)-2-окса-бутил]-акриловой кислоты и последующим гидролизом с получением соответствующей фосфоновой кислоты [34]. Наряду с акрилированными фосфоновыми кислотами предложено использовать сшивающие мономеры на основе бис-(мет)акриламидов. Само-протравливающие грунтовки на основе этих мономеров показывают гораздо лучшую стабильность при хранении в водных и спиртовых растворах [35]. Новая одно-упаковочная адгезионная система Excite компании Ivoclar AG разработана с использованием именно таких мономеров.

Другим направлением современных разработок адгезионных систем является синтез карбоксикислотных мономеров типа: 4-МЕТА, PMDM, TCB (см. табл. 1). Их синтезируют реакцией гидроксилсодержащих метакрилатов (НЕМА, НРМА, GDMA) с ангидридами соответствующих кислот, либо взаимодействием кислот с глицидилметакрилатом. Они в основном применяются в качестве модификаторов стекло-иономерных материалов, а также в само-протравливающих дентиновых грунтовках и адгезивах. Продолжаются исследования новых биосовместимых аминокислотных мономеров типа: N-метакрилоилглутаминовой кислоты, метакрилоил-5-аминосалициловой кислоты, N-метакрилоил глицина, N-метакрилоил-омега-амино кислот и других. Так группа доктора Bowen предложила новый поверхностно-активный адгезионный мономер. Его синтезировали реакцией глицидилметакрилата с натриевой солью N-(3,5-диметилфенил)аланина [36]. Исследования по увеличению адгезии к дентину идут и по пути поиска новых инициирующих систем. Группа исследователей Национального института стандартов, США, во главе с доктором Antonucci разработала и запатентовала [37] новые фотоотверждаемые адгезионные системы на основе арилиминокислот, типа N-фенилиминодиуксусной кислоты. Водо-ацетоновые растворы подобных соединений активируют поверхность дентина и ускоряют фотоотверждение карбоксикислотных мономеров в составе грунтовок, что приводит к существенному увеличению силы сцепления с зубной поверхностью. Состав и технология применения само-протравливающих грунтовок на основе N-арилиминокислот были лицензированы Американской Стоматологической Ассоциацией и сублицензированы компанией Caulk/Dentsply.

Сравнительную оценку и выбор наиболее известных современных адгезионных систем по составу, технике применения, комплектности, стоимости, способности к связыванию с различными материалами можно сделать с использованием таблицы 5, предложенной компанией Sun Medical. Кроме указанных в табл. 5 материалов на рынке присутствуют около сотни марок адгезионных систем и их количество постоянно увеличивается. Это обстоятельство, несомненно, усложняет выбор стоматолога. Однако, несмотря на отличия в технике применения и составах, современные адгезионные системы объединены тем, что все они основаны на растворах гидрофильных полифункциональных метакрилатов.

Клиническая практика применения адгезионных систем подтверждает огромную роль гидрофильных мономеров в щадящей технике восстановления. Наряду с высокой активностью к коллагеновой структуре дентина, они легко полимеризуются в гидрофильной среде зубной ткани и обладают достаточной биосовместимостью. К сожалению, обилие названий новых мономеров, не всегда корректный перевод иностранной литературы и попытки производителей к сохранению «ноу-хау» химической структуры композиций приводят к путанице в номенклатуре мономеров и ошибкам стоматологов при выборе, хранении и применении новых материалов, отражающихся на качестве лечения. Кроме того, необходимо помнить о раздражающем действии (мет)акрилатов, вызывающих аллергические реакции и повышенную чувствительность живых тканей и слизистых. Например, большей биосовместимостью и меньшей токсичностью обладают гидрофильные метакриловые мономеры, чем акрилаты той же структуры. Более высокомолекулярные вещества, как правило, менее опасны, но присутствующие в них примеси исходных компонентов могут быть гораздо опаснее. Для прогнозирования возможных неприятностей и осложнений при использовании новых восстановительных материалов следует учитывать различия в химической структуре их компонентов. В таблице 6 приводятся названия, сокращения и структуры молекул, наиболее часто применяемых в современных адгезионных восстановительных материалах функциональных метакрилатов, а также указаны названия производителей или разработчиков, у которых можно запросить необходимые материалы по характеристикам и мерам безопасности мономеров. Современные требования к охране здоровья человека и окружающей среды обязывают производителей сопровождать продукцию на основе химических компонентов листами безопасности (MSDS) с подробным описанием характеристик химических компонентов и мер безопасности при манипуляциях с ними.

Гидрофильные мономеры, олигомеры и их композиции, обладающие большим количеством реакционноспособных групп (карбоксильных, гидроксильных, аминных), могут взаимодействовать как с функциональными NH₂ - и ОН- группами коллагеновых волокон, так и с ионами гидроксиаппатита во влажной среде зубной полости. После нанесения на поверхность дентина, карбоксильные группы мономеров реагируют с ионами минеральной структуры дентина и его поверхностного “смазанного” слоя, частично растворяя его и давая возможность мономерам проникнуть в дентинные канальцы, где происходит взаимодействие гидроксильных и аминных групп мономеров с функциональными группами органической ткани. В качестве основных компонентов таких универсальных адгезионных систем используются мономеры метакрилового типа, несущие в эфирном остатке одновременно кислотные, гидроксильные и другие группы, например мономер 24 в табл. 6. В состав композиций адгезионных систем предпочтительно вводятся: гидрофильные сомономеры типа ди- и монометакрилатов глицерина, пентаэритрита или других многоатомных спиртов; алкиламиноалкилметакрилаты (мономерные ускорители фотополимеризации, промоторы адгезии, способные образовывать четвертичные соли), типа: диметиламиноэтилметакрилата (DМАЕМ), триметакрилата триэтаноламина (ТМАТЕА), морфолиноэтилметакрилата (МЕМА). Последний является предпочтительнее ввиду отсутствия специфического аминного запаха, очень низкой токсичности, водорастворимости. Новым более гидрофильным мономером данного типа является N-морфолино-2-гидроксипропил-метакрилат (продукт реакции глицидилметакрилата и морфолина), дополнительно несущий гидроксильную группу. Необходимо отметить, что глицидилметакрилат, метакрилаты глицерина и гидроксиалкилметакрилаты сегодня - наиболее используемые перспективные сырьевые мономеры для синтеза гидрофильных функциональных мономеров стоматологического назначения. Это подтверждается последними публикациями и патентуемыми разработками ведущих исследователей и производителей (см. раздел «Ведущие разработки»).

Таким образом, современные стоматологические адгезионные системы представляют собой растворы гидрофильных полифункциональных метакрилатов с гидроксильными, кислотными, аминными и другими функциональными группами в водо-совместимых легколетучих растворителях. Исходными компонентами для синтеза таких полифункциональных метакрилатов, как правило, являются метакрилаты полиспиртов, эпоксиметакрилаты и, реже, изоцианатометакрилаты. Унифицирование адгезионных систем происходит в результате совмещения различных функций путем введения в составы мономеров и наполнителей с различной функциональностью.

Таблица 5. Современные адгезионные системы.

Сокращения;

Упаковка: шпр = шприц, фл = флакон;

Тип/Особенности: LC = свето-отверждаемый, SC = само-отверждаемый, DC = двойного отверждения, PA = фосфорная кислота, F- = выделение фтора;

Связь с другими веществами: необязательно = требуется большее число агентов для связи с другими веществами, M = металл, A = амальгама, P = цемент,

Стадии: посл = Применяются последовательно, повт = повторить, E = эмаль, в = дентин, без = без

Таблица 6. Химическая структура и названия гидрофильных метакриловых мономеров применяемых в современных стоматологических восстановительных материалах.

^* Рисунки структурных формул мономеров выполнены в программе ChemDraw

Восстановительные пломбировочные материалы

Композиты

Стоматологические композиты сегодня являются основным классом зубо-восстановительных материалов. Преимуществами композитов перед силикатными цементами и ненаполненными метилметакрилатными смолами являются их высокие прочностные, эксплуатационные и эстетические характеристики, а также меньшая усадка. Однако, композиты, даже с максимальным содержанием неорганического наполнителя, все же показывают некоторую усадку при отверждении, меньшую, чем у зуба жесткость и более высокий коэффициент теплового расширения. Указанные недостатки композитов способствуют возникновению краевых щелей между пломбой и зубной поверхностью, просачиванию ротовых жидкостей сквозь эти щели и, как следствие, разгерметизации полости. Это приводит либо к выпадению пломбы, либо к развитию вторичного кариеса. Недостатки устраняются применением адгезивов, склеивающих композит с зубной тканью, либо другими приемами.

По определению композитным материалом называется смесь нескольких компонентов. В случае стоматологических пломбировочных композитов это смесь органической матрицы и неорганических наполнителей. Обычно органическая матрица базируется на метакриловых мономерах типа: 2,2-бис-[4-(2-гидрокси-3-метакрилоилоксипропил)фенил] пропан (Bis-GMA или мономер Bowen), этоксилированный Bis-GMA (EBPDMA), 1,6-бис-[2-метакрилоилоксиэтоксикарбониламино]-2,4,4-триметилгексан (уретан диметакрилат или UDMA), додеканодиол диметакрилат (D₃ MA), триэтиленгликоль диметакрилат (TEGDMA) [38-45]. При свободно-радикальной полимеризации матричных мономеров образуется трехмерная сетка. Подбор мономеров влияет на реакционную способность, вязкость и полимеризационную усадку паст композитов, так же как на механические характеристики, водопоглощение и набухание отвержденных композитов. Низкомолекулярные мономеры показывают большую усадку, чем высокомолекулярные (табл. 7).

Таблица 7. Полимеризационная усадка (DV_р ) стоматологических мономеров и полимеров.

Существует корреляция между полимеризационной усадкой, количеством наполнителя и вязкостью композита. Поэтому состав композита специально подбирается. Вязкие мономеры разбавляются реакционно-способными мономерами и наполняются различными наполнителями.

Современные коммерческие восстановительные композиты содержат смеси различных сшивающих диметакрилатов, наполнителей, инициирующих систем и специальных добавок. Исследования по модификации составов композитов сосредоточены в направлении снижения последствий полимеризационной усадки, улучшения биосовместимости, износостойкости и технологичности применения. Эти качества достигаются при использовании новых сшивающих мономеров и оптимизации размера, формы и состава частиц наполнителя.

Классификация композитов

Композитные пломбировочные материалы классифицируют по типу, размеру и количеству используемых наполнителей (табл. 8), а также по функциональности применения [41, 42]. Наиболее распространенной является классификация композитов по размеру частиц наполнителя: микронаполненные, макронаполненные и гибридные.

Таблица 8. Классификация композитов по типу, размеру и количеству используемых наполнителей

Доктор Kugel [41] разделил адгезионные восстановительные материалы на прямые и непрямые по функциональности применения. Прямые применяются непосредственно при пломбировании зубов, непрямые – при пломбировании вкладками, изготовленными в лаборатории. Непрямые восстановительные композиты разделяются на два поколения. Второе поколение непрямых композитов может быть объединено с субструктурами армированными волокном. К категории прямых адгезионных восстановительных материалов отнесены композитные смолы, текучие композитные смолы, компомеры, пакуемые композиты, керомеры, ормокеры, «интеллектуальные» композиты.

Исследователи из компании Ivoclar AG доктора Norbert Moszner и Ulrich Salz [38] предложили свою классификацию стоматологических пломбировочных композитов, основанную на типе и размере частиц наполнителя (рис. 5).

Рисунок 5. Классификация композитных пломбировочных материалов.

В основном на рынке представлены микронаполненные и гибридные композиты, причем последние являются более универсальными материалами. Доктор Christensen, кроме этих основных типов композитов, классифицирует восстановительные материалы на герметики, текучие смолы, пакуемые (конденсируемые или уплотняемые) и микронаполненные поверхностные герметики [42].

Из вышесказанного можно сделать вывод, что четкой универсальной классификации стоматологических композитов до сих пор не существует. Большинство исследователей применяют классификацию по типу и размеру наполнителя [38-44]. Между тем на характеристики композитов оказывают влияние и тип модификатора наполнителя, образующего химическую связь между полимерной матрицей и поверхностью наполнителя, и форма частиц наполнителя, и природа наполнителя (органический или неорганический), а также ряд других факторов, которые необходимо учитывать при применении и классификации композитов. Модернизация стоматологических композитов идет и по пути поиска новых составов полимерных матриц.

Клиническая практика сегодня предъявляет все более серьезные требования к полимеризуемым восстановительным материалам. Соответственно, растут требования к мономерным составам, образующим полимерную матрицу композитов. Влияние физико-химических характеристик образуемой при полимеризации полимерной сетки композита на клинические свойства пломбировочного материала представлены в таблице 9.

Таблица 9. Зависимость клинических свойств композитов от физико-химических характеристик полимерной сетки.

Ниже дается краткий обзор последних направлений разработки в области мономеров, образующих полимерные матрицы стоматологических композитов. Описание сфокусировано на полимерно-химических аспектах мономеров с раскрывающимися кольцами, которые демонстрируют низкую усадку или расширение при полимеризации, сшивающих мономеров с новой архитектурой (мезогенные группы, гиперразветвленные структуры или наночастицы), кислотных мономерах, используемых в компомерах, рентгеноконтрастных и антикариозных мономерах [38, 39, 45].

Модификация полимерной матрицы

Мономеры с раскрывающимися кольцами

Спироортокарбонаты

Концепция полимеризации с раскрытием кольца, впервые предложенная 30 лет назад [38], инициировала множество фундаментальных и прикладных исследований по синтезу полициклических мономеров, полимеризующихся с раскрытием кольца: спироортокарбонатов (SOC), спироортоэфиров (SOE) или бициклических ортоэфиров (BOE) (рис. 6). Эти мономеры показывают полимеризационную усадку близкую к нулю или расширяются при полимеризации. Первым примером применения SOC в стоматологических смолах был кристаллический 3,9-диметилен-1,5,7,11-тэтраоксаспиро[5.5] ундекан (структура 1 на рис. 7). К сожалению кристаллический SOC 1 не полностью растворялся в мономерной смеси при нормальной температуре и частично оставался не заполимеризованным. Пэтому для стоматологического применения были синтезированы новые свободно-радикально полимеризуемые SOC (структуры 2-10 на рис. 8) с температурой плавления ниже комнатной [46, 38]. Изучение полимеризации этих мономеров показало, что она проходит по нескольким конкурирующим направлениям, либо с раскрытием только одного кольца. Более перспективные SOC (структуры 11-12 на рис. 9) показали степень раскрытия кольца 89 и 42%, соответственно. Однако, SOC 11 и 12 оказались кристаллическими соединениями.

Рисунок 6. Примеры основных структур расширяющихся при полимеризации мономеров [38].

Рисунок 7. Полимеризация мономера SOC 1 с двойным раскрытием кольца [38].

Рисунок 8. Жидкие SOC 2-5a/b и 6-7 исследовались в стоматологических применениях [38].

Рисунок 9. Мономеры SOC 11 и 12 для свободно-радикальной полимеризации с раскрытие кольца [38].

Расширяющиеся спироортокарбонаты при применении в стоматологических композитах показали ряд недостатков, суммированных в таблице 10.

Таблица 10. Недостатки метилен-замещенных SOC и их последствия в свободно-радикально отверждаемых стоматологических композитах.

Главными недостатками являются низкая реакционная способность в свободно-радикальных процессах и чувствительность к воде и кислотным компонентам.

Более перспективными являются шестичленные SOC (структуры 13-16 на рис. 10), т.к. они полимеризуются по катионному механизму без выделения малых молекул, в отличие от пяти и семи членных.

Рисунок 10. Катионно-полимеризуемые расширяющиеся SOC 13-16 для стоматологических композитов [38].

Циклические эфиры

В последние годы внимание исследователей привлекли циклоалифатические эпоксидные соединения, способные к катионной полимеризации при фотоинициировании с низкой усадкой [38,39]. Пример одного из фотоотверждаемых составов приведен на рис. 11. Состав содержит смесь двух катионно-полимеризуемых диэпоксидов: 3,4-эпоксициклогексил-метил-3,4-эпоксициклогексан карбоксилата (структура 17) и диглицидиловый эфир бисфенола А. В качестве активного разбавителя и ускорителя фотоотверждения используется поли(тэтрагидрофуран). Камфорохинон (структура 18), обычно применяемый как фотоинициатор, в данном случае выполняет роль сенсибилизатора (активатора). А фотоинициатором служит дифенилиодиниум гексафторантимонат (структура 19). Вариантами подобных катионно-полимеризуемых составов являются композиции, содержащие другие циклоалифатические диэпоксиды, например диэпоксид структуры 20 (рис. 12), другие катионные фотоинициаторы типа ароматических солей сульфония или ферроцена и другие фотоактиваторы типа этил 4-диметиламинобензоата (структура 21 на рис. 12).

Рисунок 11. Состав (% масс.) композита основанного на свето-отверждаемых эпоксидных смолах [38].

Рисунок 12. Компоненты, улучшающие составы эпоксидных смол [38].

Наряду с эпоксидными смолами для стоматологического применения были предложены оксетаны, которые также активно полимеризуются при катионном фотоинициировании с низкой усадкой (структуры 22-24 на рис. 13).

Рисунок 13. Структуры и объемная усадка оксетанов 22-24 при катионной фотополимеризации, инициируемой бис-[4-(дифенилсульфонио)-фенил]-сульфид-бисгексафторфосфатом [38].

Несмотря на ряд преимуществ по сравнению с диметакрилатами, циклические эфиры имеют свои недостатки (табл. 11).

Таблица 11. Преимущества и недостатки фотоотверждаемых композитов на основе циклических эфиров, катионно-полимеризуемых с раскрытием циклов.

Циклические ацетали и аллилсульфиды

Циклические кетенацетали полимеризуются с раскрытием кольца по свободно-радикальному и катионному механизму с незначительной усадкой, что делает их перспективными мономерами для стоматологических материалов. Впервые различные 1,3-диоксаланы были исследованы в качестве стоматологических мономеров в 1972 г [38] (рис.14).

Рисунок 14. Не-винильные 25-26 и винильные 27-28 1,3-диоксаланы изученные в стоматологических композитах [38].

Более перспективным мономером является семичленный циклический винильный кетен ацеталь – 2-метилен-1,3-диоксепан (структура 29 на рис. 15). Он полимеризуется с раскрытием кольца до высоких степеней конверсии при фото- и термо- инициировании, давая особо чистый поли(e-капролактон) (рис. 15).

Рисунок 15. Механизм свбодно-радикальной полимеризации с раскрытием кольца 2-метилен-1,3-диоксепана 29 [38].

Далее были синтезированы бицикличные 2-метилен-1,3-диоксепаны (структура 30-31 на рис. 16) [47]. Мономер 30g показал при полимеризации объемное расширение 2,9% за счет превращения более плотной структуры кристаллического мономера в менее плотную структуру аморфного полиэфира. К сожалению полиэфиры на основе данных мономеров имели температуру стеклования от –8 до 35⁰ С, что было неприемлемо для стоматологического применения. Кроме того, 2-метилен-1,3-диоксепаны, как обогащенные электронами олефины, очень чувствительны к воде и нуклеофильным соединениям (аминам, спиртам и т.д.). Пасты композитов на их основе, особенно со стеклонаполнителем, оказались не стабильны при хранении и склонными к спонтанному отверждению в течение нескольких дней. Наконец, 2-метилен-1,3-диоксепаны были значительно менее реакционно-способны, чем метакрилаты.

Рисунок 16. Бицикличные 2-метилен-1,3-диоксепаны [38].

Более стабильными в присутствии воды оказались циклические аллилсульфиды. Например, 6-метилен-1,4-дитиэпан или 3-метилен-1,5-дитиациклооктан (структуры 32 и 33 на рис. 17, соответственно) спокойно выдерживали воздействие воды и кислот. Циклические аллилсульфиды полимеризовались с раскрытием кольца по свободно-радикальному механизму, давая нерастворимые кристаллические высокомолекулярные гомополимеры. Жидкие 6-метилен-1,4-дитиэпаны (структуры 34-33 на рис. 18) приводят к сшитым полимерам.

Рисунок 17. Свободно-радикальная полимеризация с раскрытием кольца циклических аллилсульфидов [38].

Рисунок 18. Структуры жидких 6-метилен-1,4-дитиэпанов 34-36 [38].

Главной проблемой применения циклических аллилсульфидов в стоматологических материалах является значительно меньшая реакционная способность этих мономеров по сравнению с метакрилатами и слишком гибкая аморфная структура, образующихся полимеров.

Винилциклопропаны

2-Винилциклопропаны (структуры 37-39 на рис. 19) также известны как свободно-радикально полимеризуемые мономеры с низкой усадкой [38]. Температура стеклования 1,1-дизамещенных 2-винилциклопропанов зависит от природы заместителей (рис. 19).

Рисунок 19. Структуры мономеров и температура стеклования полимеров 1,1-дизамещенных 2-винилциклопропанов [38].

Температура стеклования полимеров для стоматологического применения должна быть выше 60⁰ С. Однако, заместители, наряду с температурой стеклования, увеличивают и температуру плавления исходных мономеров. Менее вязкими мономерами, способными давать сшитые полимеры нерастворимые в органических растворителях, оказались структуры 40-44 (рис. 20). К тому же некоторые из них (41) показали расширение объема при полимеризации в массе, которое можно объяснить переходом плотной структуры кристаллического мономера в менее сжатую структуру аморфного полимера.

Рисунок 20. Сшиваемые 1,1-дизамещенные 2-винилциклопропаны 40-44 [38].

Сшиваемые винилциклопропаны оказались менее реакционноспособны, чем метакрилаты. Поэтому были синтезированы гибридные мономеры (структуры 45-47 на рис. 21), содержащие и винилциклопропильные и метакрилатные группы [48].

Рисунок 21. Сшиваемые гибридные 2-винилциклопропаны 45-47 [38].

Сшиваемые винилциклопропаны показали меньшую, чем метакрилаты, токсичность, были стабильны в присутствии влаги, наполнителей, кислотных и основных примесей. Однако их применение в стоматологических составах требует более тщательного изучения.

Резюмируя все вышесказанное можно сделать вывод, что циклические мономеры, полимеризующиеся с раскрытием кольца с низкой усадкой или расширением, до сих пор не получили практического применения в коммерческих пломбировочных материалах. Главная причина в том, что они не удовлетворяют основным требованиям, предъявляемым к композитным восстановительным материалам.

Жидкокристаллические, разветвленные и дендриновые мономеры

Жидкокристаллические мономеры

В дополнение к полимеризации циклических мономеров с раскрытием кольца другой основной концепцией достижения низко усадочной фотополимеризуемой системы является идея использования предварительно упорядоченных жидкокристаллических или разветвленных сшивателей. Благоприятными свойствами этих мономеров с «полотняной» молекулярной структурой являются относительно низкие вязкость и полимеризационная усадка предварительно упорядоченных мономеров, по сравнению с соответствующими линейными мономерами. Полимеризация жидкокристаллических диакрилатов происходит с высокой скоростью, приводя к высокой конверсии двойных связей и низкой объемной усадке. Примеры таких мономеров представлены на рис. 22 (структуры 48,49). Объемное сжатие при полимеризации мономера 48 составило 2,1%, для мономера 49 около 1,3% [38, 49].

Рисунок 22. Жидкокристаллические при температуре близкой к комнатной ди(мет)акрилаты 48 и 49 [38].

Проблемой применения жидкокристаллических мономеров является высокая температура плавления. Для ее решения синтезированы разветвленные бисметакрилаты (структуры 50 и 51 на рис. 23), которые являются жидкокристаллическими при комнатной температуре.

Рисунок 23. Разветвленные жидкокристаллические при комнатной температуре бисметакрилаты 50 и 51 [38].

Жидкокристаллические при комнатной температуре мономеры очень перспективны в качестве матричных мономеров для фотополимеризуемых композитов, благодаря их низкой полимеризационной усадке, относительно низкой вязкости и высокой конверсии двойных связей. Однако, другие компоненты композитов (сомономеры, наполнители и т.д.) могут отрицательно влиять на образование жидких кристаллов. Кроме того, синтез жидкокристаллических мономеров является дорогим, а образуемая полимерная сетка имеет тенденцию к повышенной гибкости, что может снижать механические свойства композитов.

Разветвленные и дендриновые мономеры

С целью упрощения синтеза были разработаны высоко разветвленные не жидко-кристаллические мономеры для применения в стоматологических композитах. Обычной реакцией Михаэйля при добавлении технического 3,(4),8,(9)-бис-(аминометил)-трициклодекана к 2-(акрилоилокси)этилметакрилату синтезировали разветвленный метакрилат (структура 52 на рис. 24) с молекулярной массой 931 г/моль и вязкостью около 150 мПа×с, полимеризационной усадкой 2,9%, что можно сопоставить с соответствующими характеристиками Bis-GMA (512 г/моль, 1000 мПа×с, 6%).

Рисунок 24. Разветвленный низковязкий тэтраметакрилат 52 [38].

К сожалению, механические свойства композитов на основе подобных мономеров оказались недостаточными. Поиск путей улучшения механических характеристик сверх разветвленных мономеров привел к синтезу дендритичных метакрилатов с количеством метакрилатных групп от 32 до 128 на молекулу [38, 50-53]. Несмотря на огромную молекулярную массу (до 30 000 и более) таких полифункциональных метакрилатов, они оставались жидкостями с относительно низкой вязкостью. Дендритичные сшивающие полифункциональные метакрилаты синтезировали присоединением Михаэйля аминофункциональных поли(пропиленимин)дендримеров (компании DSM, Нидерланды) к 2-(акрилоилокси)этилметакрилату.

Композиты с количеством наполнителя 80%, матрица которых состояла из 20% дендритичных метакрилатов, 40% Bis-GMA, 20% UDMA и 20% TEGDMA, представляли собой пасту напоминающую сухой материал. Однако, под давлением она приобретала текучую консистенцию и могла применяться аналогично амальгаме. Такое реологическое поведение объясняется тем, что дендритичные метакрилаты действуют как молекулярная губка для мономера разбавителя. При давлении или выдавливании дендримеры выделяют мономер [38, 54].

Недавно были синтезированы новые низковязкие и малоусадочные сверх разветвленные алифатические и ароматические полиэфиры, используя триметилолпропан и 2,2-бис-гидроксиметилпропионовую кислоту, либо на основе 2,2-бис-(4-гидроксифенил)- пивалоновой кислоты, которые далее этерифицировали смесью метакриловой и изо-маслянной кислот [55].

Таким образом, благодаря относительно низкой вязкости и отличному прониканию в образующуюся полимерную сетку, сверх разветвленные или дендритичные метакрилаты являются перспективными мономерами для получения низко усадочных композитов. Однако, для успешного применения в стоматологии, должны быть синтезированы новые мономеры такого типа, образующие полимерные сетки с улучшенными механическими характеристиками.

Компомеры

Компомеры являются одним из типов фотоотверждаемых стоматологических пломбировочных композитных материалов, также известных как композитные смолы, модифицированные поликислотами. Термин «компомер», предложенный компанией Dentsply [21], происходит от сочетания слов КОМПО зит и стекло-ионоМЕР и используется для описания безводных, однокомпонентных, светоотверждаемых композитов, содержащих кислотные метакриловые мономеры, армированные силанизированными наполнителями на основе кальций-, стронций- или барий-алюмофторсиликатных стекол, применяемых в стекло-иономерах. Компомеры были разработаны для улучшения физических свойств и клинического применения стекло-иономерных цементов. Один из первых компомеров Dyract содержал в качестве матричного мономера – продукт реакции двух молей 2-гидроксиэтилметакрилата с бутан 1,2,3,4-тэтракарбоновой кислотой, так называемый ТСВ мономер (см. табл.6) [20]. Общей характеристикой структуры предложенных мономеров для компомеров является то, что они содержат в молекуле как метакрилатные, так и кислотные группы [56-58] (см. табл.6 – ТСВ, BPDM, BTDM, STDM, OEMA, OPMA). Кроме этих диметакрилатов алфатических и ароматических тэтракарбоновых кислот, в качестве мономеров для компомеров использовались диметакрилаты циклоалифатических и гетероциклических тэтракарбоновых кислот (структуры 55 и 56 на рис. 25) и олигомерная поли(акриловая кислота), модифицированная глицидилметакрилатом [38, 58] (рис. 25).

Рисунок 25. Циклоалифатические и гетероциклические СООН-содержащие диметакрилаты для компомеров [38].

Рисунок 26. Синтез поли(акриловой кислоты), модифицированной глицидилметакрилатом.

Кислотные метакрилаты в компомерах могут одновременно свободно-радикально полимеризоваться по двойным связям и вступать в кислотно-основное взаимодействие с катионами, выделяемыми из частиц стеклонаполнителя в присутствии воды. В отсутствие воды ионного обмена не происходит. Поэтому отверждение компомеров происходит за счет свето-инициируемой полимеризации. Ограниченная кислотно-основная реакция происходит на поверхности, контактирующей с водой.

Все компомеры демонстрируют уменьшение прочности на сжатие и изгиб, вызываемое водо-инициируемым разложением на границе раздела матрица – наполнитель. Несмотря на то, что компомеры были разработаны с целью объединения лучших свойств композитов (высокие механические показатели, простота клинического применения, слабое влияние воды на полимер) и стекло-иономерных цементов (отсутствие полимеризационной усадки, высокая адгезия к зубной структуре, выделение фтора), их поведение более похоже на поведение композитных смол, чем на стекло-иономеры.

Ормокеры

Ормокеры представляют собой новый тип гибридных органо-неорганических стоматологических материалов. Их разработка преследовала цель уменьшить полимеризационную усадку, улучшить краевую адаптацию, абразионную стойкость и биосовместимость. Название ормокеров происходит от сочетания слов ОР ганически МО дифицированная КЕР амика. Это трехмерно сшитые сополимеры на основе полимеризуемых мономеров, содержащих силоксановые группы. Разработчиком ормокеров и стоматологических материалов на их основе является Fraunhofer Silicate Research Institute (Wurzburg, Германия) [59, 60]. Термин «Ormocer» является регистрированной торговой маркой компании Fraunhofer Gesellschaft (FHG). Первым коммерческим стоматологическим материалом на основе ормокеров стал Definite^® -OMC компании Degussa Dental (Германия).

Основой получения ормокеров является золь-гель процесс. Существует три пути синтеза ормокеров золь-гель реакцией. Классический подход включает формирование неорганической сетки гидролизом и конденсацией мономерного органического алкокси соединения с последующим сшиванием введенных реактивных групп, например УФ полимеризацией. Во втором методе органический полимер (например полианилин) формуется с силилированными мономерами для соединения этого компонента с неорганической основой с помощью золь-гель процесса. В третьем, органические полимеры типа поливинилбутираля или сополимера стирола и аллилового спирта модифицируются соответствующими органическими алкокси соединениями с последующей золь-гель реакцией.

Традиционный синтез ормокеров начинается с функционализации алкоксисиланов полимеризуемыми группами, далее алкоксисиланы гидролизуются и конденсируются, приводя к олигомерным Si-O-Si – нано структурам. Кроме алкоксисиланов, конденсироваться или соконденсироваться могут и другие алкоксиды металлов, такие как титан-, цирконий- или алюминий- алкоксиды. Эти олигомеры замещают традиционные метакриловые мономеры в композитах. Примером метакрилат-функционализированного алкоксисилана стоматологического назначения является продукт реакции (3-изоцианатопропил)-триэтоксисилан (IPTES) с диметакрилатом глицерина (рис. 26) или карбокси-функционализированный диметакриловый алкоксисилан, получаемый реакцией гидроксиэтилметакрилата с 3-(метилдиэтоксисилил)-пропилсукциновым ангидридом (рис. 27) [38].

Рисунок 26. Реакция IPTES с диметакрилатом глицерина.

Рисунок 27. Реакция гидроксиэтилметакрилата с 3-(метилдиэтоксисилил)-пропилсукциновым ангидридом.

Указанные конденсаты силанов более вязкие системы, чем Bis-GMA. Для снижения вязкости синтезировали новые сшиваемые силаны, используя (3-аминопропил)- триэтоксисилан (APTES) [61]. Метакрилат-функционализированный аминосилан с выходом 99% получали реакцией присоединения Михаэйля APTES к 2-акрилоилоксиэтил- метакрилату (рис.28). А взаимодействие APTES с продуктом присоединения сукцинового ангидрида к диметакрилату глицерина приводило к силану, в котором диметакрилатная группировка связывалась с конденсируемой группой через амидную группу (рис.29). Гидролитическая конденсация алкоксисиланов в присутствии фторида аммония приводит к линейным и разветвленным олигомерным аморфным Si-O-Si структурам.

Рисунок 28. Реакция присоединения Михаэйля APTES к 2-акрилоилоксиэтилметакрилату.

Специальные условия гидролиза и конденсации позволяют получить силсэсквиоксаны – олигомерные кольцевые и кубические Si-O-Si структуры. Силсэсквиоксаны или «Т-смолы» представляют класс соединений с общей эмпирической формулой RSiO_1,5 . Название происходит от полуторного соотношения кислородных связей к кремнию (sesqui- полтора). Альтернативное название «Т-смолы» является производным от трех (Т) замещенного кремния. Силсэсквиоксаны рисуют в виде трех структур: лестничной (А), кубической (В) и клеточной (С) (рис. 30).

Рисунок 29. Синтез диметакрилат-функционализированного 3-амидопропилсилана.

Рисунок 30. Три структуры силсэсквиоксанов: лестничная (А), кубическая (В) и клеточная (С).

Если заместитель R в структуре силсэсквиоксана является полимеризуемой или прививаемой группой, то образуется мономерный силсэсквиоксан. Синтез акриловых органо-силсэсквиоксанов осуществляли гидролизом и конденсацией (3-метакрилоилокси)- пропилтриметоксисилана с выходом более 90% [39, 62]. Полимеризуемые силсэсквиоксаны синтезировали также в две стадии [38]. В начале получали октагидридосилсэсквиоксан (HSiO_1,5 )₈ , который далее подвергали реакции гидросилилирования с пропаргил-метакрилатом. В итоге получали смесь изомерных ди- и гекса-метакрилатзамещенных кубов. Низковязкие жидко-кристаллические силсэсквиоксаны предложены в работе [63].

Другими подходами к получению органо-неорганических композитов являются: одновременная конденсация и полимеризация in-situ тэтра-алкоксисилана с полимеризуемыми алкоксидами, а также синтез органической полимерной матрицы и ее сшивка с неорганическим компонентом за счет конденсации [38].

Несмотря на некоторое уменьшение полимеризационной усадки, краевая адаптация ормокеровых композитов сопоставима с обычными композитами. Это обстоятельство послужило причиной объединения низко усадочных или расширяющихся систем с золь-гель процессом. Известным полиприсоединением «тиол-ен» синтезировали норборнен силаны с малым объемным сжатием, которые далее реагировали с пентаэритрит тэтра-(3-меркаптопропионатом). Получали полимер с объемным сжатием всего 0,5% [64], но относительно гибкий, снижающий прочность композита. Также были испытаны системы объединяющие силаны с циклическими мономерами, полимеризующимися с раскрытием кольца [65]. Они не избежали недостатков обычных циклических мономеров.

Доступные сегодня на рынке композитные пломбировочные материалы, основанные на технологии ормокеров, не являются чисто ормокерными системами. Для регулирования вязкости конденсата используются традиционные метакрилатные мономеры-разбавители, что не способствует улучшению биосовместимости. Не достигнуто и существенного улучшения механо-физических характеристик, например абразионная стойкость осталась на уровне традиционных композитов. Комбинирование с группами, полимеризуемыми с раскрытием кольца, приводит к ингибированию полимеризации влажной средой ротовой полости. Радикально раскрываемые кольца винилциклопропанов пока недостаточно реакционно-способны для объединения с золь-гель системами.

Аналоги и заместители Bis-GMA

В настоящее время большинство коммерческих стоматологических восстановительных материалов содержат мономер Bowen [4]. Причиной доминирования Bis-GMA является его относительно низкая полимеризационная усадка (около 6%), быстрое отверждение при свободно-радикальном инициировании и низкая летучесть. Полимеризаты Bis-GMA обладают хорошими механическими характеристиками. Однако, Bis-GMA имеет и ряд недостатков: высокая вязкость (1-1,2 кПа×с при 23⁰ С), чувствительность к воде, относительно низкая конверсия двойных связей при полимеризации, склонность полимеризатов к хрупкому излому и износу. Указанные недостатки стимулировали разработку аналогов и заместителей Bis-GMA.

Фторированные аналоги Bis-GMA

Фтор-углерод содержащие полимеры имеют низкую энергию поверхности, являются очень гидрофобными и устойчивыми к различным химическим веществам. Кроме того, стойкость к окрашиванию и прикреплению микробов, прекрасная биосовместимость делает фторированные полимеры привлекательными для стоматологического применения. Фторированные аналоги Bis-GMA синтезировали этокси- или пропоксилированием 4,4’-(гексафторизопропилиден)дифенола (гексафторбисфенола А) с последующим метакрилированием продуктов реакции метакрилоилхлоридом [66], реакцией диэпоксидов с фтор-спиртами и превращением полученных диолов в диметакрилаты. Мономеры с чередующимися фторированными ароматическими группами показали лучшие механические свойства, уменьшение усадки и сорбции воды, чем мономеры с растянутой перфторалкильной цепью [67-73]. Композиты на основе фторированных мономеров оказались очень гидрофобными, однако их механические характеристики были недостаточно высокими. В связи с этим фторированные аналоги Bis-GMA рекомендовано применять только как добавки к основным матричным мономерам для регулирования гидрофильно-гидрофобного баланса.

Заместители Bis-GMA

Учитывая недостатки Bis-GMA, связанные с его вязкостью, исследователи предпринимают попытки синтезировать заместители этого мономера. В качестве альтернативы Bis-GMA были синтезированы различные по строению уретанметакрилаты. Так доктор Moszner с соавторами получали новые уретанметакрилаты взаимодействием коммерчески доступного a,a,a’,a’-тэтраметил-мета-ксилилендиизоцианата (TMXDI) с гидроксилсодержащими мономерами: 2-гидроксиэтил- (рис. 31), 2-гидроксипропил-метакрилатами, диметакрилатом глицерина [74]. TMXDI объединяет преимущества свойств алифатических (низкая способность к обесцвечиванию) и ароматических (жесткость) диизоцианатов. Поэтому метакрилаты на основе TMXDI обладают достаточно близкими с Bis-GMA свойствами.

Рисунок 31. Заместитель Bis-GMA на базе уретан диметакрилата из TMXDI и НЕМА.

Другими примерами уретановых смол, заменяющих Bis-GMA, являются уретан-тэтраметакрилаты [75], карбомоилизоциануратные смолы, получаемые пошаговой реакцией триизоцианатоизоцианурата с мономерами, содержащими одну или более гидроксильную группу [38]. Трехфункциональный сшиватель (рис. 32) для композитов с низкой усадкой получали также реакцией трифенилолметантриглицидилового эфира с метакриловой кислотой в присутствии катализатора 4-(диметиламино)пиридина [76].

Рисунок 32. Трис[4-(2'-гидрокси-3'-метакрилоилоксипропокси)фенил]метан (TTEMA).

Многофункциональные олигомеры с большой молекулярной массой синтезировали этоксилированием или пропоксилированием поли(изопропилидендифенольной) смолы с последующей частичной этерефикацией метакрилоил хлоридом [77]. Серия диметакрилатов бисфенолов с жесткой и гидрофобной структурой была синтезирована на основе аддукта 3,3,5-триметилциклогексан-1-он и фенола с последующим взаимодействием с гидроксиэтилметакрилатом [78]. Пример одного из подобных диметакрилатов представлен на рис. 33.

Рисунок 33. Диметакрилат на основе аддукта 3,3,5-триметилциклогексан-1-он и фенола.

Реакцией глицидилметакрилата с фталевой, изо-фталевой и тере-фталевой кислотами синтезировали низковязкие дифункциональные сшиватели, заменяющие Bis-GMA [79] (рис. 34).

Рисунок 34. Диметакрилаты на основе адукктов глицидилметакрилата с изомерными фталевыми кислотами.

Несмотря на многочисленные попытки замены Bis-GMA в стоматологических восстановительных материалах, большинство коммерческих продуктов по-прежнему основаны на этом универсальном связующем.

Рентгеноконтрастные мономеры

Согласно стандарту ISO 4049, пломбировочные материалы для задних зубов должны обладать определенной рентгеноконтрастностью для возможности определения дефектов с помощью рентгеноскопии. Главным образом рентгеноконтрастность в композитах достигается за счет абсорбции или отражения рентгеновских лучей наполнителями. Малонаполненные, например текучие, композиты не удовлетворяют этим требованиям. В данном случае рентгеноконтрастность достигается за счет полимерной матрицы. Рентгеноконтрастные полимерные материалы получают либо из мономеров, содержащих тяжелые металлы, либо, используя мономеры с йодными или бромными остатками. Последние являются наиболее общими источниками получения рентгеноконтрастных полимеров. Примерами галогенсодержащих мономеров могут служить: 2,4,6-трийодофенил- метакрилат, 2-метакрилоилоксиэтил-2,3,5-трийодобензоат (рис. 35) [38].

Рисунок 35. Галогенсодержащие метакрилаты: а. 2,4,6-трийодофенилметакрилат; b. 2-метакрилоилоксиэтил-2,3,5-трийодобензоат

Антикариозные мономеры

Антикариозными называют материалы, способные ингибировать рост кариозных бактерий. Большинство современных композитов имеют в своем составе фторсодержащие наполнители типа соединений трехфтористого иттербия. Однако это совсем не означает, что они способны выделять достаточное для предотвращения кариеса количество фтор-ионов. Поэтому и были предложены антибактериальные мономеры для стоматологических композитов. Доктор Imazato с соавторами сообщили о добавлении к стоматологическим смолам мономера метакрилоилоксидецилпиридиний бромида (MDPB) (рис. 36) [80, 81].

Рисунок 36. Антикариозный мономер метакрилоилоксидецилпиридиний бромид (MDPB).

Этот мономер имеет метакрилатную группу, способную сополимеризоваться с другими метакрилатами, и антибактериальную группу. Соединения, содержащие MDPB, имеют ингибирующий эффект на Streptococcus mutans и практически не влияют на свойства и отверждение композитов. К сожалению антимикробный эффект проявляется только при прямом поверхностном контакте с бактериями.

Другими направлениями введения антибактериальных агентов в полимерную матрицу композитов является использование мономеров содержащих серебро [82], цинк или фтористые соли [38, 39]. Последние представляют собой четвертичные аммониевые соли и могут более эффективно вступать в реакции ионного обмена в водной среде. В качестве примеров мономерных фтор-ион содержащих четвертичных аммониевых солей могут служить мономеры на основе диметиламиноэтил-, диэтиламиноэтил-, морфолиноэтил-метакрилатов и их (мет)акрилатные или (мет)акриламидные аналоги. Так компания Bisco Inc. в 1989 г заявила выделяющий фтор сополимер на основе гидрофторида морфолиноэтилметакрилата (MEM×HF) [83] (рис. 37).

Рисунок 37. Антикариозный мономер гидрофторид морфолиноэтилметакрилата (MEM×HF).

Мономерную соль получали взаимодействием морфолиноэтилметакрилата с 49%-ой плавиковой кислотой в этаноле при пониженной температуре. MEM×HF использовали либо добавлением в состав связующего композита, либо предварительно сополимеризовали с компонентами связующего в массе, дробили сополимер и вводили в композит в качестве со-наполнителя.

Общим недостатками антибактериальных композитов являются: локальное действие (на поверхностях соприкасаемых с водой), не способность выделения ионов «по требованию», сниженение прочностных свойств, низкая устойчивость к окрашиванию, низкая стабильность при хранении и недолговечность пломб. Антикариозные мономеры предпочтительнее вводить в составы компомеров, модифицированных смолами стекло-иономеров, грунтовок и адгезивов. Несмотря на указанные недостатки, данное направление исследований имеет большой потенциал.

Резюмируя раздел, посвященный модификации полимерной матрицы, можно сделать вывод, что попытки синтеза мономеров с улучшенной твердостью и механическими свойствами не привели к существенным результатам, так как увеличение твердости за счет уменьшения вязкости или введения сомономеров с более длинной цепью обычно сопровождается пластифицированием полимерной основы. Основной акцент исследований новых мономеров для композитов сосредоточен на уменьшении полимеризационной усадки и усадочного напряжения. Многообещающими являются исследования по синтезу и применению расширяющихся и жидкокристаллических мономеров. Коммерческие стоматологические композиты, основанные на смолах с минимальной полимеризационной усадкой, уже появились на рынке. Растет и число исследований по изучению биосовместимости и клинических характеристик новых мономеров.

Модификация наполнителей

Современные исследования по модификации наполнителей для стоматологических композитов включают: упрочнение композитов волокнами, введение пористых наполнителей и трехмерных структур, наполнителей с антикариозными свойствами, улучшение модификации силанами для увеличения стабильности, нанотехнологии и модификацию частиц для снижения внутренних напряжений. Основной акцент сосредоточен на разработке композитов с плотной консистенцией, которые можно использовать как «пакуемые» композиты для задних зубов подобно амальгаме. Продолжаются попытки разработки трещино- и износо- стойких композитов с альтернативными наполнителями. Доминирующими исследованиями и разработками в последние годы являются такие модификации наполнителей, как улучшенная технология размола для получения более мелких частиц и золь-гель процесс, приводящий к химически осажденным наполнителям. Использование химического осаждения является очень существенным изменением в производстве наполнителей, позволяющим получать гибриды оксидов кремния, титана, циркония, бария, наряду с органо-неорганическими гибридами. С помощью золь-гель процесса получают и пористые наполнители.

Типичные наполнители стоматологических композитов включают: аморфный кремнезем (микронаполнитель), кварц, бариевое стекло, стронциевое стекло, силикат циркония, силикат титана, оксиды и соли других тяжелых металлов, полимерные частицы.

Исследования показали, что композиты, содержащие стекло наполнители, в отличие от кварца или аморфной двуокиси кремния, выщелачивают большее количество ионов в результате растворения наполнителя. Растворение в значительной степени вызвано непрочной или непостоянной химической связью между наполнителем и полимерной матрицей. Традиционно связь на поверхности раздела наполнитель/полимер обеспечивается за счет модификации поверхности наполнителя алкоксисиланом, способным к сополимеризации с матричными мономерами. Наиболее применяемым модификатором является 3-метакрилоилоксипропокситриметоксисилан (мономер А-174). Для уменьшения водной сорбции предложены различные методики силанизации и новые силанизирующие агенты, типа поли(фтор)алкилтриметоксисиланов или 10-метакрилоилоксидецил-триметоксисилана [39]. Последний более гидрофобный мономер, чем А-174, благодаря большему числу углеродов в молекуле.

К настоящему времени проведено большое количество исследований по улучшению таких свойств композитных материалов, как абразивная устойчивость, реологические и механические характеристики. Улучшение свойств и технологичности применения композитов с помощью наполнителей идет как по пути модификации составов и типов наполнителей, так и по пути изменения степени и способов наполнения паст. Попытки упрочения композитов привели к созданию высоко наполненных (до 82%) «пакуемых» (конденсируемых) наполнителей. Для восстановления малых дефектов предложены композиты с низкой степенью наполнения 52-68%, получившие название «текучие». Для упрочения «текучих» композитов предпринимались попытки упорядочения частиц наполнителя в электрическом поле, введения волоконных пористых наполнителей и другие приемы, имеющие больше научный, чем клинический интерес.

Ниже приводится краткий обзор основных направлений исследований и разработок по модификации полимеризуемых стоматологических композитов, основанной на их наполнителях.

Биоактивные наполнители

Независимо от типа пломбировочного материала, наиболее частой причиной замены пломб является вторичный кариес. Одним из подходов к уменьшению рецидивного кариеса является введение в состав наполнителей компонентов, препятствующих деминерализации и обеспечивающих реминерализацию зубной структуры. Известными и широко применяемыми восстановителями зубной ткани, уменьшающими ее растворение кислотами генерируемыми кариозными бактериями, являются ионы фтора. Обычно для этой цели используются фторсодержащие барий алюмосиликатные стекла. В других случаях в состав традиционных наполнителей вводят соли фтора типа фторида стронция, натрия, иттербия, гексафтортитаната калия [38]. Выделение фтора сильно зависит от растворяющей среды. При низком значении рН (в кислой среде) выделяется большее количество фтора, чем в нейтральной. Общим недостатком фторсодержащих наполнителей является очень низкий уровень выделения фтор-ионов из малорастворимой сшитой полимером матрицы композита. Аналогичными недостатками обладают и другие наполнители, содержащие антибактериальные ионы серебра, цинка и т.д. Введение в состав наполнителей лекарственных веществ сталкивается с проблемой неравномерности их выделения.

Попытка моделирования природного механизма защиты от деминерализации привела к добавлению в состав наполнителя аморфного фосфата кальция (гидроксиаппатита). Несмотря на высокий процент реминерализации зубной ткани при использовании наполнителя из гидроксиаппатита, механические свойства композитов на его основе были слишком низкие для использования в качестве стоматологического пломбировочного материала.

Тем не менее, материалы, ингибирующие образование вторичного кариеса, имеют хорошую перспективу, и объем исследований в данной области доказывает это.

Наполнители, уменьшающие напряжения усадки

Полимеризационная усадка композитных пломбировочных материалов сама по себе не является проблемой в восстановительной стоматологии. Возникновение краевых щелей происходит за счет напряжения усадки, создаваемого на границе между пломбой и зубной полостью. В определенной степени напряжение полимеризационного сжатие может компенсироваться деформацией композита после отверждения. Величина напряжения между пломбой и зубной полостью зависит не только от состава мономеров, типа и количества наполнителя, скорости полимеризации, но и от геометрии самой полости, соотношения связанной и несвязанной поверхностей. В предыдущих исследованиях показано, что пористость композита уменьшает напряжение усадки. Однако пористость пломбы увеличивает сорбцию воды, снижает цветостойкость и механическую прочность. Проблему решали добавкой пористых наполнителей, что позволило снизить напряжение усадки и увеличить абразионную стойкость.

Более эффективным приемом снижения усадочных напряжений является введение к основному наполнителю некоторого количества не модифицированных микро- или нано-наполнителей типа аморфной двуокиси кремния (аэросила). Однако это приводило к резкому загущению паст композита. Обычно, поверхность кремний-содержащих наполнителей силанизируют обработкой метакрилированным силаном (g-метакрилоилоксипропил триметоксисиланом) для образования ковалентной связи между частицами наполнителей и органической матрицей. С целью снижения усадочных напряжений было предложено силанизировать аэросил силаном не содержащим функциональные группы (3-трифторпропил триметоксисиланом). В этом случае усадочное напряжение удалось снизить почти на 50% [84, 85].

Дополнительное уменьшение напряжения усадки достигалось введением метакрилированного сополимера стирола с аллиловым спиртом, однако, одновременно наблюдалось снижение механических характеристик [84, 85].

Предпринимались и другие попытки снизить усадочные напряжения [38, 39]. Объем исследований говорит о достаточном потенциале направления модификации наполнителей для уменьшения последствий полимеризационного сжатия.

Армированные композиты и наночастицы

Армирование (усиление) композитов часто реализуется путем введения волокон или нитевидных кристаллов. Армированные волокном пломбировочные композиты встречаются довольно редко. Частичное введение силанизированных измельченных стекло-волокон в композит приводит к увеличению модуля эластичности, но снижает прочность на сжатие. Более эффективным методом усиления композитов оказалось введение моно-кристаллических нитей нитрида кремния, значительно увеличивающих прочность на изгиб и разрыв [38, 39]. Главным недостатком материалов армированных монокристаллическими нитями является их непрозрачность из-за низкого светопропускания.

Использование нанонаполнителей в стоматологических материалах также достигло определенного успеха. Например, образуемые in situ слоеные силикатные нанонаполнители увеличивают прочность и жесткость акриловых нанокомпозитов [38]. Также предложены органо-полисилоксановые частицы диаметром 5-200 нм, модифицирующие плотность стоматологических материалов. Благодаря слабому взаимодействию между наночастицами увеличивается степень наполнения композита и достигается уменьшение полимеризационной усадки.

Нанонаполнители на основе двуокиси кремния не обладали рентгеноконтрастностью, как требует ISO 4049. Поэтому в состав композитов стали вводить наночастицы соединений редкоземельных металлов, например, фторид иттербия [38]. Рентгеноконтрастные наночастицы оксидов металлов синтезировали также пре-гидролизом этоксида тантала или пропоксида циркония в воде, с последующей переэтерификацией муравьиной кислотой [39]. Силанизированные наночастицы вводили в полимерную матрицу с получением прозрачного композита. Однако модификация не силикатных наночастиц метакрилированными силанами была менее эффективна. После отверждения нанонаполненного композита, его механические свойства оказались ниже, чем у не наполненной смолы. В связи с этим было предложено модифицировать наночастицы оксида тантала фосфатметакрилатом (рис. 38).

Рисунок 38. Наночастицы оксида тантала модифицированные фосфатметакрилатом.

Наночастицы имеют склонность к агломерированию. В этом случае для получения прозрачных материалов показатель преломления частиц должен быть подогнан под показатель преломления полимерной матрицы. Для этого используют золь-гель процесс, получая частицы смешанных оксидов с показателем преломления, зависящим от соотношения ионов металлов.

Исследования нанонаполнителей и нанопористости наполнителей для стоматологических композитов получили интересные результаты, но их свойства в настоящее время хуже или в лучшем случае эквивалентны существующим материалам из-за ингибирования отверждения и недостаточного проникания мономера в нанопоры. Хотя нанотехнология интересна и перспективна, очевидно, что нужно пройти еще долгий путь, прежде чем появятся приемлемые нанонаполненные стоматологические восстанавливающие материалы.

Модификация добавок

Инициирующие системы

Модификация инициирующих систем полимеризуемых восстановительных стоматологических материалов идет по пути применения новых инициаторов и ускорителей отверждения. Традиционным фотоинициатором в области видимого света является камфорохинон (соединение 18 на рис.11). С применением катионно-полимеризующихся мономеров, т.к. циклические, в состав восстановительных материалов были введены катионные фотоинициаторы, например соли иодония типа дифенилиодиниум- гексафторантимоната (структура 19 на рис.11).

Новые фотоинициаторы свободно-радикальной полимеризации мономеров в составе стоматологических композиций запатентовала недавно компания Bisco Inc. [86]. Заявлена композиция, состоящая из (а) 1-арил-2-алкил-1,2-этандиона и (б) твердого 1,2-диона в весовом соотношении (а):(б) = от 1:20 до 20:1. В качестве 1-арил-2-алкил-1,2-этандиона используется 1-фенил-1,2-пропандион (PPD) (рис. 39), а твердый 1,2-дион представляет собой камфорохинон.

Рисунок 39. Новый фотоинициатор свободно-радикальноиницируемых стоматологических материалов: 1-фенил-1,2-пропандион (PPD).

Американкая стоматологическая ассоциация запатентовала недавно одно-растворный адгезив, содержащий в качестве свободно-радикальных фотоиницаторов производные ацилфосфиноксидов, например, 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид (рис. 40) [87].

Рисунок 40. Фотоинициатор свободно-радикальноиницируемых стоматологических одно-растворных адгезивов: 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид (Lucerin 8728).

Разработка и применение ускорителей отверждения (сенсибилизаторов) происходит по двум направлениям: полимеризуемые ускорители и неполимеризуемые третичные ароматические амины. Традиционными ускорителями фото- и само- отверждения являются третичные ароматические амины типа диметил-пара-толуидина. Т.к. диметил-пара-толуидин - токсичный и сильно окрашивающий продукт с неприятным запахом, были предложены его производные с заместителями у атома азота и в бензольном кольце. Сегодня наибольшее распространение получили следующие ускорители этого типа: дигидроксиэтил-пара-толуидин, этил 4-диметиламинобензоат, 2-этилгексил-4-(N,N-диметиламино)бензоат, N,N-диаллил 4-диметиламино бензенсульфонамид, пара-толуолсульфинат лития.

В качестве полимеризуемых ускорителей долгое время использовались диметил- или диэтил- аминоэтилметакрилаты. Альтернативой этим мономерам является менее токсичный мономер не обладающий неприятным аминным запахом – морфолиноэтилметакрилат (структура 16 в табл. 6). Синтезирован также высокомолекулярный малотоксичный мономерный фотосенсибилизатор на основе аддукта глицидилметакрилата и морфолина (структура 17 в табл. 6). Очень интересен в этом плане сшивающий аминный ускоритель на основе триметакрилата триэтаноламина (рис. 41) [88].

Рисунок 41. Фотоактивный сшивающий мономер - триметакрилат триэтаноламина (ТМАТЕА).

Последний мономер настолько фотоактивен, что может легко полимеризоваться под воздействием видимого света без фотоинициатора. Данное свойство очень полезно при создании одно-упаковочных адгезивов последних поколений, не отличающихся стабильностью при хранении. Примерами других мономерных фотоинициаторов являются структуры 13 и 14 в табл. 6.

В качестве инициирующих систем химического отверждения, заменяющих системы перекись – амин, используются производные барбитуровой кислоты в сочетании с солями металлов типа ацетилацетоната меди. Недавно предложено использовать данные системы как фотосенсибилизаторы в комбинации с камфорхиноном [89].

Специальные добавки

Специальные добавки к композитам используются для достижения определенных свойств. Так добавка флюоресцирующих красителей придает материалам вид натуральной зубной структуры даже под воздействием УФ-излучения. Фотохромные красители обратимо или необратимо меняют внешний вид под воздействием света, что помогает при необходимости определить местоположение пломбы. Таким образом флюоресцены и фотохромные красители дают возможность временной визуализации оттенков композитов при установке.

Антиокислители и светостабилизаторы препятствуют изменению цвета пломбы в течение срока службы. Ингибиторы полимеризации предохраняют полимеризуемые материалы от самопроизвольного отверждения во время хранения. Новыми ингибиторами, применяемыми в стоматологических полимеризуемых материалах, являются вещества, образующие свободные радикалы даже в отсутствие кислорода (нитроксильные, иминоксильные радикалы).

Интересным направлением является добавка реминерализующих и лекарственных веществ, типа гидроксиаппатита, антибактериальных агентов и т.д. Использование композитов в качестве инструмента для построения новой ткани зуба только начинается, и в ближайшем будущем можно ожидать значительного объема исследований в этой области.

Заключение

Критическое рассмотрение разработок в области полимеризуемых стоматологических адгезивов и композитов показывает, что все многообразие их составов и методик применения может быть обобщено следующим образом:

1. все современные адгезионные системы для зубных тканей представляют собой растворы гидрофильных полифункциональных метакрилатов с гидроксильными, кислотными и аминными группами в водосовместимых легколетучих растворителях;

2. исходными компонентами для синтеза таких полифункциональных метакрилатов, как правило, являются метакрилаты полиспиртов и эпоксиметакрилаты;

3. несмотря на многочисленные попытки замены метакрилатов другими мономерами, до сих пор не удалось создать полимерные матрицы с лучшим балансом свойств, чем у метакрилатных;

4. унификация адгезионных систем и композитов происходит в результате совмещения различных функций путем введения в составы материалов мономеров и наполнителей с различной функциональностью;

5. унификация восстановительных материалов идет по пути гибридизации композитов и стекло-иономеров, пломбировочных материалов и адгезивов, параллельно с дифференциацией материалов по типу применения (микронаполненные и гибридные композиты, текучие и пакуемые композиты, ормокеры и т.д.);

6. классификация стоматологических адгезивов и композитов является очень условной. Появление новых «поколений» коммерческих материалов на рынке не всегда связано с достижением нового качества материалов, а определяется маркетинговой политикой компаний производителей.

Литература

1. Патент Швейцарии № 278946, заявлен 21.07.1949, опубликован 15.11.1951. Аналог: патент Великобритании № 687299, МКИ А61К6/00, С08F20/62, С08F36/20, C09J4/00. Unsaturated esters. заявлен 17.07.1950, опубликован 11.02.1953,

2. Buonocore M.G. A simple method of increasing the adhesion of acrylic filling materials to enamel surfaces // J. Dent. Res. -1955. -v. 34, -p. 849-853.

3. Buonocore M., Wileman W., Brudevold F. A report on a resin composition capable of bonding to human dentin surfaces // J. Dent. Res. -1956. -v. 35, -p. 846-851.

4. Патент США № 3066112, НКИ 260-47. Dental filling material comprising vinyl silane treated fused silica and binder consisting of the reaction of bisphenol and glycidyl acrylate / Bowen R. Опубл. 1962.

5. Суровцев М.А. Cинтез производных и аналогов глицидилметакрилата и их превращения в полимерные сорбенты и иониты: Дисс. Канд. Хим. Наук. – Ярославль, 2001. – 180 с.

6. Bowen R.L. Adhesive bonding of various materials to hard tooth tissues II. Bonding to dentin promoted by a surface-active comonomer // J. Dent. Res. –1965, -v. 44, -p. 895-902.

7. Bowen R.L. Adhesive bonding of various materials to hard tooth tissues - solubility of

dentinal smear layer in dilute acid buffers // Int. Dent. J. –1978, - v. 28(2), -р. 97-107.

8. Fusayama T., Nakamura M., Kurosaki N., Iwaku M. Non-pressure adhesion of a new adhesive restorative resin // J. Dent. Res. –1979, -v. 58, -p. 1364-1372.

9. Nakabayashi N., Kojima K., Masuhara E. The promotion of adhesion by the infiltration of monomers into tooth substrates // J. Biomed. Mater. Res. –1982, -v. 16, -p. 265-273.

10. Bowen R.L., Cobb E.N., Rapson J.E. Adhesive bonding of various materials to hard tooth tissues: improvement in bond strength to dentin // J. Dent. Res. –1982, -v. 61(9), -р. 1070-1076.

11. Munksgard E.C., Asmussen E. Bondstrength between dentin and restorative resins mediated by mixtures of HEMA and glutaraldehyde // J. Dent. Res. –1984, -v. 63, -р. 1079.

12. Asmussen E., Bowen R.L. Effect of acidic pretreatment on adhesion to dentin mediated by Gluma // J. Dent. Res. –1987, -v. 66(8), -р. 1386-1388.

13. Fusayama T. Total etch technique and cavity isolation // J. Esth. Dent. –1992, -v. 4, -p. 105-109.

14. Патент ФРГ № 2711234 Klebemittel fur Zuhne und Zahnmaterial / Yamauchi J., Masuhara E., Nakabayashi N., Shibatani K., Wada T. Опубл. 1977.

15. Nakabayashi N., Nakamura M., Yasuda N. Hybrid layer as a dentin-bonding mechanism // J. Esth. Dent. –1991, -v. 3, -p. 133-138.

16. Патент США № 4657941, МКИ А61К5/06, С08К5/41. Biologically compatible adhesive containing a phosphorus adhesion promoter and a sulfinic accelerator / Blackwell G. B., Huang Chin-Teh. Заявлен 29.11.1984, опубл. 14.04.1987.

17. Патент США № 4816495, МКИ С08К5/52, С08К5/41. Biologically compatible adhesive visible light curable compositions / Blackwell G. B., Huang Chin-Teh. Заявлен 9.12.1986, опубл. 28.03.1989.

18. Патент США № 4966934, МКИ C08K5/10, C08K5/07, C08K5/05, C08J7/04. Biological compatible adhesive containing a phosphorous adhesion promoter and accelerator / Huang Chin-Teh, Blackwell G. B. Заявлен 21.06.1989, опубл. 30.10.1990.

19. Kanca J.A. Resin bonding to wet substrate. 1. Bonding to dentin // Quintessence International, – 1992, -v. 23, -p. 39-41.

20. Патент США № 5218070, МКИ С08F22/10, С08С69/52. Dental/medical composition and use / Blackwell G. B. Заявлен 11.02.1991, опубл. 8.06.1993.

21. Dyract^TM Compomer Restorative system / Dentsply DeTrey technical brochure, 1993.

22. Kugel G., Ferrari M. The science of bonding: from first to sixth generation // JADA, -2000, -v. 131, p. 20-25.

23. Inoue S., Van Meerbeek B., Vargas M., Yoshida Y., Lambrechts P., Vanherle G. Adhesion mechanism of self-etching adhesives // Advanced Adhesive Dentistry, 3^rd International Kuraray Symposium, 3-4 December 1999, p. 132-148.

24. Charlton D. Dentin bonding: Past and present // Gen. Dent. –1996, -v. 44, -p. 498-507.

25. Burke F.J.T., McCaughey A.D. The four generations of dentin bonding // Am. J. Dent. –1995, -v. 8, -р. 88-92.

26. Rathke A. Clinical aspects of dentin adhesives: principles, processing errors, perspectives // Ivoclar-Vivadent report No. 14, January 2001.

27. Blunck U., Haller B. Klassifikation von bondingsystemen // Quintessenz. -1999, -v. 50, -p. 1021-1033.

28. Anbar M., Fadey E.P. Potential use of organic polyphosphonates as adhesives in the restoration of teeth // J. Dent. Res. –1974, -v. 53, -р. 879-888.

29. Suh B.I. All-bond – fourth generations dentin bonding system // J. Esthet. Dent. –1991, -v. 3, -p. 139.

30. Kalanta K.T. Operative dentistry / U.S. Navy. -1999, -38 p.

31. The first international congress on adhesive dentistry / Nippon Toshi center Kaikan, Tokyo, Japan // Program & Abstracts. – april 19-21, 2002. – 461 p.

32. Moszner N., Zeuner F., Fischer U.K., Rheinberger V. Monomers for adhesive polymers, 2. Synthesis and radical polymerisation of hydrolytically stable acrylic phosphonic acids // Macromolecular Chemistry and Physics, -1999, -v. 200, -p. 1062-1067.

33. Moszner N., Zeuner F., Rheinberger V. Synthesis and radical polymerization of hydrolytically stable dentin bonding agents // Macromolecular Symposia, 2001, -v. 175, -p. 133-140.

34. Moszner N., Zeuner F., Pfeiffer S., Schurte I., Rheinberger V., Drache M. Monomers for Adhesive Polymers, 3. Synthesis, Radical Polymerization and Adhesive Properties of Hydrolytically Stable Phosphonic Acid Monomers // Macromolecular Materials and Engineering, -2001, -v. 286, -p. 225-231.

35. Salz U., Gianasmidis A., Moszner N., Rheinberger V. Synthesis and Storage Stability of a Hydrolytically Stable Selfetching Primer / IADR/AADR/CADR 80th General Session, -2002, 6-9 March, San Diego, California. Abstract 1147.

36. Bowen R.L., Bennett P.S., Groh R.J., Farahani M., Eichmiller F.C. New surface-active comonomer for adhesive bonding // J. Dent. Res. –1996, -v. 75(1), -p. 606-610.

37. Патент США № 5498643, МКИ A61K6/08, A61C5/00. Method and composition for promoting improved adhesion to substrates / Antonucci J.M., Bennett P.S. Заявлен 1.02.1994, опубл. 12.03.1996.

38. Moszner N., Salz U. New developments of polymeric dental composites // Prog. Polym. Sci. –2001, -v. 26, -p. 535-576.

39. Ferracane J.L. Status of research on new fillers and new resins for dental composites // Advanced Adhesive Dentistry, 3^rd International Kuraray Symposium, 3-4 December 1999, p. 3-29.

40. Ott G. Composition and development of dental composites // Ivoclar-Vivadent report No. 5, February 1990.

41. Kugel G., Garcнa-Godoy F. Direct and Indirect Esthetic Adhesive Restorative Materials: A Review // Dentalxchange Virtual Lectures, 9.1.2000.

42. Christensen G.J. Sorting out the confusing array of resin-based composites in dentistry // JADA, -1999, -v. 130, -p. 275-277.

43. Fortin D., Vargas M.A. The spectrum of composites: new technologies and materials // JADA, -2000, -v. 131, -p. 26-30.

44. Salz U. The restored tooth – a complex bonding system // Ivoclar-Vivadent report No. 7, February 1992.

45. Peutzfeldt A. Resin composites in dentistry: the monomer systems // European Journal of Oral Sciences, -1997, -v. 105, - p. 97–116.

46. Stansbury J.W. Synthesis and evaluation of new oxaspiro monomers for double ring-opening polymerization / J. Dent. Res. –1992, -v. 71, -p. 1408-1412.

47. Патент США № 5703249, МКИ C07D317/44, C07D317/72. Bicycloaliphatic 2-methylene-1,3-dioxepanes / Rheinberger V., Moszner N., Salz U., Voelkel T. Заявлен 25.10.1995, опубл. 30.12.1997.

48. Патент США № 5886212, МКИ C07C69/743, C08F32/02. Multifunctional vinyl cyclopropane derivatives / Rheinberger V., Zeuner F., Moszner N. Заявлен 17.03.1997, опубл. 23.03.1999.

49. Патент США № 6031015, МКИ C08K9/06, A61K6/083, C08F2/50, C08L67/07. Dental materials based on liquid crystalline monomers / Ritter H., Draheim G., Moszner N., Salz U., Rheinberger V. Заявлен 17.07.1996, опубл. 29.02.2000.

50. Dendrimers / Ed. by Voegtle F. Berlin: Springer, 1998.

51. Tomalia D. A., Fréchet J. M. J. Discovery of dendrimers and dendritic polymers: A brief historical perspective // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem., -2002, -v. 40, -p. 2719-2728.

52. Бушин С.В., Грибасова Н.В., Беляева Е.В. и др. Гидродинамические, оптические и конформационные свойства молекул акриловых полимеров с дендронами в боковых цепях // ВМС, серия А, -2002, -т. 44, -№6, с. 1008-1016.

53. Патент США № 5760142, МКИ С08G65/08. Epoxide-amine dendrimers and the preparation and use thereof / Klee J. E. Заявлен 4.12.1994, опубл. 2.06.1998.

54. Патент США № 5886064, МКИ C08F293/00, C08F2/44. Fine-grained polymerizable compositions flowable under pressure or shear stress / Rheinberger V., Moszner N., Voelkel T., Burtscher P. Заявлен 6.12.1995, опубл. 23.03.1999.

55. Klee J.E. Hyperbranched polyesters and their application in dental composites: Monomers for low shrinking composites // Polymers for advanced technologies, -2001, -v. 12 (6), -p. 346-354.

56. Патент США № 5338733, МКИ A61K6/08, C07C321/00, C07C322/00, C07C315/00. Dental composition and method / Lu K., Huang C.-T., Hammesfahr P. Заявлен 19.04.1993, опубл. 16.08.1994.

57. Патент США № 5710194, МКИ A61K6/08, C07C322/00. Dental compounds, compositions, products and methods / Hammesfahr P., Lu K., Silver P.A. Заявлен 15.02.1996, опубл. 20.01.1998.

58. Патент США № 6281271, МКИ A61K6/083, C08K9/04, C08K3/34, C08K3/36, C08K3/40. Radically polymerizable dental material / Rumphorst A., Salz U., Gianasmidis A., Voelkel T., Rheinberger V., Moszner N. Заявлен 22.04.1999, опубл. 28.08.2001.

59. Международная патентная заявка № 93/07230, МКИ C09K3/00. Resinous dental composition based on polymerisable polysiloxanes / Storch W., Wolter H. Заявлен 7.10.1992, опубл. 15.04.1993. Приоритет Германии Р 4133494 от 9.10.1991.

60. Патент США № 5717125, МКИ C07F7/08, C07F7/18, C07F7/10. Hydrolyzable and polymerizable silanes / Wolter H., Storch W. Заявлен 11.05.1995, опубл. 10.02.1998.

61. Moszner N., Voelkel T., von Clausbruch S.C., Geiter E., Batliner N., Rheinberger V. Sol-Gel Materials, 1. Synthesis and Hydrolytic Condensation of New Cross-Linking Alkoxysilane Methacrylates and Light-Curing Composites Based upon the Condensates // Macromolecular Materials and Engineering, -2002, -v. 287, -p. 339-347.

62. Antonucci J.M., Fowler B.O., Stansbury J.W. Facile syntheses of acrylic organosilsesquioxanes for dental applications // Polymer Preprints, -1997, -v. 38, -p. 118-119.

63. Zang C., Laine R.M. Silsesquioxane-liquid crystalline (LC) composites: potential precursors to dental materials // Polymer Preprints, -1997, -v. 38, -p. 120-121.

64. Патент США № 5889132, МКИ C08F230/08. Dental material / Rheinberger V., Moszner N., Salz U., Wolter H., Storch W., Baeuerlein H. Заявлен 2.05.1997, опубл. 30.03.1999.

65. Moszner N., Zeuner F., Voelkel T., Rheinberger V. Synthesis and polymerization of vinylcyclopropanes // Macromolecular Chemistry and Physics, -1999, -v. 200, -p. 2173-2187.

66. Sankarapandian M., Shobha H.K., Kalachandra S., Taylor D.F., Shultz A.R., McGrath J.E. Synthesis of New Dental Composite Matrix Dimethacrylates // Polymer Preprints, -1997, -v. 38, -р. 92-93.

67. Stansbury J.W., Antonucci J.M. Dimethacrylate monomers with varied fluorine catchword and distributions // Dent. Mater. -1999, -v. 15(3), -p.166-173.

68. Antonucci J.M., Stansbury J.W. Synthesis of novel polyfluorinated acrylic monomers and oligomers // Polym. Prepr. –1993, -v. 34, -p. 403-404.

69. Stansbury J.W., Antonucci J.M., Scott G.L. Photocured composites based on dimethacrylate monomers of varied fluorine content // Polym. Prepr. -1995, -v. 36(1), -p. 831-832.

70. Choi K.M., Stansbury J.W. New families of photocurable oligomeric fluoromonomers for use in dental composites // Chem. Mater. -1996, -v. 8, -p. 2704-2707.

71. Stansbury J.W., Choi K.M., Antonucci J.M. Considerations in the development of semifluorinated methacrylate dental resins and composites // Polym. Prepr. -1997, -v. 38(2), -p. 96-97.

72. Stansbury J.W., Choi K.M. Homopolymerization studies of new fluorinated dimethacrylate monomers // Polym. Prepr. –1998, -v. 39(2), -p. 878-879.

73. Li T., Craig R.G. Synthesis of fluorinated Bis-GMA and its use with other fluorinated monomers to formulate hydrophobic composites // J. Oral. Rehabil. –1996, -v. 23(3), -p.158-162.

74. Moszner N., Voelkel T., Fischer U.K., Klester A., Rheinberger V. Synthesis and polymerisation of new multifunctional urethane methacrylates // Die Angewandte Makromolekulare Chemie, -1999, -v. 265, -p. 31-35

75. Krishnan V. Kalliyana, Lizymol P.P., Nair Sindhu P. Urethane tetramethacrylates: novel substitutes as resin matrix in radiopaque dental composites // J. Appl. Polymer Sci., -1999, -v. 74, -p. 735-746.

76. Chung C.M., Kim J.G., Kim M.S., Kim K.M., Kim K.N. Development of a new photocurable composite resin with reduced curing shrinkage // Dent. Mater. –2002, -v. 18(2), -p. 174-178.

77. Tiba A., Culbertson B.M. Development of visible light-cured multi-methacrylates for dental restorative materials // J. Macromol. Sci. - Pure and Appl. Chem., -1999, -v. 36, -p. 489-506.

78. Culbertson B.M., Xu J., Tiba A. Synthesis, characterization and polymerization characteristics of new dimethacrylates, derived from 3,3,5-trimethylcyclohexan-1-one-phenol adducts, as monomers for dental composites // Polymers for Advanced Technologies, -1999, -v. 10, -p. 206-214.

79. Davy K.W.M., Kalachandra S., Pandain M.S., Braden M. Relationship between composite matrix molecular structure and properties // Biomaterials. -1998. -v.19. -p.2007-2014.

80. Imazato S., Torii M., Tsuchitani Y., McCabe J.F., Russell R.R.B. Incorporation of bacterial inhibitor into resin composite // J. Dent. Res. –1994, -v. 73, -p. 1437-1443.

81. Imazato S., Ebi N., Tarumi H., Russell R.R.B., Kaneko T., Ebisu S. Bactericidal activity and cytotoxicity of antibacterial monomer MDPB // Biomaterials, -1999, -v. 20, -p. 899-903.

82. Tanagawa M, Yoshida K, Matsumoto S, Yamada T, Atsuta M. Inhibitory effect of antibacterial resin composite against streptococcus mutans // Caries Research, -1999, -v. 33, -p. 366-371.

83. Патент США № 5037638, МКИ А61К7/18, А61К31/78. Fluoride release agent copolymer prepared using morpholinoethyl methacrylate hydrofluoride comonomer / Hamer M., Suh B.I. Заявлен 7.08.89. Опубликован 6.08.91.

84. Condon J.R., Ferracane J.l. Reduction of composite contraction stress throuth non-bonded microfiller particles // Dental Material, -1998, -v. 14, -p. 256-260.

85. Condon J.R., Ferracane J.l. The effect of composite formulation on polymerization stress // JADA, -2000, -v. 131, -p. 497-503.

86. Патент США № 6204302, МКИ C08F2/48, C08F2/50. Photosensitizers for free radical polymerization initiation resins and method of making the same / Rawls H. R., Park Y.-J., Chae K.-H. Заявлен 19.11.99. Опубликован 20.03.2001.

87. Патент США № 6114408, МКИ C08F2/46, A61K6/08. Single-solution adhesive resin formulations / Dickens S. Заявлен 6.02.98. Опубликован 5.09.2000.

88. Коршунов М.А., Кузовлева Р.Г., Фураева И.В. Эфиры a,b-ненасыщенных кислот, содержащие аминогруппы в алкоксирадикале // Тематический обзор. / Сер.: Промышленность СК..- М.: ЦНИИТЭнефтехим.- 1977.- 60 с.

89. Патент США № 6080389, МКИ A61K7/043. Materials and methods for reshaping of essentially rigid keratinaceous surfaces / Sheariss S.C., Justi H.M., Cowperthwaite G.F. Заявлен 21.01.98. Опубликован 27.06.2000.