Реферат: Основные фармакологические группы антигипертензивных препаратов: клиническая эффективность в достижении целевого уровня артериального давления и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Обоснование рационального выбора меди

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Кафедра терапии ФПК и ПП

Цикл тематического усовершенствования

«Новые технологии диагностики и лечения терапевтических больных»

Реферат

на тему

«Основные фармакологические группы антигипертензивных препаратов: клиническая эффективность в достижении целевого уровня артериального давления и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Обоснование рационального выбора медикаментозной терапии артериальной гипертензии».

Исполнитель: врач-терапевт

МУ ЦРБ им. Д. И. Мальгина

г. Ирбит

Попов Иван Яковлевич

Руководитель: д. м. н. А. И. Коряков

Екатеринбург 2009

Содержание:

Введение

Основные группы антигипертензивных препаратов

Клиническая эффективность основных групп антигипертензивных препаратов

Обоснование выбора медикаментозной терапии артериальной гипертензии

Список используемой литературы

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосуди­стой заболеваемости и смертности. В связи с этим вопросы, касающиеся уточнения характе­ристик АГ, разработки новых принципов и под­ходов к ее лечению, продолжают оставаться предметом многочисленных исследований, на основе которых создаются уточненные рекомендации. Опубликованные в 1997 году материалы VI Отчета Объединенной комис­сии по профилактике, выявлению и лечению АГ (JNC VI) стали существенным шагом в измене­нии наших представлений о подходах к лечению больных АГ. В последние годы повсеместное рас­пространение получили Рекомендации ВОЗ и МОАГ (1999 г.). На основе этих рекомендаций были созданы национальные рекомендации, в том числе и в России (2001 г.).

Дальнейшие исследования по этой проблеме привели к необходимости пересмотра некоторых положений данных рекомендаций, что, однако, не меняет их общей концепции. По-прежнему, целью лечения АГ является максимальное снижение артериального давления (АД) для уменьшения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Новые предложения по классификации и принципам лечения АГ изложены в Рекомендаци­ях по лечению артериальной гипертензии Европей­ского общества артериальной гипертензии, Евро­пейского общества кардиологов (2003 г.) и VII Отче­те Объединенной комиссии по профилактике, вы­явлению и лечению АН в 2003 году (JNC VII). Они призваны упорядочить некоторые положения, со­держащиеся в предыдущих рекомендациях.

Реальное воздействие на АГ возможно толь­ко с применением медикаментозных средств ле­чения гипертензии. Поэтому, всем пациентам, которым не удается поддерживать АД на целе­вых значениях (140/90 мм рт.ст.), а для паци­ентов с сахарным диабетом и нарушением функ­ции почек (< 130/80 мм рт.ст.), необходим подбор препаратов на основе имеющихся в настоящее время результатов, полученных с помощью методов доказательной медицины.

Кардиоваскулярная патология является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, а в России в особенности. Недостаточный контроль артериального давления является причиной 29 % смертельных случаев ежегодно и обусловливает развитие до 62 % цереброваскулярных заболеваний и 49 % ишемической болезни сердца.

Артериальная гипертония является важнейшим фактором риска, сердечно-сосудистых заболеваний, а должный контроль артериальной гипертензии способен снизить риски инсультов головного мозга на 25 - 40 % и ИБС на 20 – 25 %.

Антигипертензивные средства

Антигипертензивными называются средства, понижающие повышенное артериальное давление.

Данные средства используют как для лечения эссенциалъной (первичной) гипертонической болезни, так и для лечения больных с симптоматической (вторичной) гипертензией, являющийся следствием заболеваний почек (гломерулонефрит, стеноз почечных артерий), эндокринных желез (феохромоцитома), головного мозга (травмы черепа), а также отравлений (свинцом, витамином в и др.).

Гипертоническая болезнь (ГБ) - очень частая патология, основным признаком которой является стойкое повышений артериального давления. Каждый пятый житель развитых стран страдает гипертонической болезнью.

Повышение АД осуществляется и поддерживается, благодаря трем основным факторам:

1. Повышение общего периферического сопротивления (ОПС)

сосудов. Данный показатель во многом зависит от симпатических норадренергических импульсов.

2. Насосная функция сердца, его ударная функция, реализуемая через такой показатель как минутный объем крови (МОК).

3. Объем циркулирующей крови (ОЦК).

В зависимости от влияния антигипертензивных средств на различные факторы, осуществляют их классификацию.

Классификация антигипертензивных средств:

I. Антиадренергические средства (средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической системы на сердечно-сосудистую систему - нейротропные средства):

1. Препараты центрального действия (клофелин, метилдофа, пирроксан);

2. Препараты периферического действия:

а) ганглиоблокаторы (пентамин, арфонад, бензогексоний, пирилен, гигроний);

б) симпатолитики (октадин, резерпин);

в) адреноблокаторы:

- альфа-адреноблокаторы (фентоламин, дигидроэрготоксин, празозин);

- бета-адреноблокаторы (анаприлин, метапролол).

П. Вазодилятаторы (сосудорасширяющие средства):

1. Средства миотропного действия (папаверин, дибазол, апpессин, нитропруссид натрия);

2. Блокаторы кальциевых каналов (верампил, нифедипин);

3. ингибиторы ангиотензин – превращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.);

4. Антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан);

5. Активаторы калиевых каналов (миноксидил и др.).

III Диуретики (дихлотиазид, фуросемид, спиронолактон).

IV. Комбинированные средства (адельфан, бринердин, кристепин, трирезид, синипресс).

Основные группы актигипертензивных препаратов представляющие интерес в плане доказательной медицины можно продемонстрировать их антигипертензивную активность на примеры препаратов являющихся характерными представителями различных групп антигипертензивных средств.

- Ингибиторы ангиотензинпревращающегося фермента – эналаприла (5-10 мг. в сутки);

- Дигидрониридинового антогониста кальция – нитрендипина (10-40 мг. в сутки);

- Кординоселективного бета – блокатора – атенолола (25-100 мг. в сутки);

- Альфа 1 – адреноблокатора доксазозина (1-4 мг. сутки);

- Препарата центрального действия агониста имидазолиновых рецепторов – моксомидина (0,2 – 0,4 мг. сутки);

- Ренесанс диуретической терапии для индокамида в пролонгированной форме.

Из всех классов препаратов, используемой при длительном лечении гипертонической болезни, диуретики являются одним из самых старых. Потенцируя эффект всех других лекарственных групп (кроме антагонистов кальция) они являются неотъемлемой частью комбинированной актигипертензивной терапии, которая весьма часто назначается на начальных этапах лечения больных с артериальной гипертензией. При оптимальном контроле препарат сглаживает суточные колебания артериального давления, однократного приема в дозе 1,5 мг. вполне достаточно для поддержания нормального артериального давления в течение 24 часов в соответствии с физиологическими циркадными ритмами.

При изучении действия характерных групп препаратов выявлены следующие особенности действия препаратов:

- Пульсовое АД уменьшают нитрекдипин и атенолол, в то время при суточном мониторинге артериального давления отмечалось значимое уменьшение среднесуточного пульсового АД только на фоне терапии эналаприлом. Возможно, что снижение среднесуточного пульсового АД является важным элементом гемодинамической реализации ангио и кардиопротекторного эффекта блокады ангиотензина II.

- Среднее АД за день достоверно снижают все указанные препараты, но изменение среднего АД за ночь при лечении атенололом и моксонидилом не достигли статистической значимости - это означает, что данные препараты эффективнее в часы бодрствования, нежели в период ночного сна. Объяснение недостаточного гипотензивного действия ночью с позиций естественного ослабления адренергических влияний во сне. Ведь блокада симпатических эффектов является главной точкой приложения в реализации антигепертензивного действия как атенолола так и моксонидина.

Степень ночного снижения АД при утреннем приеме лекарств 1 раз в сутки не изменялась или уменьшалась (атенолол, эналаприл) – что представляется закономерным, поскольку можно ожидать некоторого дефицита гипотензивного эффекта ночью – к окончанию междозового интервала. Однако уменьшение выраженности ночного снижения АД при лечении атенололом можно объяснить и менее значительным гипотензивным действием лекарства во время сна. Атенолол способствует сглаживанию и уменьшению амплитуды циркадианных колебаний АД, что может быть полезным для пациентов с избыточным снижением АД или нормальным АД ночью.

Выраженный утренний подъем АД рассматривают как независимый фактор сердечно-сосудистого риска, поскольку в утренние часы существенно (примерно на 70 %) повышена частота неблагоприятных кардиоваскулярных событий – инфарктов аритмий, инсультов. Следовательно, способность лекарства моделировать величину и скорость утреннего повышения АД имеет большое значение. Из исследуемых лекарств только атенолол уменьшал величину утреннего подъема АД. Близкие результаты получены при изучении кардио препарата небиволола. Было обнаружено, что среди прочих актигипертензивных средств (эналаприл, нифединин продленного действия). Небиволол в наибольшей мере снижал двойное произведение в утренние часы. Таким образом, рассматриваемые антигепертензивные средства в средних дозах, при однократном приеме в сутки и сходной выраженности гипотензивного эффекта различались по своему действию на разные компоненты суточного профиля АД у больных гипертонической болезнью. Эти особенности необходимо учитывать при выборе препарата для коррекции повышенного АД у больных с ГБ.

Впервые и АПФ были синтезированы в 1975 году. За последующий период была доказана высокая эффективность ингибиторов АПФ и их безопасность при длительном применении. Ранее препаратами выбора для лечения гипертонической болезни считались диуретики и β-блокаторы, в настоящее время соотношение в пользу и АПФ. В последующие годы в Европе и Америке частота назначений и АПФ как в моно, так и в комдинированной терапии возросла до 60 %, что может быть обусловлено высокой гипотензивной эффективностью данных препаратов и их достоверным влиянием на органы-мишени, которое предупреждает патологические изменения в миокарде, сосудах, почках, и мозге. Важно отметить что эта группа терапевтических средств эффективна не только в отношении снижения артериального давления, но и прогноза выживаемости.

Существует несколько классификаций и АПФ:

Комбинированная, по длительности актигипертензивного действия, по химическому составу.

По содержанию химических групп и АПФ делится на 3 группы:

Первая группа - сульфгидрильная, из неё наиболее изучен каптоприл. Его первым из этой группы стали применять в качестве актигипертензивного средства и для лечения больных с сердечной недостаточностью. Каптоприл активно начитает действовать сразу - же после применения его внутрь или под язык. Поэтому он может применяться для купирования гипертонических кризов. Максимальное время воздействия: 6-8 часов. Кратность приема составляет 3-4 раза в день, препарат может назначаться больным с АГ, но более пожилого возраста, наиболее активно следящим за своим здоровьем и способным принимать препараты 3-4 раза в день, по часам.

Вторая группа - это карбоки-ингибиторы АПФ, максимальное время воздействия 18-24 часа, длительность действия определяет кратность назначения препаратов.

Третья группа и АПФ – фосфорсодержащие ингибиторы. По длительности действия аналогичны второй группе. Хорошая переносимость связана с их более высокой селективностью в отношении ангиотензии I превращающего фермента чем у других и АПФ.

Ингибиторы АПФ сочетают в себе свойства мощного нейрогуморального модулятора и периферического и коронарного вадодиметатора и влияют на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой (прессорной системы) и какпикрессикилиновой (депрессорной) систем, которые играют ключевую роль в патогенезе гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.

Повышенное содержание тканевого и гуморального брадикинина после приема и АПФ опосредованно стимулирует повышение уровня простаглакуинов I 2 и Е 2, которые обладают вододилатирующим натрий уретическим и органопротективным действием. В последнее время установлено, что повышение уровня простаглакуинов крови при приеме и АПФ сочетается с повышением уровня эндотелинзависимого релаксирующего фактора и предсердного натрийуретического фактора.

При приеме препаратов и АПФ наиболее часты следующие побочные эффекты: сухой кашель, артериальная гипотония, головная боль, диарея, слабость, боли в животе, ангионевротический отек.

Традиционными показаниями к назначению и АПФ считаются: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность различной этиологии. В настоящее время в результате различных исследований были открыты новые области применения и АПФ: ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда (предупреждение сердечной недостаточности и реперфузионных аритмий), стенокардия, гипертония левого желудочка, гипертонический криз, микроальбуминурия, ожирение, сахарный диабет, гиперменидэмия, артериальная гипертония, рековаскулярная гипертония.

Противопоказания к применению и АПФ: гипотония, тяжелый артериальный стеноз (применение препаратов может привести к снижению перфузии коронарных артерий с развитие ишемии миокарда), конструктивный перикардит, беременность и лактация, гиперчувствительность, в том числе указание в анамнезе на ангионевратический отек.

Взаимодействие: при приеме диуретиков за 2-3 дня до и АПФ увеличивается риск гипотонии при приеме первой дозы, для её предупреждения рекомендуют отмену диуретиков за 2-3 дня перед назначением ингибиторов АПФ, возобновить лечение диуретиками можно позже, если появится необходимость нестероидные противовоспалительные средства конкурентно взаимодействуют с и АПФ снижая гипотензивный эффект последних.

Прием калийсберегающих и калийзаменяющих препаратов совместно с и ПАФ способствуют развитию гиперкалийэмии, эстрогены за счет задержки жидкости могут уменьшать гипотензивный эффект и АПФ. Тетрациклины и актоциды могут уменьшать абсорбцию некоторых и АПФ.

Достоинства и недостатки отдельных препаратов и АПФ

- Каптоприл (ацетен).

Достоинства: наиболее долго применяется в России, широко известен среди врачей, хорошее соотношение: цена – эффективность. Можно использовать для купирования гипертонического криза, изучения в большом количестве многоцентровых исследований. В частности каптоприл в дозе 50 мг.x 3раза, при приеме в течение двух лет и более приводил к достоверному снижению смертности и чистоты развития клинически значимой сердечной недостаточности, а также повторных инфарктов.

Недостатки: кашель, изменение вкуса, сыпь, частота приема три раза в сутки.

- Эналаприл.

Достоинства: изучался в большом количестве многоцентровых исследований, имеет официальную лекарственную форму в которой сочетается с диуретиками.

Недостатки: имеется негативный опыт при назначении с первого дня после перенесенного острого инфаркта миокарда.

- Моэксприл.

Достоинства: имеет специфическое позиционирование как ингибитор АПФ, специально предназначенный для лечения гипертензии во время климакса, хотя может применяться и у больных с ХСН, доказано благоприятное влияние на метаболизм кальция (предотвращение остеопороза).

Недостатки: нет обширных данных об эффективности препаратов при ХСН.

- Периндоприл.

Достоинства: оказывает пролонгированное анитигипертензивное действие независимо от количества потребляемого с пищей натрия, имеет выраженное нейрогуморальное действие и высокую тканевую специфичность.

Недостатки: нет данных многоцентровых клинических исследований по применению при ХСН.

- Рамиприл.

Достоинства: не вызывает развития гипотомии при приеме первой дозы и обладает наиболее выраженным ремодулирующим действием, редкие побочные эффекты.

Недостатки: нефрократективное действие в том числе и при сахарном диабете.

- Фозиноприл.

Достоинства: реже вызывает кашель.

Недостатки: мало изучен.

Метод экономического анализа доказал фармакоэкономические аспекты эффективности и АПФ при артериальной гипертонии и ХСН.

Блокаторы β-адренорецепторов эффективны в терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Спектр применения этих лекарственных средств за последние годы расширился и включает сегодня на ряду с гипертонической болезнью и симптоматическими формами артериальной гипертензии, острые и хронические коронарные синдромы сердечную недостаточность, нарушения сердечного ритма.

β-адреноблокаторы оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действие, изучают сократительный синхронизм миокарда, защищают кардиомициты от токсического влияния катехоляминов, регулируют функции α и β-адреноблокаторов, положительно влияют на активность системы цитокинов, обладают актиоритмическим эффектом, предупреждают развитие аноктоза.

Применение β-адреноблокаторы способствует достижению главных целей терапии сердечно-сосудистых заболеваний, а именно:

1) увеличение продолжительности жизни и степени риска смерти;

2) максимально возможная модификация нейрогуморальных и гормональных систем;

3) предотвращение сердечно-сосудистого ремоделирования и обратное его развтитие;

4) снижение темпов прогрессирования декомпенсации сердечно-сосудистых и других заболеваний.

β-адреноблокаторы представляют собой достаточно большую группу лекарственных препаратов, основной механизм действия которых заключается в блокаде адренорецепторов, препятствует действию на них медиатора (норадреналина), а так же циркулирующих в крови катехонаминов.

Первый препарат из этой группы - пропранолол, неселективный короткодействующий препарат, не обладающий вазодилятирующим эффектом, оказался весьма эффективным при лечении АГ, стабильной формы ИБС, суправентрикулярных нарушениях ритма. Однако со временем выявились его негативные свойства:

- невозможность использования при заболеваниях периферических артерий сопровождающихся сужением их просвета, при синдроме Рейно;

- ухудшение проходимости дыхательных путей (бронхиальная астма, ХОБЛ);

- ухудшение показателей углеводного обмена и возникновение новых случаев сахарного диабета II типа;

- ухудшение показателей липидного обмена, особенно если β-блокатор применялся в сочетании с тиазидным диуретиком;

- снижение мозгового кровотока у лиц пожилого возраста;

- возможное развитие экстренной дисфункции.

Все перечисленное обусловлено дальнейшее совершенствование β-адреноблокаторов по нескольким направлениям:

1) Получение кардиоселективных препаратов;

2) Получение препаратов длительного действия;

3) Получение препаратов, обладающих вазодилатирующим действием;

4) Получение препаратов, не обладающих внутренней симптоматической активностью.

Вторая гипертензия β-адреноблокаторов предоставлена уже высококардиоселективными препаратами перечень которых весьма обширен: это метопролол, бисопролол, бетаксолол, а так же чрезвычайно распространенный в мире водорастворимый атенолол.

Препараты третей генерации в настоящее время представлены небивололом и карведилолом обладающими, помимо β-адреноблокирующих свойств, еще и вазодилатирующими эффектами.

Многочисленные многоцентровые двойные слепые плаценто-контролируемые исследования позволили сформулировать основные показания к применению β-адреноблокаторов:

- Артериальная гипертония;

- Стабильная форма ишемической болезни сердца (стенокардия различных функциональных классов);

- Перенесенный острый инфаркт миокарда;

- Хроническая сердечная недостаточность;

- Суправентрикулярные нарушения ритма сердца.

Антигипертензивный эффект β-адреноблокатора вероятно, осуществляется с помощью следующих механизмов:

- уменьшение сердечного выброса;

- снижение активности репина;

- центральные эффекты (со стороны ЦНС);

- Блокада пресинаптических β-адренэргических рецепторов, ведущая к снижению выброса корадреналина;

- Уменьшение периферического сосудистого сопротивления;

- снижение венозного тонуса;

- уменьшение объема циркулирующей крови;

- изменение чувствительности борорецепторов;

- ослабление прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и при действии стресса.

- β-адреноблокаторы в качестве антигипертензивных препаратов были включены в международные и отечественные рекомендации.

В рекомендациях 2005 года мета-анализ в журнале Lancet (11) дан анализ 13 рандомизированных контролируемых исследований (105951 пациент). Анализировались эффекты действия β-адреноблокаторов в сравнении с плацебо и с другими антигипертензивными препаратами. Были сделаны следующие выводы:

1) относительный риск развития мозгового инсульта на 16 % выше для β-адреноблокаторов, нежели для других антигипертензивных препаратов (диуретики, и АПФ, антагонисты кальция).

2) Различный в отношении развития инфаркта миокарда выявлено не было.

Основное заключение звучало следующим образом:

β-адреноблокаторы не остаются препаратами первого выбора для лечения первичной гипертонии и не должны использоваться в качестве препарата сравнения в будущих рандомизированных контролируемых исследований других антигипертензивных препаратов.

В новых Европейских рекомендациях 2007 г. сказано, что β-адреноблокаторы не рекомендуется применять при АГ у лиц, с множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его большие компоненты – ожирение, нарушение углеводного обмена, высокий риск развития сахарного диабета. Не рекомендуется сочетать у таких пациентов β-адреноблокаторы с тиазидными диуретиками, так как это способствует нарушениям липидного обмена. Тем не менее в рекомендациях 2007 г. β-адреноблокаторы продолжают оставаться препаратами первого ряда при лечении больных с АГ.

Между тем среди высокоселективных препаратов II поколения имеется препарат бисопролол. Бисопролол по своему антигипертензивному действию и влиянию на регрессию гипертонии левого желудочка не уступает некоторым ингибиторам АПФ.

Бисопролол эффективен и безопасен у больных, страдающих сахарным диабетом, препарат не влияет на уровень глюкозы. Бисопролол положительно зарекомендовал себя при лечении ИБС, АГ в сочетании с ХОБЛ.

В настоящее время можно с уверенностью сказать, что β-адреноблокаторы весьма прочно удерживают свои позиции в лечении самой различной сердечно-сосудистой патологии.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов широко применяются для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и с артериальной гипертензией. Среди препаратов этой группы значительное распространение получил нифедипин, что объясняется его хорошей переносимостью и отчетливым действием при ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако имеется ряд нежелательных побочных действий: чрезмерное снижение АД, рефлекторное понижение тонуса симпатической нервной системы и развитию вследствие этого тахикардии. Избежать нежелательных эффектов призваны пролонгированные формы нифедипина нифекард – с продолжительностью эффекта до 24 часов.

Длитель­нодействующие формы нифедипина значительно снижают частоту неблагоприятных исходов, а по проведенныем исследованиям, по отдаленным результатам лечения не отличаются от β-адреноблокаторов и диуре­тиков.

При использовании блокаторов «медленных» кальциевых каналов значительно пролонгированного действия, таких как нифекард ХЛ, концентрация препарата в крови нарастает и снижается плавно. Соответственно при их назначении не происходит рефлекторного увеличения тонуса симпатической нервной системы, снижается количество ночных эффектов, для них не характерен так же эффект «рикошета». За счет этого гипотензивный эффект таких лекарственных форм является более равномерным, что является определяющим в оценке клинической эффективности и уверенном применении подобных препаратов для постоянной терапии артериальной гипертензии.

В настоящее время не вызывают дискуссий общие принципы гипотеазивной терапии, имеющей целью стойкую нормализацию или хотя бы снижение АД и уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений. Большое значение имеют хороший контакт, полное взаимное доверие между врачом и больным.

Если у пациентов нет сопутствующих заболеваний, то тактика медикаментозной терапии будет определяться степенью АГ. При 1 степени (стадии) АГ основной антигепертензивной терапии у большинства пациентов должны быть тиазидные и тиазидопные диуретики, так как они, безусловно, обладают высокой способностью предотвращать сердечно-сосудистые осложнения гипертензии. Эти препараты высоко эффективны как в виде монотерапии, так и в комбинациях. Тиазидные диуретики претендуют на то, чтобы стать обязательным компонентом комбинированной медикаментозной терапии, так как показана их способность усиливать антигипертензивный эффект разнообразных режимов комбинированной терапии. Кроме тиазидныйдиуретиков, некоторым пациентам с 1 степенью (стадией) АГ могут быть рекомендованы ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы , антагонисты кальция и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также их комбинации. Альтернативным вариантом лечения больных с 1 степенью АГ, согласно Рекомендациям по лечению артериальной гипертензии Европейского общества артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2003 г.), является назначение низкодозовой комдинированной терапии. Посуществу, речь идет о принципиально новом подходе к лечению пациентов с начальной стадией АГ. Вместо традиционной тактики назначения одного препарата в низкой дозе врачам предлагается уже на первом этапе выбор между монотерапией и низкодозовой ком­бинацией антигипертензивных средств. Обосно­ванием этого нового подхода являются много­численные свидетельства того, что даже при 1 степени АГ монотерапия эффективна только у 60% больных. Особое значение имеет примене­ние низкодозовых фиксированных комбинаций, получивших в последнее время широкое распро­странение во всем мире. К достоинствам низко­ дозовых фиксированных комбинаций относят­ся простой режим приема, что способствует По­вышению приверженности пациентов к лече­нию, а также уменьшение нежелательных явле­ний и возможность .использования заведомо ра­циональных комбинаций антигипертензивныхсредств.

Медикаментозная терапия пациентов со 2 степенью (стадией) АГ должна быть более агрес­сивной. Необходимо признать, что в этих случа­ях монотерапия не эффективна. В связи с этим, при 2 степени (стадии) АГ подавляющее боль­шинство пациентов должны получать как ми­нимум.2 антигипертензивных препарата. Ре­шение о назначении низкодозовой комбинации или комбинаций препаратов в полной дозе принимается врачом, исходя из уровня АД. При,. этом правило включения в данную комбинацию тиазидного или тиазидоподобного диуретика сохраняет свое значение. Рекомендуются комбинации диуретика с ингибитором АПФ, бета-адре­ноблокатором, антагонистом кальция или бло­катором ангиотензиновых рецепторов.

Если у пациента, помимо АГ, имеется со­путствующее заболевание или состояние, та­кое как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, нарушение функции почек или сердечная недостаточность, то независимо от cтeпeни (стадии) АГ выбор лечения должен определяться характером сопутствующей патологии. Так при ИБС, особенно после перенесенного инфаркта миокарда, наиболее целесообразно назначение бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. При нарушении функции почек выбор сле­дует делать в пользу ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, а при сердечно и недостаточности могут использоваться все препараты, кроме антагонистов кальция. Для про­филактики повторного нарушения мозгового кровообращения рекомендуется комбинация диуретика и ингибитора АПФ. При наличии сопут­ствующих заболеваний или состояний так же имеется возможность применения низкодозо­вых комбинаций антигипертензивных средств.

Особо следует отметить категорию пожилых пациентов с АГ. При лечении этих больных со­блюдаются те же принципы, что и при лечении других пациентов. Тем не менее, необходимо со­блюдать большую осторожность при назначении, препаратов и стремиться к более плавному уве­личению дозы. Обычно для лечения пожилых па­циентов с АГ требуется не менее 2 препаратов. При наличии у пожилых больных изолирован­ной систолической АГ предпочтение следует отдавать тиазидным диуретикам и пролонги­рованным дигидропиридиновым антагонистам кальция.

Таким должен быть первый этап антигипертензивной терапии. Следует отметить, что соблюдение этих принципов позволяет добиться достижения целевых цифр АД у большого числа пациентов, Однако у некоторых больных первый этап антигипертензивной терапии не приводит к желаемому результату. В этих случаях рекомендуется оптимизация лечения, которая будет заключаться в увеличении дозировок и модификаций комбинаций с увеличением количества антигипертезивных средств или заменой входящих а них препаратов. Следует помнить о том, что все больные с необъяснимой резинстентностью к медикаментозной терапии, должны пройти специальное обследование для определения причины такой резинстентности.

Важную роль в обеспечении гипотензивного эффекта медикаментозной терапии играет наблюдение за больными после достижения целевого уровня артериального давления.

Особый интерес представляют лечение ИСГ у пожилых пациентов.

Общие принципы лечения

Конечной целью лечения пожилых больных ИСГ яв­ляется предотвращение осложнений (часто фатальных), возникающих при повышении систолического АД и, сле­довательно, продление жизни, а также улучшение ее ка­чества, что достигается главным образом предупрежде­нием осложнений систолической гипертонии, поддержанием удовлетворительного физического, умственного и психоэмоционального состояния больных.

Изменение образа жизни - первый шаг в борьбе с высоким давлением. В чем чаще всего заблуждаются люди с повышенным АД? Высокое давление недооцени­вается в силу отсутствия болезненных ощущений. Паци­енты перестают регулярно приходить к врачу и прини­мать выписанное лекарство. Быстро забываются полез­ные советы врача, высок процент рецидивов курения, употребления спиртных напитков, переедания.

1. «Курение не в моде, если в моде здоровье».

2. «Расслабление!» .

3. «Лишний вес мешает работе сердца».

4. «Движение сохраняет форму и является наилуч­шим тренером кровообращения».

5. «Избегайте стрессовых ситуаций».

6. «Не соль, а приправы».

7. «Спиртные напитки таят в себе опасность».

8. « Не допускайте сердцебиения из-за чашечки кофе».

При выборе медикаментозного лечения врач должен учитывать два основных фактора - возраст больного и гемодинамические механизмы, лежащие в основе АГ у пожилых людей.

Лечение АГ должно проводиться по нескольким направлениям:

1) гиполипидемическая терапия,

2) антиагрегантная терапия,

3) собственно гипотензивная терапия.

Особенности медикаментозного лечения боль­ных с АГ включают в себя следующие положения:

1 - только постепенное снижение давления, но не более чем на 30%, так как превышение этого уровня мо­жет усугубить мозговую и почечную недостаточность,

2 - предотвращение ортостатических нарушений, контроль за лечением посредством измерения АД, в том числе и стоя, ортостатическая гипотония (развивающая­ся чаще после приема пищи) - нежелательное осложне­ние, следствием ее может быть резкая слабость, воз­можны падения с переломами костей,

3 - низкая начальная доза антигипертензивных средств, осторожность при повышении доз,

4 - контроль функции почек, электролитного и угле­водного обмена,

5 - простая терапевтическая модель,

6 - обязательное сочетание с немедикаментозными методами,

7 - индивидуальный подбор с учетом полиморбидности.

Необходимость быстрого снижения АД существует лишь в тех случаях, когда наблюдается экстренное со­стояние при артериальной гипертонии:

1) симптомы сердечной астмы,

2) нестабильная стенокардия,

3) гипертоническая энцефалопатия,

4) ситуации, когда значительно повышенное давление не­сет риск развития тяжелых поражений органов-мишеней.

В настоящее время для начальной монотерапии АГ ис­пользуются следующие группы лекарственных препаратов:

1 - тиазидные и тиазидоподобные диуретики,

2 - антагонисты кальция,

3 - β-адреноблокаторы,

4 - ингибиторы ангиотензинпревращающего фер­мента (АПФ),

5 - блокаторы АТ 1 - рецепторов,

6 – β 1 -адреноблокаторы,

7 - препараты центрального действия.

Ортостатическая гипотония (ОГ) является одним из основных этиологических факторов синкопальных состо­яний в гериатрии, причем даже у тех пациентов, у которых отсутствуют другие признаки дисфункции автономной нервной системы. ОГ встречается у 15-20% пожилых лю­дей, при этом ее распространенность увеличивается с возрастом, наличием сердечно-сосудистых заболеваний, а также с повышением базального уровня АД.

Довольно частое развитие артериальной гипотонии у пожилых обусловлено по крайней мере двумя основными механизмами:

1. С возрастом прогрессивно снижается ответ баро­рецепторных механизмов, регулирующих системное АД. Снижение барорецепторной реакции обусловлено повы­шением ригидности артерии, что приводит к уменьшению напряжения барорецепторов во время колебания АД.

2. Уменьшение адренергической чувствительности в из­меняющемся с возрастом сердце может привести к снижению опосредованного (с помощью барорефлекса) ускорения сер­дечной деятельности на фоне гипотензивной стимуляции.

При лечении антигипертензивными препаратами и другими лекарствами, потенциально обладающими спо­собностью снижать АД, могут отмечаться побочные эффекты, связанные с чрезмерным снижением АД:

-головокружение, головная боль;

-ортостатическая гипотония, синкопе;

-утомляемость, слабость, усталость, необъяснимые другими причинами,

-тахикардия, сердцебиение, аритмии;

-стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт;

-почечная недостаточность, олигурия;

-ухудшение остроты зрения;

-нарушение координации, шум в ушах;

-депрессия, тревога, малые психиатрические жалобы, · склонность к суицидам.

Гипертонические кризы

Гипертонический криз - клинический синдром, ха­рактеризующийся внезапно возникающим ухудшением состояния больного, которое проявляется рядом нервно-сосудистых, гормонально-гуморальных нарушений на фоне повышения АД.

В соответствии с классификацией, применяемой в США и европейских странах, а также принятой ВОЗ, ги­пертонические кризы подразделяются на «критическую» и «стойкую» гипертонию.

Основой данной классификации является разделе­ние гипертонических кризов по поражению жизненно важных органов.

Патогенетическими факторами, способствующи­ми развитию гипертонического криза, являются:

1) генетическая предрасположенность к вазоспазмам;

2) недостаточностьть функционирования α- и β- ре­цепторов»

3) высокое содержание циркулирующего в крови ан­гиотензина II и норадреналина;

4) недостаточность кининогена, кининов или проста­циклинов;

5) повреждение эндотелия сосудов и снижение «выделе­ния» вазодилатирующих веществ.

Нарушение регуляции кровообращения обусловлено как экзогенными, так и эндогенными факторами. Среди экзогенных следует отметить психоэмоциональные стрессы, метеорологическое влияние, увеличение по­требления соли и воды, избыточную инсоляцию, интер­куррентные заболевания, курение. К эндогенным факторам относят вторичный альдостеронизм, избыточное об­разование ренина вследствие снижения почечного кро­вотока (особенно пульсового давления), острую ишемию мозга и сердца, рефлекторное влияние со стороны внут­ренних органов (аденома предстательной железы, 'неф­роптоз, холецистит, панкреатит), медикаментозное влия­ние (внезапная отмена гипотензивных препаратов), ате­росклероз экстракраниальных артерий с «повреждением» барорецепторного аппарата, усиление агрегации тромбо­цитов и повышение содержания серотонина в ЦНС, син­дром апноэ во сне.

Развитию гипертонического криза у пожилых больных способствуют:

- острые нервно-психические перенапряжения;

- нарушения диеты;

- изменения метеорологических факторов;

- алкогольные эксцессы;

- самопроизвольная отмена гипотензивных средств, назначенных врачом;

- нерациональная фармакотерапия.

Таким образом, к диагностическим критериям ги­пертонического криза у пожилых можно отнести:

- «относительно внезапное» начало;

- индивидуально высокий подъем АД;

- наличие кардиальных, церебральных и (реже) ве­гетативных симптомов.

Факторами риска развития осложнений гиперто­нического криза являются:

- возраст 60 лет и старше;

- сопутствующая ИБС;

- перенесенный ранее инфаркт миокарда;

- инсульт;

- почечная недостаточность;

- стенозы мозговых и почечных артерий;

- устойчивость к терапии.

Сложности лечения гипертонических кризов у пожилых больных обусловлены возрастными, физиологическими и па­тологическими особенностями стареющего организма:

- снижением адаптационных возможностей организма, - повышением чувствительности к лекарственным препаратам,

- наличием полиморбидности.

Правила по тактике ведения гипертонических кризов у пожилых:

1) врач должен избегать назначения препаратов, которые

вызывают тахикардию и усиление работы сердца;

2) гипотензивные средства должны обеспечивать органосохранность (не ухудшать перфузию миокарда, головного мозга и др. органов);

3) плавное снижение АД (в течение 2-4 часов на 25%);

4) стабилизация АД.

Существуют различные подходы к лечению (купирова­нию) гипертонических кризов. Выбор препаратов для лече­ния гипертонических кризов и способ их введения зависят от наличия и степени поражения органов-мишеней. Для ку­пирования гипертонических кризов у больных с поражени­ем органов-мишеней внутривенно вводят препараты, представленные в таблице 5, из которых магнезия сульфат особенно показан при гипертонической энцефалопатии.

При лечении гипертонического криза внутривенным введением препаратов необходимо тщательно контро­лировать динамику АД, снижение которого должно про­исходить постепенно, чтобы не нарушалась ауторегуля­ция в жизненно важных органах, особенно мозге.

Лечение гипертонических кризов у больных с не­поврежденными органами-мишенями или с мини­мальной степенью их повреждения:

1. Нифедипин - простая форма (ни в коем случае не пролонгированная) 10 мг под язык или разжевать, нача­ло действия - через 15-20 мин, продолжительность дей­ствия нифедипина, принятого под язык - 4-5 часов. В это время можно начать лечение средствами, обладаю­щими более длительным действием.

2. Каптоприл 25-50 мг под язык или разжевать, действие

начинается через 15 мин и продолжается 4-6 часов.,

3. Нитроглицерин 0,5 мг (начало действия – через 3-5 мин).

4. Клонидин 0,1-0,2 мг (начало действия - через 30-60 мин) на первый прием, далее - по 0,1 мг/ч до сни­жения АД не менее чем на 20 мм рт.ст., АД измеряют ка­ждые 15 мин в течение первого часа, каждые 30 мин в течение второго часа и далее каждый час. Через 6 часов можно дополнительно добавить диуретик.

5. Пропранолол 20 мг (начало действия - через 30-60 мин). Наиболее предпочтительные сочетания препаратов для лечения АГ у пожилых людей:

1. Комбинация тиазидного диуретика с БАБ, блока­тором АПФ или с α-блокатором;

2. Комбинация БАБ с антагонистом кальция или α-блокатором;

3. Комбинация блокатора АПФ с антагонистом кальция.

Задачей комбинированной терапии является такой подбор

препаратов в относительно низкой дозировке, который позво­лит нейтрализовать противорегуляторные механизмы, вызы­ваемые другим препаратом, с тем чтобы повысить эффектив­ность и переносимость комбинации.

Антагонисты кальция

Антигипертензивная эффективность антагонистов каль­ция не изменяется или несколько увеличивается с возрастом. Антагонисты кальция улучшают эластические свойства аорты и ее крупных ветвей, поэтому у пожилых лиц антагонисты кальция снижают систолическое АД в большей степени, чем диастолическое АД.

При лечении ИСГ антагонисты кальция показаны, учиты­вая низкую активность ренина у пожилых пациентов, наличие таких сопутствующих заболеваний, как ИБС, сахарный диабет, бронхиальная астма, заболевания периферических сосудов и подагра. Антагонисты кальция улучшают гемодинамику и пре­дотвращают развитие нарушений мозгового кровообращения, благодаря способности вызывать дилатацию терминальных отделов сосудистого русла в зоне стенозированного сосуда и влиять на степень стеноза, устраняя или ослабляя функцио­нальный компонент обструкции.

β-адренобпокаторы

Β-адренобпокаторы достаточно хорошо переносятся пожи­лыми пациентами (естественно, при условии тщательно­го исключения противопоказаний к их назначению - ди­сфункции синусового узла, атриовентрикулярной блока­ды, хронических обструктивных заболеваний легких).

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ эффективны при лечении АГ у больных пожилого и старческого возраста, в том числе и при низкой ак­тивности ренина плазмы.

При недостаточной эффективности среднетерапевтиче­ских доз ингибиторов АПФ следует добавить диуретик или антагонист кальция, возможен перевод больного на другой антигипертензивный препарат. У пожилых пациентов при не­обходимости комбинированной терапии удобнее использо­вать готовые комбинированные формы, содержащие ингиби­тор АПФ и тиазидный диуретик или антагонист кальция.

Антагонисты АТ1-рецепторов

Действие антагонистов АТ1-рецепторов основано на тор­можении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой си­стемы на уровне ангиотензиновых рецепторов 1 типа (АТ1-рецепторов) для ангиотензина II.

Антагонисты рецепторов AII дают альтернативный путь влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством взаимодействия с рецепторами. Они не влияют на метаболизм брадикинина и других пептидов, что проявляется

хорошей переносимостью терапии и, в частности, достоверно редкими случаями появления кашля. В клинической практике для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности используются блокаторы АТ1-рецепторов. Первым

антагонистом АТ1, эффективным при приеме внутрь, является, лозартан, который был синтезирован в 1988 г. В середине 90-х годов завершены клинические испытания других блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Наибольший интерес среди этой группы препаратов представляет эпросартан (Теветен).

Как оказалось по результатам экспериментальных исследований, у Теветена имеется дополнительный механизм вазодилатирующего действия, нехарактерный для других препаратов в терапевтических дозах: он блокирует пресинаптические

АТ1-рецепторов в симпатической нервной системе. Благодаря этому он тормозит высвобождение норадреналина из оконча­ний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что обусловливает его дополнительную эффективность при АГ.

Диуретики

Для большинства пожилых больных, страдающих АГ, средством выбора являются диуретики, учитывая их доказанную эффективность и хорошую переносимость. Фактически во всех крупных исследованиях диуретики при меняли в низких с дозах (12,5-25 мг гидрохлортиазида однократно утром ежедневно или через день), что позволяет свести к минимуму их неблагоприятное влияние на обмен веществ.

Для длительной терапии АГ у пациентов пожилого и стар­ческого возраста лучше использовать низкие дозы препаратов в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. При недостаточной эффективности низких доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков рекомендуется добавить гипотен­зивные препараты, которые тормозят активность ренин-анги­-отензиновой системы β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов). Существуют го­товые комбинированные формы: хлорталидон + атенолол, гид­рохлортиазид + каптоприл, гидрохлортиазид + лазартан.

При лечении диуретиками рекомендуется ограничить по­требление натрия с пищей до 2-2,5 мг в сутки и увеличить по­требление овощей и фруктов, богатых калием.

α-адреноблокаторы

Благодаря своим свойствам, α-адреноблокаторы в неко­торых ситуациях более предпочтительны для длительной тера­пии АГ у пожилых пациентов по сравнению с другими антиги­пертензивными препаратами, а именно: у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной желе­зы, нарушениями эрекции, сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, хроническими обструктивными заболеваниями легких и облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних ко­нечностей.

Препараты центрального действия

Антигипертензивные препараты центрального дей­ствия можно разделить на две группы:

- агонисты α-адренорецепторов (α-метилдопа, клонидин и др.);

- агонисты I 1 имидазолиновых рецепторов (моксо­нидин (физиотенз), рилменидин).

Учитывая высокую антигипертензивную активность, хоро­шую переносимость и благоприятное влияние на метаболизм глюкозы, агонисты I 1 имидазолиновых рецепторов (Физиотенз) можно считать препаратами первого ряда у больных АГ с ожирением и сахарным диабетом. Это связано с тем, что Физиотенз снижает центральную симпатикотонию, уменьшает активность ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы, что прниводит к снижению инсулинорезистентности, являющейся следствием инсулин-индуцированной артериальной гипертонии. Под влиянием Физиотенза изменяется уровень внутрипочечной гипер­симпатикотонии и гиперангиотензинемии. Об этом свидетельст­вует уменьшение концентрации микроальбумина в моче под его влиянием. Указанный механизм обусловливает высокую эффе­ктивность Физиотенза при ренальных гипертензиях.

Вывод

Несмотря на известные на сегодняшний день рекомендации по лечению АГ, планируется очередной пересмотр национальных рекомендаций по лечению АГ. Это в очередной раз подтверждает, что при простоте диагностике заболевания лечение его на всех этапах является достаточно сложным учитывая её распространенность и основная цель в максимальное снижение длительного риска ССЗ и смертности.

Список используемой литературы:

1. Арифон. Москва 2006 г

2. Ашихмин Я, Драпкина О. «Бисопролол в лечении ИБС и артериальной гипертензии». Журнал «Врач», № 4 2008 г. с. 18-20.

3. Бойцов С. А., Конос И. П. «Новые рекомендации по лечению артериальной гипертензии 2007 г. (EHS) и (ESC)». Научно-практический журнал для врачей «Медицинский совет» № 1-2 2008 г. с. 37-42.

4. Волков В. С., Цикулин А. Е. «Лечение и реабилитация больных гипертонической болезнью в условиях поликлиники». БПВ 1989 г.

5. Гудгалис Н. И., Котовская Ю. В., Москва 2004 г. «Артериальное давление в исследовательской и клинической практике». Краткое руководство для врачей по использованию суточного мониторирования и самоконтроля артериального давления в клинической практике.

6. Д. м. н. Бобров Л. Л., к. м. н. Куликов, «Действие некоторых антигипертензивных средств на суточный профиль артериального давления у больных с Гипертонической болезнью». ВМА г. Санкт-Петербург. Журнал для врачей всех специальностей «TERRA MEDIKA» № 4 2008 г. с. 3-7.

7. Д. м. н. Бобров Л. Л., д. м. н. Обрезан А. Г., «Блокаторы β-адренорецепторов новые аспекты». ВМА г. Санкт-Петербург. Журнал для врачей всех специальностей «TERRA MEDIKA» № 4 2002 г. с. 13-14

8. Демидова М. А., Белоусов Ю. Б. «Эффективность комбинации эналаприла, малеата и гидрохлоротиазида при лечении артериальной гипертензии». Кафедра кл. фармакологии РГМУ Москва, медицинский журнал «Фарматека», № 8 (86) 2004 г. с. 1-3.

9. Дополнение к статье Лазебник Л. Б. и Комиссаренко И. А. «Рекомендации по лечению артериальной гипертонии у больных ИБС» Русский медицинский журнал, том 11 № 14 (186) 2003 г. с. 799-802.

10. Елисеев О. М., лекция. «Есть ли польза от проведения антигипертензивного лечения больных в возрасте 80 лет и старше.

11. Загидулин Н. Ш., Загидулин Ш. З. «Ренессанс диуретической терапии для индапамида в пролонгированной форме БГМУ. УФА. Медицинский научно-практический журнал, «Лечащий врач», № 3 2008 г. с. 88-90.

12. Комиссаренко И. А., Лазебник Л. Б. «Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии у больных старших возрастов». МГМСУ им. Н. А. Семашко. Русский медицинский журнал, том 11 № 14 (186) 2003 г. с. 793-798.

13 .Кулешова Э. В. «кальция и их роль при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы». НИИ кардиологии МЗ РФ г. Санкт-Петербург, Вестник Аритмологии № 10 1998 с 50-58.

14. Комиссаренко И. А., Левченко С. В. «Ингибиторы АПФ в лечении артериальной гипертонии у пожилых». Медицинский научно-практический журнал, «Лечащий врач», № 7 2000 г. с. 8-9.

15. Кузьмин Л. Е., Баньковская М. П. «Основные принципы реабилитационно-экспертной клинико-функциональной диагностики нарушений функции кровообращения в БМСЭ». Журнал «В помощь практическому работнику». Социальная экспертиза и реабилитация. № 1 2006 г. с. 42.

16. Лупаков В. П. «Антаголисты кальция в лечении больных хронической болезнью сердца». НИИ клинический научно-практический журнал, «Лечащий врач», № 9 2006 г. с. 76.

17. Маколкин В. И. ММА имени И. Н. Сеченова. Β-адреноблокаторы в начале XXI века (перспективы применения). Русский медицинский журнал, том. 16 (316) 2008 г. с. 382-386.

18. Михайлов А. А. «Индивидуальное лечение неосложнённой артериальной гипертонии при наличии сочетанной патологии. ММА имени И. М. Сеченова Русский медицинский журнал, том 11 № 8 (180) 2003 г. с. 441-445.

19. Мониторинг диастолических дисфункций левого желудочка и микроальбуминурия как эффективности коррекции «мягкой» артериальной гипертензии». Журнал «Сердечная недостаточность», том 1 № 2, 2000 г. с. 56-60.

20. Новые европейские рекомендации по лечению АГ 2003г.

21. Орлов О. В., Скворцов В. В., Тумаренко А. В. «Нейроциркуляторная дистония актуальные вопросы диагностики и лечения». Медицинский научно-практический журнал, «Лечащий врач», № 5 2008 г. с. 12-14.

22. Обрезан А. Г., Чирков В. Л. «Общее представление о клинической фармакологии ингибиторов АПФ». Журнал для врачей всех специальностей «TERRA MEDICA» № 1 2002 Г. С. 3-5.

23. Осадчий К. К., Подзолков В. И. «Новый подход к терапии артериальной гипертензии, нефиксированные комбинации в одном блистере». Медицинский журнал, «Форматека», № 5 (159) 2008 г. с. 20-26.

24. Петровская н. В., Комарова Н. С., Желиков В. В. «Низкодозовая комбинированная терапия артериальной гипертонии». Русский медицинский журнал, том 16 № 16 (326) 2008 г. с. 1049-1053.

25. Петровская Н. В., Комарова И. С., Жилов В. В. «Комбинированная терапия артериальной гипертонии низкими дозами». Уральский кардиологический журнал 3/2008 г. с. 18-25.

26. Подзолков В. И., Осадчий К. К. «Сердечно-сосудистый контанцум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг». Русский медицинский журнал, том 16 № 17 (327) 2008 г. Клинические рекомендации для практикующих врачей. ММА имени И. М. Сеченова. Москва с. 1104.

27. Петровская Н. В., Комарова И. С., Жилов В. В. «Комбинированная терапия артериальной гипертонии низкими дозами». Уральский кардиологический журнал 3/2008 г. с. 18-25.

28. Реферат Третьян Е. Б. по материалам статьи В. Williams. «Современные клинические испытания гипотеазивных препаратов, результаты и противоречия. Б. Уильямс. Великобритания Русский медицинский журнал, том 16 № 20 (330) 2008 г. с 1293-1305.

29. Ф. И. Мессерли м. д., Т. Гродзиски м. д. Лекции по Артериальной гипертензии.

30. Форма-экономические аспекты эффективности, ингибиторов АПФ, при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности». Остроумова О. Д. Недогода С. В., Мамаев В. И., Шорикова Е. Г. ММА имени И. М. Сеченова, Волгоградская медицинская академия. Русский медицинский журнал. Репринт 2003 ISSN 1382-4368 с. 3-6.

31. Цикулин А. Е. «Динамика физической работоспособности у больных гипертонической болезнью в процессе многолетней гипотиазивной терапии». Журнал «Кардиология» № 6 1985 г. с. 43.

32. Шендеров Б. А. «Функциональное питание при гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности. Медицинский научно-практический журнал, «Лечащий врач», № 3 2006 г. с. 14.