ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Каф. патофизиологии ЯГМА
Лечебный и педиатрический факультеты.
Лектор: проф. В.П. Михайлов.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ.
Лекция 1.
Патофизиология сердечно-сосудистой системы - наиважнейшая проблема современной медицины. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время выше, чем от злокачественных опухолей, травм и инфекционных заболеваний, вместе взятых.
Возникновение этих заболеваний может быть связано как с наруше нием функции сердца, так и (или) периферических сосудов. Однако, эти нарушения долго, а иногда и всю жизнь, могут не проявляться клинически. Так при вскрытиях было обнаружено, что около 4% лю дей имеют пороки клапанов сердца, но только менее чем у 1% лиц заболевание проявилось клинически. Это объясняется включением разнообразных приспособительных механизмов, способных длительное время компенсировать нарушение в том или ином звене кровообраще ния. Наиболее наглядно роль этих механизмов можно разобрать на примере пороков сердца.
Патофизиология кровообращения при пороках.
Пороки сердца (vitia cordis) - стойкие дефекты в строении сердца, могущие нарушить его функции. Они могут быть врожденными и приобретенными. Условно приобретенные пороки можно разделить на органические и функциональные. При органических пороках пора жается непосредственно клапанный аппарат сердца. Чаще всего это связано с развитием ревматического процесса, реже - септического эндокардита, атеросклерозы, сифилитической инфекции, что приводит к склерозу и сморщиванию створок или к их сращению. В первом случае это ведет к их неполному смыканию (недостаточности клапана), во втором - к сужению выходного отверстия (стенозу). Воз можна и комбинация этих поражений, в таком случае говорят о ком бинированных пороках.
Принято выделять и так называемые функциональные пороки кла панов, которые возникают только в области атриовентрикулярных отверстий и только в форме клапанной недостаточности вследствие нарушения слаженного функционирования "комплекса" (фиброзное кольцо, хорды, папиллярные мышцы) при неизменных или малоизме ненных створках клапана. Клиницисты в подобном случае используют термин "относительная клапанная недостаточность", которая может возникнуть в результате растяжения мышечного кольца атриовентрикулярного отверстия до такой степени, что створки его прикрыть не могут, либо из-за уменьшения тонуса, дисфункции папиллярных мышц, что приводит к провисанию (пролапсу) клапанных створок.
При возникновении порока нагрузка на миокард существенно возрастает. При недостаточности клапанов сердце вынуждено посто янно перекачивать больший, чем в норме объем крови, так как вследствие неполного смыкания клапанов часть крови, выброшенной из полости в период систолы, обратно возвращается в нее в период диастолы. При сужении выходного отверстия из полости сердца - стенозе - резко возрастает сопротивление оттоку крови, причем нагрузка увеличивается пропорционально четвертой степени радиуса отверстия - т. е. если диаметр отверстия уменьшается в 2 раза, то нагрузка на миокард возрастает в 16 раз. В этих условиях, ра ботая в обычном режиме, сердце не способно поддерживать должный минутный объем. Возникает угроза нарушения кровоснабжения орга нов и тканей организма, причем при втором варианте нагрузки, эта опасность более реальна, поскольку работа сердца против повышен ного сопротивления сопровождается значительно большим расходом энергии (работа напряжения), т.е. молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), необходимых для преобразования химической энергии в механическую энергию сокращения и соответственно большим пот реблением кислорода, так как основной путь получения энергии в миокарде - окислительное фосфорилирование (так, если работа сердца удвоилась за счет увеличения в 2 раза перекачиваемого объема, то потребление кислорода возрастает на 25%, если же ра бота удвоилась за счет увеличения в 2 раза систолического сопро тивления, то потребление миокардом кислорода увеличится на 200%).
Эта угроза отодвигается включением приспособительных механиз мов, условно разделяемых на кардиальные (сердечные) и экстракар диальные (внесердечные).
I. Кардиальные приспособительные механизмы. Их можно разделить на две группы: срочные и долговременные.
1.Группа срочных приспособительных механизмов, благодаря которым сердце может быстро повысить частоту и силу сокращений под влия нием увеличившейся нагрузки.
Как известно, сила сокращений сердца регулируется поступлением ионов кальция через медленные потенциалзависимые каналы, откры вающиеся при деполяризации клеточной мембраны под влиянием по тенциала действия (ПД). (От длительности ПД и его величины зави сит сопряжение возбуждения с сокращением). При увеличении силы и (или) длительности ПД увеличивается число открытых медленных кальциевых каналов и (или) удлиняется среднее время жизни их открытого состояния, что повышает вход ионов кальция за один сердечный цикл, увеличивая тем самым мощность сердечного сокра щения. Ведущая роль этого механизма доказывается тем, что блока да медленных кальциевых каналов разобщает процесс электромехани ческого сопряжения, в результате чего сокращения не наступает, то есть сокращение разобщается с возбуждением, несмотря на нор мальный потенциал действия ПД.
Вход внеклеточных ионов кальция, в свою очередь, стимулирует освобождение значительного количества ионов кальция из терми нальных цистерн СПР в саркоплазму.("кальциевый залп", в резуль тате которого концентрация кальция в саркоплазме увеличивается
в 100 раз).
Ионы кальция в саркомерах взаимодействуют с тропонином, в ре зультате чего происходит серия конформационных преобразований ряда мышечных белков, которые приводят в итоге к взаимодействию актина с миозином и образованием актомиозиновых мостиков, следс твием чего является сокращение миокарда.
Причем число образующихся актомиозиновых мостиков зависит не только от саркоплазматической концентрации кальция, но и от сродства тропонина к ионам кальция.
Увеличение числа мостиков приводит к снижению нагрузки на каждый отдельный мостик и повышению производительности работы, однако это увеличивает потребность сердца в кислороде, поскольку возрастает расход АТФ.
При пороках сердца увеличение силы сердечных сокращений может быть связано:
1) с включением механизма тоногенной дилятации сердца (ТДС), вызванного растяжением мышечных волокон полости сердца за счет увеличения объема крови. Следствием такого растяжения является более сильное систолическое сокращение сердца (закон Франка-Старлинга). Это связано с увеличением продолжительности времени плато ПД, что переводит медленные кальциевые каналы в открытое состояние на более длительный промежуток времени (гетерометри ческий механизм компенсации).
Второй механизм включается, когда увеличивается сопротивление изгнанию крови и резко увеличивается напряжение при сокращении мышцы, вследствие значительного повышения давления в полости сердца. Это сопровождается укорочением и увеличением амплитуды ПД. Причем повышение силы сердечных сокращений происходит не сразу , а увеличивается постепенно, с каждым последующим сокра щением сердца, так как ПД с каждым сокращением увеличивается м укорачивается, в результате с каждым сокращением быстрее дости гается тот порог, при котором медленные кальциевые каналы откры ваются и кальций все в больших количествах входит в клетку, уве личивая мощность сердечного сокращения до тех пор, пока она не достигнет уровня, необходимого для сохранения постоянства минут ного объема (гомеометрический механизм компенсации).
Третий механизм включается при активации симпатоадреналовой системы. При угрозе снижения минутного объема и возникновении гиповолемии в ответ на стимуляцию барорецепторов синокаротидной и аортальной зоны ушка правого предсердия, возбуждается симпати ческий отдел вегетативной нервной системы (ВНС). При ее возбуж дении значительно увеличивается сила и скорость сердечных сокра щений, уменьшается объем остаточной крови в полостях сердца за счет более полного изгнания ее во время систолы (при обычной нагрузке приблизительно 50% крови остается в желудочке в конце систолы), значительно также увеличивается скорость диастоличес кого расслабления. Несколько увеличивается и сила диастолы, так как это энергозависимый процесс, связанный с активацией кальцие вой АТФ-азы, "откачивающей" ионы кальция из саркоплазмы в СПР.
Основной эффект действия катехоламинов на миокард реализут ся через возбуждение бета-1-адренорецепторов кардиомиоцитов, что приводит к быстрой стимуляции аденилатциклазы, в результате чего увеличивается количество циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активирующего протеинкиназу, которая фосфорилирует регу ляторные белки. Результатом этого является: 1) увеличение коли чества медленных кальциевых каналов, увеличение среднего времени открытого сотояния канала, кроме того, под влиянием норадренали на увеличивается ПД . Он также стимулирует синтез простагландина J2 эндотелиальными клетками, который увеливает силу сердечного сокращения (через механизм цАМФ) и величину коронарного кровото ка . 2) Через фосфорилирование тропонина и цАМФ, ослабляется связь ионов кальция с тропонином С. Через фосфорилирование белка ретикулума фосфоламбана повышается активность кальциевой АТФ-азы СПР, тем самым ускоряется расслабление миокарда и повышается эф фективность венозного возврата в полости сердца, с последующим увеличением ударного объема (механизм Франка-Старлинга).
Четвертый механизм. При недостаточности силы сокращений по вышается давление в предсердиях. Повышение давления в полости правого предсердия автоматически повышает частоту генерации им пульсов в синопредсердном узле и, как следствие, приводит к уча щению сердечных сокращений - тахикардии, которая также играет компенсаторную роль в поддержании минутного объема. Она может возникать рефлекторно при повышении давления в полых венах (реф лекс Бейнбриджа), в ответ на повышение уровня кахехоламинов, ти реоидных гормонов в крови.
Тахикардия - наименее выгодный механизм, так как она сопро вождается большим расходом АТФ (укорочение диастолы).
Причем этот механизм включается тем раньше, чем хуже адапти рован человек к физическим нагрузкам.
Важно подчеркнуть, что при тренировке изменяется нервная ре гуляция сердца, что значительно расширяет диапазон его адаптации и благоприятствует выполнению больших нагрузок.
Второй кардиальный механизм компенсации - долговременный (эпигенетический) вид приспособления адаптации сердца, возни кающий при длительной или постоянно увеличенной нагрузке. Имеет ся в виду компенсаторная гипертрофия миокарда. В физиологических условиях гиперфункция не бывает длительной, а при пороках она может длиться многие годы. Важно подчеркнуть, что при физической нагрузке гипертрофия формируется на фоне увеличенного МО и "ра бочей гиперемии" сердца, в то время как при пороках это проис ходит на фоне или неизменного или сниженного (аварийная стадия)
МО. В результате развития гипертрофии сердце посылает нормальное кол-во крови в аорту и легочные артерии, несмотря на порочность сердца.
Стадии течения компенсаторной гипертрофии миокарда.
1. Стадия формирования гипертрофии.
Увеличение нагрузки на миокард приводит к усилению интенсив ности функционирования структур миокарда, то есть увеличение ко личества функции, приходящейся на единицу массы сердца.
Если на сердце неожиданно падает большая нагрузка (что при пороках встречается редко), например, при инфаркте миокарда, от рыве сосочковых мышц, разрыве сухожильных хорд, при резком подъ еме артериального давления вследствие быстрого увеличения пери ферического сосудистого сопротивления, то в этих случаях возни кает хорошо выраженная кратковременная т.н. "аварийная" фаза первой стадии.
При такой перегрузке сердца количество поступающей в коро нарные артерии крови снижается, энергии окислительного фосорли рования для совершения сердечных сокращений не хватает и присое диняется расточительный анаэробный гликолиз. В результате в сердце снижается содержание гликогена, креатин-фосфата, накапли ваются недоокисленные продукты (пировиноградная, молочная кисло ты), возникает ацидоз, развиваются явления белковой и жировой дистрофии. Повышается содержание натрия в клетках и снижается содержание калия, возникает электрическая нестабильность мио карда, что может провоцировать возникновение аритмии.
Дефицит АТФ ионов калия, ацидоз приводят к тому, что многие медленные кальциевые каналы становятся неактивируемыми при депо ляризации и снижается сродство кальция к тропонину, в результате чего клетка сокращается слабее или вообще не сокращается, что может привести к появлению признаков сердечной недостаточности, возникает миогенная дилятация сердца, сопровождающаяся увеличе нием остающегося во во время систолы в полостях сердца крови и переполнением вен. Повышение давления в полости правого предсер дия и в полых венах прямо и рефлекторно вызывает тахикардию, ко торая усугубляет обменные нарушения в миокарде. Поэтому расширение полостей сердца и тахикардия служат грозными симптомами на чинающейся декомпенсации. Если организм не погибает, то очень быстро включается механизм, запускающий гипертрофию: в связи с гиперфункцией сердца, активацией симпатико-адреналовой системы и действием норадреналина на бета-1-адренорецепторы повышается концентрация цАМФ в кардиомиоцитах. Этому же способствует и вы ход ионов кальция из саркоплазматического ретикулюма. В условиях ацидоза (скрытого или явного) и дефицита энергии усиливается влияние цАМФ на фосфорилирование ядерных энзимных систем, спо собных увеличить синтез белка, что можно зарегистрировать уже через час после перегрузки сердца. Причем в начале гипертрофии имеет место опережающее усиление синтеза белков митохондрий. Благодаря этому клетки обеспечивают себя энергией для продолже ния функции в трудных условиях перегрузки и для синтеза других белков, в том числе и сократительных.
Прирост массы миокарда идет интенсивно, скорость его равна 1 мг/г массы сердца в час. (Например, после отрыва створки аор тального клапана у человека масса сердца увеличилась в 2,5 раза за две недели). Процесс гипертрофии продолжается до тех пор, по ка интенсивность функционирования структур не нормализуется, то есть пока масса миокарда не придет в соответствие с увеличенной нагрузкой и исчезнет стимул, ее вызвавший.
При постепенном формировании порока эта стадия значительно растягивается во времени. Она развивается медленно, без "аварий ной" фазы, исподволь, но с включением тех же механизмов.
Следует подчеркнуть, что формирование гипертрофии находится в прямой зависимости от нервных и гуморальных влияний. Она раз вивается при обязательном участии соматотропина и вагусных влия ний. Существенное положительное влияние на процесс гипертрофии оказывают катехоламины, которые через цАМФ индуцируют синтез нуклеиновых кислот и белков. Инсулин, тиреоидные гормоны, андро гены также способствуют синтезу белков. Глюкокортикоиды усилива ют распад белков в организме (но не в сердце или мозге), создают фонд свободных аминокислот и тем самым обеспечивают ресинтез белков в миокарде.
Активируя К-Nа-АТФ-азу, они способствуют поддержанию опти мального уровня ионов калия и натрия, воды в клетках, сохраняют их возбудимость.
Итак гипертрофия закончилась и наступает II стадия ее течения.
II-ая стадия - стадия завершившейся гипертрофии.
В эту стадию наблюдается относительно устойчивая адаптация сердца к непрерывной нагрузке. Процесс потребления АТФ на едини цу массы снижается, восстанавливаются энергетические ресурсы ми окарда, исчезают явления дистрофии. Интенсивность функционирова ния структур нормализуется, в то время как работа сердца и, сле довательно, потребление кислорода остаются повышенными. Само увеличение толщины стенки создает затруднения для растяжения ка меры сердца в период диастолы. Из-за гипертрофии снижается плот ность входящего кальциевого тока и поэтому ПД, имея нормальную амплитуду, будет восприниматься СПР как сигнал с меньшей ампли тудой и, следовательно, в меньшей степни будут активироваться сократительные белки.
В эту стадию нормальная амплитуда силы сокращения сохраняет ся за счет увеличения длительности сократительного цикла, вследствие удлинения фазы плато потенциала действия, изменения изоферментного состава миозиновой АТФ-азы (с возрастанием доли изофермента V3, обеспечивающего самый медленный гидролиз АТФ), в результате снижается скорость укорочения миокардиальных волокон и увеличивается длительность сократительного ответа, способствуя поддержанию силы сокращения на обычном уровне, несмотря на уменьшение развития силы сокращения.
Менее благоприятно развивается гипертрофия в детском возрас те, так как рост специализированной проводящей системы сердца отстает от роста его массы по мере прогрессирования гипертрофии.
При устранении препятствия, вызвавшего гипертрофию (опера ция), происходит полная регрессия гипертрофических изменений в миокарде желудочков, однако сократимость обычно полностью не восстанавливается. Последнее может быть связано с тем, что изме нения, происходящие в содинительной ткани (накопление коллагена) не подвергаются обратному развитию. Будет ли регрессия полной или частичной, зависит от степени гипертрофии, а также от воз раста и состояния здоровья больного. Если сердце гипертрофирова но умеренно, оно может долгие годы работать в режиме компенсато рной гиперфункции и обеспечивать активную жизнь человека. Если же гипертрофия прогрессирует и масса сердца достигает 550 г и более (может достигнуть и 1000 г при норме 200 - 300 г), то в
этом случае все более проявляется действие неблагоприятных фак торов, которые в конце концов приводят к "отрицанию отрицания", то есть к изнашиванию миокарда и наступлению III-ей стадии тече ния гипертрофии.
Факторы, влияющие на сердце неблагоприятно и вызывающие "из нашивание" миокарда:
1. При патологической гипертрофии ее формирование происходит на фоне сниженного или неизмененного минутного объема, то есть количество крови, приходящееся на единицу массы миокарда, снижа ется.
2. Увеличение массы мышечных волокон не сопровождается адек ватным увеличением количества капилляров (хотя они и шире обыч ных), плотность капиллярной сети значительно снижается. Напри мер, в норме приходится 4 тыс. капилляров на 1 мкм, при патоло гической гипертрофии 2400.
3. В связи с гипертрофией снижается плотность иннервации, снижается концентрация норадреналина в миокарде (в 3 - 6 раз), снижается реактивность клеток к катехоламинам в связи с уменьше нием площади адренорецепторов. Это приводит к уменьшению силы и скорости сердечных сокращений, скорости и полноты диастолы, сни жению стимула к синтезу нуклеиновых кислот, поэтому ускоряется изнашивание миокарда.
4. Увеличение массы сердца происходит за счет утолщения каж дого кардиомиоцита. Объем клетки при этом увеличивается в боль шей степени, чем площадь поверхности, несмотря на компенсаторные изменения в сарколемме (увеличение количества Т-тубул), то есть уменьшается отношение поверхности к объему. В норме оно равно 1:2, а при выраженной гипертрофии 1:5. В результате поступления глюкозы, кислорода и других энергетических субстратов на единицу массы снижается, снижается и плотность входящего кальциевого то ка, что способствует снижению силы сердечных сокращений.
5. В силу тех же причин снижается отношение рабочей повер хности СПР к массе саркоплазмы, что приводит к снижению эффек тивности кальциевого "насоса", СПР и часть ионов кальция не от качивается в продольные цистерны СПР).
Избыток кальция в саркоплазме приводит:
1) к контрактуре миофибрилл
2) падению эффективности использования кислорода из-за действия
избытка кальция на митохондрии (см. раздел "Повреждение клетки")
3) активируются фосфолипазы и протеазы, которые усугубляют пов реждение клеток вплоть до их гибели.
Таким образом, по мере прогрессирования гипертрофии все бо льше нарушается использование энергии. При этом, наряду с плохой сократимостью наблюдается затруднение расслабления мышечного во локна, возникновение локальных контрактур, а в дальнейшем - дистрофия и гибель кардиомиоцитов. Это увеличивает нагрузку на оставшиеся, что приводит к изнашиванию генераторов энергии - ми тохондрий и еще более выраженному снижению силы сердечных сок ращений.
Таким образом, прогрессирует кардиосклероз. Оставшиеся клетки не могут справиться с нагрузкой, развивается сердечная недоста точность. Следует отметить, что и наличие компенсаторной физио логической гипертрофии снижает устойчивость организма к различным видам гипоксии, длительным физическим и психическим наг рузкам.
При снижении функциональных способностей миокарда включаются и экстракардиальные механизмы компенсации. Основная их задача - привести кровообращение в соответствие с возможностями миокарда.
Первая группа таких механизмов - это кардиоваскулярные (сер дечно-сосудистые) и ангиоваскулярные (сосуд-сосудистые) рефлексы.
1. Депрессорно-разгрузочный рефлекс. Он возникает в ответ на повышение давления в полости левого желудочка, например, при стенозе устья аорты. При этом усиливается афферентная импульса ция по блуждающим нервам и рефлекторно снижается тонус симпати ческих нервов, что приводит к расширению артериол и вен большого круга. В результате уменьшения периферического сосудистого соп ротивления (ПСС) и снижения венозного возврата к сердцу происхо дит разгрузка сердца.
Одновременно возникает брадикардия, удлиняется период диас толы и улучшается кровоснабжение миокарда.
2. Рефлекс, противоположный предыдущему - прессорный, возни кает в ответ на понижение давления в аорте и левом желудочке. В ответ на возбуждение барорецепторов сино-каротидной зоны, дуги аорты возникает сужение артериальных и венозных сосудов, тахи кардия, то есть в этом случае снижение минутного объема компен сируется уменьшением емкости периферического сосудистого русла,
что позволяет поддерживать артериальное давление (АД) на адек ватном уровне. Так как эта реакция не касается сосудов сердца, а сосуды головного мозга даже расширяются, то их кровоснабжение страдает в меньшей степени.
3. Рефлекс Китаева. (См. лекцию ВСО N2)
4. Разгрузочный рефлекс В.В.Парина - трехкомпонентный: бра дикардия, снижение ПСС и венозного возврата.
Включение этих рефлексов приводит к уменьшению минутного объема, но уменьшает опасности отека легких (то есть развитию острой сердечной недостаточности (ОСД)).
Вторая группа экстракардиальных механизмов - компенсаторные изменения диуреза:
1. Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в ответ на гиповолемию приводит к задержке соли и воды почками, что приво дит к увеличению объема циркулирующей крови, что вносит опреде ленный вклад в поддержание минутного объема сердца.
2. Активация натрийуреза в ответ на повышение давления в предсердиях и секрецию натрийуретического гормона, что способс твует снижению ПСС.
* * *
Если компенсация с помощью выше разобранных механизмов ока зывается несовершенной, возникает циркуляторная гипоксия и всту пает в действие третья группа экстракардиальных компенсаторных механизмов, о которых говорилось в лекции по дыханию, в разделе "Приспособительные механизмы при гипоксиях".
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ