АНАЛИЗ МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

Тема 7

Известно, что американские врачи тратят на чтение журналов 2-5 часов в неделю. При этом они получают по подписке в среднем 12 (платных и бесплатных) изданий в неделю. 38% российских врачей тратят на чтение медицинских журналов по 3-5 часов и 37% - более 5 часов в неделю.

В своей работе В.В. Власов «Как читать медицинские статьи» приводит причины, по которым врачебное сообщество читает периодические медицинские издания:

• чтобы быть в курсе событий в своей профессиональной области;

• знать, как работают с больными опытные специалисты;

• знать, как использовать диагностические методы;

• знать клинические особенности и течение заболеваний;

• понимать этиологию и патогенез болезней;

• отличать полезное лечение от бесполезного и вредного вмешательства;

• разбираться в сообщениях о необходимости, полезности, выгодности и экономичности методов лечения и профилактики;

• производить впечатление на других.

В настоящее время трудно представить себе грамотного врача, который бы не читал медицинскую литературу. Количество периодических медицинских изданий постоянно расширяется и каждое из них как минимум декларирует следование принципам доказательной медицины, а также высокую достоверность и правдивость публикуемой информации. Однако ни для кого не секрет, что даже предварительное анонимное рецензирование предполагаемых публикаций не является гарантией их высокого качества и обоснованности выводов, потому что «рыночная» экономика делает научные журналы «заложниками» рекламной информации. Ряд публикаций может быть интересен только самим авторам, что в значительной степени обусловлено обязательностью наличия печатных работ для получения ученой степени. Поэтому любой современный врач-клиницист должен научиться самостоятельно оценивать качество медицинской информации и объективно решать, насколько она будет приемлема и полезна для пациентов. Кроме этого, большое число журналов даже по «узкой» специальности исключает их сплошное чтение, так как на это у практикующего врача не хватит ни сил, ни времени. Следовательно, необходима стратегия и тактика поиска необходимой информации. Нужно четко представлять, откуда будет почерпнута информация: обзор, оригинальное исследование, рецензируемые или нерецензируемые журналы, тезисы, рекламные проспекты фармацевтических кампаний. Важно насколько независима публикация (был ли спонсор и есть ли финансовый интерес у авторов). Обычно в зарубежных изданиях к этой проблеме относятся очень щепетильно. Часто оригинальные статьи о выполненных исследованиях могут быть более реальным источником ответа на «узкие» вопросы, чем обзорные статьи и лекции. Описание клинических случаев интересно, но имеет узкую область применения и слабую доказательную базу.

Считается, что чтение журналов и статей необходимо ограничить теми, которые действительно имеют отношение к повседневной практике или текущим научным исследованиям. Это верно лишь отчасти, поскольку врач широкого профиля сталкивается с широким кругом клинических проблем и, как правило, свойственна широта клинического мышления.

Значительная часть публикаций, представляющих результаты исследования нового вмешательства, содержит непригодную для использования информацию. Полноценная публикация включает доскональное описание 10 наиболее важных позиций, подтверждающих доказанность полученных результатов и сделанных выводов при любом (лечебном, профилактическом или диагностическом) вмешательстве.

Поиск интересующей информации начинается с анализа содержания текущего номера журнала. Необходимо расставить приоритеты (очередность прочтения) в соответствии с требованиями текущего дня.

Заглавие статьи. Интересное заглавие привлекает внимание. Если оно заинтересовало, можно приступать к дальнейшей работе над статьей. Особого интереса заслуживают статьи и обзоры, в названии которых заложена информация по принципу «за» и «против», поскольку помимо возможной интересной авторской позиции здесь будут приведены аргументы и контраргументы. Используя список рекомендуемой литературы, можно будет легко ознакомиться с первоисточниками и составить собственное мнение о проблеме (в качестве

примера в приложении приведена статья «Диуретики: доказанное и недоказанное»).

Вслед за заглавием всегда идет список авторов и название учреждения, в котором выполнена работа. Встреча со знакомой и известной фамилией и уважаемым учреждением позволяют заранее представить себе качественный уровень исследования. Если в статье приведены результаты РКИ, целесообразно потрать время и найти на сайте Росздрава информацию о том, имеет ли данное учреждение лицензию на проведение исследований. Наличие лицензии, а также опыт аналогичной работы позволяют с большим доверием отнестись к информации, изложенной в публикации.

Реферат позволяет получить расширенное представление о сути исследования, контингенте его участников и выводах. Если данные отвечают поставленной задаче по поиску информации, можно переходить к анализу статьи. При отсутствии реферата нужно сразу ознакомиться с выводами исследования, публикуемыми в конце статьи.

Заглавие, реферат и выводы должны дать представление о возможном научно-методическом уровне исследования, категории пациентов и возможности применения его результатов в условиях реальной практики (например, диагностические возможности поликлиники и специализированных центров существенно различаются в пользу последних).

Методы исследования - один из ключевых разделов публикации, поскольку именно он дает представление о качестве полученных результатов и выводов, поскольку плохо спланированное и выполненное с использованием нестандартных методик исследование не может быть основой для принятия решений.

В настоящее время сформированы методологические требования к качественно-выполненным клиническим исследованиям:

• наличие контрольной группы (плацебо, традиционная терапия, вмешательство сравнения);

• критерии включения и исключения пациентов из исследования;

• дизайн исследования (распределение пациентов, включенных в исследование, до и после рандомизации);

• описание метода рандомизации;

• описание принципов применения препарата (открытое, слепое, двойное слепое, тройное слепое);

• «слепая» и независимая оценка результатов лечения не только по конечным точкам, но и с учетом лабораторно-инструментальных показателей;

• представление результатов (особое внимание уделяется клинико-демографической сопоставимости контрольной и исследуемой групп);

• информация об осложнениях и побочных эффектах лечения;

• информация о числе больных, выбывших в ходе исследования;

• качественный и адекватный задачам статистический анализ с применением лицензированных статистических программ;

• представление результатов в той форме, которая может быть перепроверена (только проценты и дельта изменения показателя неприемлемы);

• ссылки на использованные статьи, программы;

• указание на конфликт интересов (с какими организациями сотрудничает автор и кто был спонсором исследования).

Достаточно немного публикаций отвечает всем перечисленным требованиям, поэтому при анализе статей необходимо не просто констатировать имеющиеся недостатки, а оценить их влияние на достоверность полученных выводов.

Большинство экспертов в области доказательной медицины выделяют наиболее важные составляющие качественной медицинской публикации.

Использование рандомизации пациентов в исследовании.

В международных рецензируемых журналах сообщения о рандомизации приводятся в 90% статей о клинических исследованиях, однако только в 30% из них описан конкретный метод рандомизации. В настоящее время упоминание понятия «рандомизация», особенно в отечественных работах, стало признаком «хорошего» тона. Однако используемые методы часто таковыми не являются, и обеспечить однородность сравниваемых групп не могут. Иногда разница по количеству пациентов в группах сравнения указывает, что рандомизация вообще не проводилась. Нельзя отнести к методам рандомизации и «распределение пациентов по группам случайным образом». Использование некачественных методов рандомизации, явные огрехи в проведении или ее отсутствие делают бесполезным и бессмысленным дальнейшее изучение публикации, так как полученные выводы будут бездоказательны. Отсутствие качественной информации по интересующей проблеме лучше, чем использование некачественной в принятии решения. К сожалению, в реальной практике некачественные преобладают над качественными исследованиями.

Основные критерии оценки эффективности лечения. Очень важно, чтобы в публикации были использованы общепринятые «жесткие» и «суррогатные» конечные точки для конкретного заболевания. Нельзя согласиться с мнением В.В. Власова «К сожалению, подмена "конечных" результатов (истинных критериев оценки - клинических исходов) "промежуточными" (косвенными критериями оценки вроде снижения уровня глюкозы или холестерина в крови, артериального давления) весьма распространена». Сегодня для каждой нозологии существуют строго определенные суррогатные конечные точки, влияющие на прогноз заболевания. В ряде исследований достижение «жестких» конечных точек невозможно в принципе, поэтому оценка эффективности вмешательства по его влиянию на суррогатные конечные точки вполне допустима. Другое дело, что они должны быть выбраны корректно: например, для артериальной гипертензии, это уровень АД, а не состояние перекисного окисления липидов. Вообще работа над исследованием очередного изофермента, как правило, не имеет клинического значения по двум причинам: во-первых, кроме авторов их больше никто не определяет, во-вторых, связь с конечными «жесткими» точками практически никогда не доказана.

Значимость результатов исследования и их статистическая достоверность. Только то, что происходит с высокой вероятностью, статистически достоверно, причем вероятность необходимо задать до начала исследования. Клинически значимо то, что можно применить у широкого круга пациентов. По своей эффективности он достоверно превосходит, а по безопасности не уступает уже существующим альтернативным методам лечения и диагностики.

Большой размер выборки (число пациентов) в крупных РКИ позволяет статистически достоверно выявить даже небольшие эффекты от применения изучаемых лекарственных препаратов. Малый размер выборки, характерный для большинства публикаций, не позволяет этого сделать, поэтому малая выраженность эффекта в них означает, что лишь у малой части пациентов (1-2%) будет получен положительный эффект от вмешательства. Оценка безопасности вмешательства у небольшого числа пациентов считается неэтичной. Нельзя принимать решения, основываясь на «выраженной тенденции», они могут быть предметом дальнейшего научного исследования, но не основой для принятия клинических решений. Кроме этого, данные корреляционного и регрессионного анализов не могут быть положены в основу клинически значимых выводов, так как отражают направленность и выраженность связи показателей, а не изменение в результате вмешательства.

В последнее время появились определенные проблемы и с крупномасштабными исследованиями. Количество их участников иногда настолько велико, что даже незначительное отклонение признака в результате вмешательства может стать статистически достоверным. Например, в исследовании ALLHAT участвовали 33357 пациентов, из которых 15255 получали терапию хлораталидоном, а оставшиеся принимали амлодипин или лизиноприл. К окончанию исследования в группе на хлорталидоне было выявлено повышение глюкозы на 2,8 мг/дл (2,2%), а в группе амлодипина ее снижение на 1,8 мг/дл (1,3%). Эти изменения, которым в условиях реальной клинической практики могли и не придать никого значения, оказались статистически достоверными.

Отсутствие достоверных различий в эффективности сравниваемых методов исследования наиболее часто связано с малым числом пациентов в выборке. Недостаточная по размерам выборка делает отрицательный результат недостаточным для негативной оценки лечения, а в случае получения положительного эффекта вмешательства не позволяет с уверенностью рекомендовать его для широкой клинической практики.

Помимо оценки эффективности вмешательства по отношению к «жестким» и «суррогатным» конечным точкам важно знать о его влиянии на качество жизни (например, для пациента с болевым синдромом изменение этого показателя важнее, чем влияние на риск декомпенсации хронической сердечной недостаточности при применении НСПВС).

Доступность метода в условиях реальной клинической практики.

Врач должен решить, насколько сопоставима группа больных, включенных в исследование, с теми пациентами, к которым он собирается его применить (демографические характеристики, тяжесть и длительность заболевания, сопутствующая патология, пропорция мужчин и женщин, существующие противопоказания к диагностическим и/или терапевтическим мероприятиям, и т.д.).

Представленные выше сведения в основном касались исследований по оценке эффективности новых методов лечения. Публикации по проблемам диагностики и фундаментальным проблемам этиологии и патогенеза заболеваний имеют ряд отличий как по своей сути, так и по атрибутивным признакам, позволяющим считать их информативными с позиции доказательной медицины.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ

Диагностические процедуры могут быть использованы с разной целью:

• как обязательный стандарт обследования (например, измерение АД, определение веса, анализ крови и мочи и т.д.) проводят всем лицам, оказавшимся в медицинском учреждении в связи с любым заболеванием для исключения сопутствующей патологии (case finding);

• в качестве скрининга для выявления больных в здоровой популяции (например, тест на фенилкетонурию в родильном доме или измерение АД для выявления лиц с артериальной гипертензией);

• для постановки и уточнения диагноза (например, ЭКГ и эзофагогастроэндоскопия при наличии болей в левой половине грудной клетки);

• для динамического контроля за эффективностью лечения (например, суточное мониторирование АД во время антигипертензивной терапии).

В этой связи необходимо наличие в статье четкой информации о цели предпринятого диагностического вмешательства.

Для оценки достоверности информации о преимуществах предлагаемого диагностического вмешательства необходимо ответить на ряд вопросов:

• проводилось ли сравнение предлагаемого метода с существующим «золотым стандартом» для конкретной патологии (например, ЭхоКГ с ЭКГ при ИБС, скорости измерения пульсовой волны с ультразвуковым определением толщины комплекса интима-медиа);

• является ли выбранный метод сравнения действительно «золотым стандартом»;

• проводилось ли сравнение диагностических вмешательств с использование слепого метода;

• приведены ли границы возможного применения диагностического метода (например, первые часы инфаркта миокарда для тропонинов, уровень гликированного гемоглобина и т.д.);

• достаточно ли широко представлена сопутствующая патология, влияющая на эффективность диагностического вмешательства;

• насколько воспроизводим диагностический метод, и является ли он «оператор» зависимым (например, морфометрия при ЭхоКГ).

Врачи переоценивают воспроизводимость результатов исследований, связанных с оценкой изображения (ультразвуковых, рентгенологических, радиоизотопных, электрокардиографических и эндоскопических);

• на основании каких тестов разграничивалась норма и патология.

Понятие нормы и точки разделения должны быть четко сформулированы. Точкой разделения называют величину физиологического показателя, которая служит границей, разделяющей лиц на здоровых и больных. Так, за нормальный уровень АД могут быть приняты значения 140/90 и 130/80 мм рт.ст. Естественно, что в зависимости от этого могут быть получены существенные различия, например по частоте гипертрофии левого желудочка с использованием любой оценочной диагностической методики. Точка разделения (х2) позволяет оценить чувствительность, специфичность и прогностическую ценность диагностического вмешательства. Повышение значений точки разделения снижает чувствительность, но повышает специфичность и прогностическую ценность положительного диагностического вмешательства. Соответственно при уменьшении значения точки разделения влево (х1) повышаются чувствительность и прогностическая ценность отрицательного результата, но снижаются специфичность и прогностическая ценность положительного результата диагностического теста. Для описания изменений результатов исследования в зависимости от выбора точки разделения используют называемый ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic analysis), которая позволяет оценить риск ложноположительных результатов.

При анализе публикаций по диагностическим вмешательствам необходимо оценить:

• насколько убедительно доказано, что использование нового диагностического теста в сочетании с другими стандартными для данной патологии тестами повышает эффективность диагностики. Неэффективное диагностическое вмешательство не повысит и результативность диагностики при его добавлении к существующей «батарее диагностических тестов». Критерием полезности диагностического теста является возможность с его помощью положительно повлиять на исход заболевания (например, за счет более раннего или более надежного выявления патологии);

• возможно ли применение нового диагностического вмешательства в условиях реальной повседневной клинической практики;

• каков риск от нового диагностического вмешательства (даже рутинное диагностическое вмешательство имеет свой риск осложнений, например велоэргометрия, и тем более коронарография при ИБС);

• какова стоимость нового диагностического вмешательства при сравнении с уже существующими, и особенно с «золотым стандартом» (например, стоимость ЭКГ и ЭхоКГ для определения гипертрофии левого желудочка существенно различаются, но последний метод гораздо точнее);

• насколько детально описаны процедура проведения диагностического вмешательства (подготовка пациента, техника проведения диагностического вмешательства, способы хранения полученной информации).

ПУБЛИКАЦИИ О ТЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Наиболее сложными для анализа являются публикации, касающиеся течения заболевания, поскольку они требуют от врача знаний в области неинфекционной эпидемиологии.

Важными вопросами, на которые должен ответить врач, анализируя качество представленной информации, являются:

• какой принцип был положен в формирование исследуемой группы пациентов (скорая помощь; стационар общего или специализированного профиля, поликлиника);

• есть ли четкие диагностические критерии для отнесения пациентов к исследуемой группе? Например, в медицинской литературе нет четкого определения понятия вегетососудистой дистонии. Таким образом, в исследуемую группу могут попасть совершенно разные пациенты;

• четко ли сформулированы ли критерии исхода заболевания и соответствуют ли они принятым в настоящее время. Только документированный смертельный исход является очевидным, хотя и здесь на причину смерти может оказывать серьезное влияние место, где она констатирована (дома или в стационаре, проводилось вскрытие или нет). Для всех остальных случаев должны быть разработаны четкие критерии, желательно, чтобы конечные точки оценивал независимый комитет экспертов («streaming committee»);

• каким образом было организовано проспективное наблюдение за течением заболевания (обращаемость к врачу, госпитализации, смерть).

Полнота отслеживания является ключевым моментом качественного исследования по течению заболевания. Если в ходе наблюдение выбывает более 10% больных, то результаты такого исследования считаются сомнительными. При выбытии более 20% пациентов результаты исследования вообще не представляют никакой научной ценности, так как в группах с высоким риском развития осложнений и смертностью их просто не удастся отследить. Специальному независимому комитету необходимо анализировать причины выбытия каждого пациента:

• кто и как (вслепую или нет) оценивал исход заболевания;

• учтено ли влияние сопутствующей патологии на конечные точки. Если нет, то имеющиеся результаты существенно искажаются клинико-демографическими особенностями исследуемой группы;

• как и с какой точностью рассчитывалась прогностическая значимость симптомов и событий. Вероятность развития изучаемых событий (смертность, выживаемость, развитие осложнений) является основным результатом. Она может быть представлена в виде вероятности или частоты в долях от единицы (0,35), в процентах (35%), промилле (35?), отношения шансов (3,5:6,5). Обязательно указывают доверительный интервал, который позволит корректно экстраполировать полученные результаты на реальный контингент пациентов. При этом практически всегда необходима стандартизация полученных данных по полу, возрасту и другим клинико-демографическим показателям;

• влияют ли полученные результаты о течении заболевания на выбор диагностического и лечебного вмешательства;

• соответствует ли характеристика участников исследования тому контингенту пациентов, с которым врач сталкивается в условиях реальной клинической практики.

Приведенные выше критерии оценки исследований о течении заболеваний применимы только к проспективным наблюдениям. Ретроспективные наблюдения практически никогда не выдерживают критики с позиции неинфекционной эпидемиологии и доказательной медицины. Именно по этой причине результаты подобных исследований (особенно отечественные), выполненные в 70-80-х годах прошлого столетия, не представляют никакой ценности.

МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗУ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Такие исследования относятся к области фундаментальных медицинских знаний. В их основе лежит анализ причинно-следственных связей и большинство ошибок в них связано с игнорированием известного принципа «появление чего-либо после события не означает, что это произошло вследствие этого события». Классическим примером причинно-следственных связей является выявление дозазависимых эффектов. Любая доказательная связь должна быть понятной и объяснимой с позиций эпидемиологии и общемедицинских знаний.

В отличие от экспериментальных исследований, клинические имеют единственную возможность получения данных об этиологии и патогенезе заболеваний через проведение эпидемиологических (проспективных и «случай-контроль») исследований. Ключевую роль при их интерпретации и оценке достоверности результатов имеет систематическая ошибка вследствие недоучета смещения отбора пациентов. Преднамеренное исключение определенной группы пациентов может привести к совершенно необъяснимым с точки зрения логики результатам. Если подобное происходит, необходимо еще раз проанализировать клинико-демографические особенности исследуемой популяции.

Среди эпидемиологических исследований наиболее надежными, свободными от многих возможных ошибок являются проспективные исследования. Вместе с тем они чрезвычайно дороги и редко проводятся. Значительно чаще генез заболеваний изучают в исследованиях типа «случай-контроль» (ИСК). В таблице приведены основные требования, предъявляемые к исследованиям этиологии и патогенеза заболеваний. Основные стандарты проведения подобных исследований хорошо известны (Horwitz R.I., Feinstein A.R. Methodologic standards and contradicting results in case-control research. Am J Med 1979; 66: 556-64):

• заранее определенный метод отбора обследуемых определяется до начала исследования с четким указанием критериев включения и исключения пациентов из исследования;

• четко определенный изучаемый причинный фактор развития заболевания и метод его выявления;

• неискаженный сбор данных. Лица, собирающие информацию о пациентах, не должны знать, с какой целью ведется сбор. Классическим

примером последствий целенаправленного сбора информации является увеличение числа пациентов с кашлем при приеме ингибиторов АПФ почти в 5 раз по сравнению с группой пациентов, которые самостоятельно сообщали о его возникновении;

• отсутствие различий при сборе анамнеза в группах сравнения. Необходимо использовать формализованные и при необходимости валидизированные опросники. Если используется переводной опросник, необходимо подтверждение точности перевода его обратным переводом;

• отсутствие излишних ограничений при формировании групп сравнения;

• отсутствие различий в диагностическом обследовании групп сравнения. Контрольная группа гарантировано не должна иметь изучаемой патологии. Следовательно, должен быть разработан набор высокоинформативных диагностических тестов для каждой патологии;

• отсутствие различий по частоте и характеру обследования на догоспитальном этапе ведения групп сравнения;

• отсутствие различий в демографических характеристиках групп сравнения;

• отсутствие различий в других факторах риска, кроме изучаемого, в группах сравнения.

В идеале для решения поставленных задач необходимо проведение проспективного исследования. Однако на это потребуются годы и десятилетия, тем более если речь идет о редкой патологии. Так, если болезнь развивается за 10 лет у 2 из 1000, то для выявления 10 случаев надо отследить как минимум 5000 человек на протяжении 10 лет. В таких случаях используют исследования, организованные по принципу «случай-контроль» (ИСК). В них сравнивают частоту какого-либо фактора (например, ожирения) у больных с интересующей патологией и другими заболеваниями. Для уточнения роли факторов риска могут сравниваться популяции в различных регионах с разной выраженностью присутствия этого фактора. Наименее надежными источниками для выявления причинно-следственных отношений являются исследования отдельных случаев заболевания или описание групп больных.

При выявлении недостатков в публикации необходимо попытаться понять, что послужило их причиной: незнание основ планирования исследования и математической статистики, заведомо неправильная интерпретация данных, увлеченность автора («если факты мешают теории, то их можно отбросить») или интерес спонсора исследования.

Типичными ошибками при проведении исследований являются:

• отсутствие «опытной» (с анализируемым вмешательством) и «контрольной» (получающая плацебо или «традиционное», «стандартное» лечение). При отсутствии контрольной группы статья бесполезна (иногда даже вредна) и ее читать не следует. В настоящее время можно говорить о следующей закономерности: применяя такие средства, как гомеопатия, иглорефлексотерапия, липосакция, биологически активные добавки, авторы получают впечатляющие результаты, однако качество исследования при этом низкое;

• отсутствие критериев исключения не дает полноценной возможности сравнить однородность опытной и контрольной групп;

• не приведены количество и причины выбытия пациентов в ходе исследования. Статьи с выбытием более 20% пациентов можно не читать;

• отсутствие «ослепления» исследования;

• отсутствие деталей статического анализа. Приведение только общепринятых показателей (средняя, среднеквадратичное отклонение, проценты, дельта) бывает недостаточным, особенно при малочисленных группах. Оценить достаточность числа больных для отрицательного результата исследования можно с помощью специальных таблиц. В ячейке, соответствующей частоте событий в группе лечения и в контрольной группе, представлено число больных в каждой группе, необходимое для выявления снижения частоты на 5%, 10%, 25%, 50% и т.д. Если в рассматриваемом материале число больных меньше, значит эффект мог быть не обнаружен только из-за малого числа пациентов;

• недоучет сопутствующих факторов (confounding factors), например пола, возраста, курения, употребления алкоголя и т.д. Хорошо известно, что эффективность одних -адреблокаторов, например атенолола, снижается у курильщиков, а других (бисопролол) - нет. Статистический анализ должен быть скорректирован с учетом таких факторов, потенциально влияющих на оцениваемый параметр. Эта процедура называется стандартизацией по одному или нескольким показателям.

При окончательном принятии решения о возможности использования опубликованных данных врач должен сопоставить, насколько выводы исследования соответствуют существующим представлениям. Выбор в пользу нового метода или подхода в лечении и диагностике должен базироваться не на желании врача удовлетворить свой профессиональный интерес (в данном случае за счет здоровья пациента), а на стройной и бесспорной системе доказательств его преимущества и безопасности.

Критический подход к научным данным является основой силы прогресса в любой сфере знаний, в том числе и медицине.

АНАЛИЗ МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ С ПОЗИЦИЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ