АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ И БОЛЕЗНИ С СИНДРОМАМИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ

В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и T-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, — развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Аутоиммунные болезни — это болезни, в патогенезе которых лимфоциты распознают нативные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества и инициируют иммунное воспаление.

Аутоиммунное заболевание — это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических T-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования.

Этиология и патогенез. В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA, генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов T-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов и продукцию аутоантител. Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител, контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов T-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли T-супрессоров и цитотоксических T-лимфоцитов) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию B-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, — это аутоантитела к IgG.

К аутоиммунным заболеваниям не относятся:

1. Патологические процессы, при которых имеется повреждение тканей иммунными механизмами. Иммунный ответ против патогенного антигена всегда сопровождается повреждением собственных тканей потому, что при проникновении патогена во внутреннюю среду он вступает в тесную связь с клетками и межклеточным веществом: разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружающие собственные ткани .

Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку направлены против микробных антигенов и разрушение тканей наступает потому, что микробные продукты оказались тесно связанными с нашими тканями.

2. Денатурация собственных молекул организма химическими веществами (медикаменты, химические добавки к пище, факторы химических производственных процессов и другие вредности подобного рода) и превращение их в антигены. И в этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными механизмами тоже неправильно называть аутоиммунным процессом, поскольку иммунная система борется с внешними повреждениями на поверхности собственных тканей.

В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и Т-, и В-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. аутоиммунные болезни не является результатом возникновения аномальных лимфоцитов: они всегда присутствуют. Поэтому манифестация аутоиммунного процесса инициируется патогенным внешним фактором.

Молекулы собственных клеток и межклеточного вещества — не объект для распознавания неиммунных Т-лимфоцитами до тех пор, пока они не станут иммунными. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса, приводящего к альтерации тканей и воспалению.

Иммунный Т-лимфоцит, отличается от неиммунного Т-лимфоцита:

1) для активации эффекторной функции иммунному лимфоциту достаточно только сигнала с его рецептора (т.е. он не зависит от костимуляторных взаимодействий);

2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, а неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между «своими» зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани.

Поэтому инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы по следующим механизмам.

• Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно активны вирусы;. Размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какие-то из генов этого организма.

• Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Некоторые клоны лимфоцитов с реактивностью к своим антигенам могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

• Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные дендритные клетки, которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть условия для индукции продуктивного иммунного ответа.

• Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных антигенпредставляющих клеток) молекулы МНС со своими пептидами, что потенциально создает условия для инициации иммунного ответа на свои антигены.

• Два рецептора на одном Т-лимфоците. Примерно 30 % периферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специфичности рецептора . Есть вероятность, что один из них может иметь специфичность к патогену, а второй — к аутоантигену. Активация иммуногенеза лимфоцита патогеном приведет к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих «своих» антигенов — чужого и своего.

Таким образом, начавшись в связи с инфекцией аутоиммунное воспаление не может нормальным образом остановиться, потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма .

Ассоциация аутоиммунных болезней с определенными антигенами МНС может быть понята именно с учетом «инфекционного» компонента патогенеза, так как именно МНС представляют антигены для распознавания Т-лимфоцитам: как представят, такой иммунный ответ и будет.

К эффекторным механизмам нормального иммунного ответа относятся

• Антитела, комплемент, фагоцитоз, сосудистые и гладкомышечные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов.

• ГЗТ: клетки-исполнители — активированные макрофаги, клетки-инициаторы и регуляторы — CD4+ Thl.

• Деструкция клеток-мишеней CD8+ ЦТЛ.

У разных пациентов аутоантигены-мишени одни и те же в пределах нозологии.

Таблица 1. Примеры аутоиммунных болезней человека

Название

Аутоантиген

Основные симптомы

II тип повреждения тканей — антитела к клеточным или матриксным антигенам

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Rh-антиген эритроцитов

Разрушение эритроцитов комплементом и фагоцитозом - анемия

Аутоиммунная громбоцитопеническая

пурпура

Интегрин тромбоцитов GpIIb/IIIa (рецептор для фибриногена)

Разрушение тромбоцитов — кровоточивость

Синдром Гудпасчера

(Goodpasture)

Неколлагеновый домен молекул коллагена IV типа базальных мембран

Гломерулонефриты;

геморрагии в легких

Вульгарная пузырчатка

(Pemphigus vulgaris)

Кадхерин эпидермиса

Отслойка эпидермиса

в виде пузырей

Острая ревматическая

лихорадка

Антигены миокарда,

перекрестно реагирующие с антигенами клеточной стенки стрептококков

Миокардит, артриты

Пернициозная анемия

Мембранные молекулы париетальных клеток желудка (протонный насос) и внутренний фактор для усвоения витамина В12

Гастрит типа А и В12-дефицитная анемия

Аутоиммунный гипер

тиреоидизм [болезнь

Грейвса (Graves)]

Рецептор для тиро-

стимулирующего гор-

мона гипофиза (TSH)

Гиперстимуляция щитовидной железы антителами к рецептору для TSH

Первичная микседема

[болезнь Хашимото

(Hashimoto)]

Тироидная перокси-

даза (ТРО)

Деструктивное воспаление щитовидной железы, зоб и в 50 % случаев гипофункция

Инсулиннезависимый

диабет (II типа)

Рецепторы для инсулина — антитела блокирующие (антагонисты инсулина)

Гипергликемия, кетоацидоз

Синдром

гипогликемии

Рецепторы для инсулина (антитела — агонисты инсулина)

Гипогликемия

Myasthenia gravis

Рецепторы никотинового типа для ацетилхолина (антитела блокируют рецептор)

Мышечная слабость

Гранулематоз Вегенера (Wegener)

Протеиназа-3 гранул

нейтрофилов

Некротизирующий васкулит

Хроническая идиопа-

тическая крапивница

Высокоаффинный

рецептор для IgE

Крапивница, не связанная с конкретными аллергенами (антитела класса G к этому рецептору вызывают его перекрестную сшивку и дегрануляцию тучных клеток)

III тип повреждения тканей — иммунными комплексами

Идиопатическая крио-

глобулинемия

IgG (комплексы IgG с ревматоидным фактором)

Системные васкулиты

Системная красная

волчанка

ДНК, гистоны,

рибосомы

Гломерулонефриты,

васкулиты, артриты

IV тип повреждения тканей — Т-эффекторы (ТЫ, ЦТЛ)

Инсулинзависимый

диабет (I типа)

Антиген (?) -клеток

панкреатических островков (островков

Лангерганса)

Разрушение –клеток панкреатических островков CD8+ и/или Тhl Т-лимфоцитами – инсулинзависимый диабет

Рассеянный склероз

(в эксперименте ауто-

иммунный энцефало-

миелит)

Основный протеин миелина (МБР); протеолипидный протеин нервной ткани

Тhl-опосредованное воспаление мозга - параличи и другие нарушения нервной деятельности

Синдром Шегрена

(Sjogren)

Неизвестный(е) антиген(ы) экзокринных желез

Кератоконъюнктивит, ксеростома, разрушение экзокринных желез (слюнных, слезных)

При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспаления связана не с конкретными антигенами, а с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфоцитов. При этом локализация зависит от локализации причинного фактора, действующего на лимфоциты.

Например, при ревматоидных артритах, иммунное воспаление суставов вызвано тем, что зрелые иммунные Т-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают апоптозом, а продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от измененных фибробластов стромы синовиальных хрящей. В синовиальных Т-лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Вс1-2 и Bcl-xL.

Наблюдается и системное нарушение апоптоза всех клонов лимфоцитов. У человека описан генетический дефект в гене Fas (это специализированный рецептор для запуска апоптоза), который клинически проявляется в лимфопролиферативном синдроме с системными «аутоиммунными» проявлениями, точнее, с системным иммунным воспалением. Заболевание летально.

Изначально этиологическим фактором в развитии этих болезней явилась скорее всего вирусная инфекция, которую иммунная система не сумела санировать Для всех аутоиммунными заболеваний характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных болезней.

2. Заболевания эндокринных желез

Аутоиммунный гипертироидизм [болезнь Грейвса (Grawes)]. Встречается у 0,5 % населения, у женщин в 7 раз чаще, чем у мужчин. Является наиболее частой причиной гипертироидизма. В 90 % случаев удается обнаружить антитела к рецептору для тиростимулирующего гормона гипофиза. Эти антитела вместо гормона стимулируют функциональную активность клеток щитовидной железы, что и приводит к развитию симптомокомплекса гипертироидизма. Конкордантность по этому заболеванию у гомозиготных близнецов 50 %, у дизиготных — 5 %. Риск заболевания в 4 раза больше среднего у людей, имеющих аллель HLA-DR3.

Лечение. Иммунодепрессанты в тяжелых случаях экзофтальма. Обычно - антитироидные блокаторы. Хирургическое удаление части щитовидной железы.

Инсулинзависимый диабет (ИЗД). ИЗД развивается в результате селективного разрушения -клеток панкреатических островков (островков Лангерганса) CD8+ ЦТЛ и CD4+ Thl-опосредованным иммунным воспалением.

Этиология болезни предположительна. Конкордантность однояйцевых близнецов не более 40 %, следовательно, имеют значение факторы окружающей среды. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекций (краснуха, вирус коксаки , реовирусы и др.), а также с интоксикацией некоторыми химическими соединениями.

Клинически болезнь манифестирует «остро» симптомами иолиурии, полидипсии и быстрого похудания. Процесс разрушения -клеток протекает в течение нескольких лет до этого и при жизни не диагностируется в связи с компенсированностью клинической картины. В преклинической стадии диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови антител к клеточным антигенам -клеток, антиинсулиновых антител, антител к глютаматдекарбоксилазе (анти-GAD) и антител к тирозинфосфатазе -2, а также тесты на толерантность к глюкозе (внутривенный и пероральный).

Лечение . Заместительный инсулин.

3. Заболевания желудочно-кишечного тракта

Гастрит и пернициозная анемия. Встречаются с частотой 0,1 % в западных странах. Характеризуются атрофией слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и chief-клеток. У 90 % больных обнаруживают антитела к мембранному белку париетальных клеток и у 70 % — к внутреннему фактору для витамина В12. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами (CD4+, CD8+, В).

Лечение симптоматическое.

Воспалительные заболевания кишечника (Inflammatory bowel disease). Этим «сборным» термином обозначают идиопатический язвенный колит и нечетко отличающуюся от него болезнь Крона (Crohn). Встречаются с частотой 10—15 случаев на 100 000 населения в западных странах. Как правило, манифестируют в возрасте 20—40 лет. Этиология неизвестна, но подозревают инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоидными агрегатами и подозревают инфекцию, особенно в случае болезни Крона. Гистологическая картина: воспаление с лимфоидными агрегатами и гранулемами из синцития и эпителио-гранулемами из синцития и эпителиоподобных клеток, характерна гипертрофия нервов и подслизистого мезентериального сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитов.

При болезни Крона симптомы зависят от конкретной локализации и размеров воспаления: лихорадка, боли в животе, диарея, потеря массы тела. Возможны симптомы обструкции, фистулы, абсцессы.

В крови больных определяют антитела к пищевым антигенам и кишечным бактериям-комменсалам, но это рассматривают как результат патологически повышенной проницаемости воспаленного кишечника. Определяют также антитела, связывающиеся с поверхностными структурами эпителиальных клеток толстой кишки. Эти антитела перекрестно реагируют с микробными продуктами E.coli.

Лечение . Сульфасалазин, аминосалицилаты, в тяжелых случаях кортикостероиды. В 80 % случаев болезни Крона возникает необходимость в хирургическом вмешательстве.

4. Заболевания крови

Аутоиммунная гемолитическая анемия. Различают две формы: тепловую и холодовую. При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нормальной температуре внутренней среды организма, 36,8—37°С) эритроциты человека аномально покрыты антителами преимущественно класса G и компонентами комплемента СЗ и С4. В таком виде эритроциты подвергаются повышенной деструкции макрофагами печени и селезенки. Этиология неизвестна.

Лечение. В первую очередь лечат основную болезнь. При тяжелой анемии показаны гемотрансфузии; иногда улучшение состояния достигают применением глюкокортикоидов, иммуносупрессивных препаратов, спленэктомии.

Холодовую гемолитическую анемию вызывают антитела класса М, обычно направленные против антигенов эритроцитов.

У пожилых пациентов холодовая гемолитическая анемия чаще всего является осложнением лимфопролиферативных процессов и имеет хроническое длительное течение.

Антиэритроцитарные антитела присоединяются к эритроцитам только в периферических сосудах, где температура крови ниже 32 °С, затем в глубоких сосудах комплекс эритроцит — антитела фиксирует комплемент и развивается внутрисосудистый гемолиз. Гемолиз происходит эпизодами в связи с переохлаждением и ознобами, может сопровождаться желтухой и гемоглобинурией.

Лечение. Избегание переохлаждений.

5. Заболевания нервной системы с компонентом иммунного воспаления

Рассеянный склероз. Заболевание описано в 1868 г. врачом Charcot. Иммунное воспаление в патогенезе заболевания заподозрено в работах патофизиологов 50-х годов. Заболевание в западных странах встречается с частотой 1:1000 населения .

При этом заболевании происходит диссеминированная демиелинизация аксонов мозга. Бляшки демиелинизации бывают размером от 1 мм до нескольких сантиметров. Олигодендроциты разрушаются, астроциты избыточно пролиферируют, в области бляшек развивается ацеллюлярный фиброз. В периваскулярных областях отмечается лимфоцитарная инфильтрация.

Аутоантиген — МВР — главный основный протеин миелина. Иммунопатогенез состоит в повреждении миелина по механизму ГЗТ..

Этиологические факторы рассеянного склероза у человека не идентифицированы.

Клиническая картина. Характерны симптомы неврита зрительного нерва, головокружения, нарушения координации, спинальные синдромы у 30 % больных. При прогрессировании — спутанное сознание, депрессия, деменция.

Диагноз ставят только по клинической картине. Адекватных лабораторных методов дифференциальной диагностики нет.

Лечение. Адекватного лечения нет. У некоторых пациентов отмечают временный эффект от больших доз метилпреднизолона . Иммунодепрессанты неэффективны.

Прогноз. Через 15 лет от момента манифестации 10 % пациентов не могут обходиться без инвалидного кресла, 50 % вынуждены пользоваться палкой или посторонней помощью при ходьбе.

Миастения гравис (Myasthenia gravis). Заболевание описано в 1672 г. Th. Willis. Получило название myasthenia gravis (слабость «до гробовой доски») в 1895 г. (F. Jolly). Тимэктомия в лечебных целях впервые была сделана в 1911 г. Заболевание встречается в Европе с частотой 2—4 на 100 000 населения, чаще у женщин. Пик манифестации — в возрасте 20—30 лет.

Этиология неясна. Патогенез известен: обусловлен блокирующими антителами к рецептору для ацетилхолина, обеспечивающему передачу нервного импульса с двигательных нервов на поперечнополосатые мышцы. У большинства пациентов с myasthenia gravis есть аномалии в тимусе: в 70 % случаев представляют собой лимфоидную фолликулярную гиперплазию. В 10 % случаев обнаруживают доброкачественную тимому. При этом опухолевые клетки тимуса имеют признаки подобия клеткам поперечнополосатых мышц. Степень выраженности клинических симптомов: от средней степени до тяжелой мышечной дебильности и дыхательной недостаточности при вовлечении в процесс мышц, участвующих в респираторных движениях.

Лечение. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы, тимэктомия, стероиды, иммунодепрессанты.

Прогноз. Еще 30 лет назад от myasthenia gravis умирал каждый 4-й больной. Риск летального исхода максимален в течение 1-го года после постановки диагноза. Если человек переживает этот срок без признаков быстрой прогрессии, то прогноз благоприятен. Если в первые 2 года после манифестации произведена тимэктомия, то у некоторых пациентов достигается перманентная ремиссия. Если в течение 7 лет заболевание при любом способе лечения не выходит в «режим» быстрой прогрессии, то риск тяжелого релапса невелик.

6. Первичные системные васкулиты

Первичными системными васкулитами называют заболевания, при которых развиваются воспаление и некроз стенок сосудов, а патологические процессы в окружающих тканях вторичны по отношению к поражению сосудов.

В связи с неясностью этиологии васкулиты до настоящего времени классифицируют по морфологическим признакам, по калибру поражаемых сосудов и наличию или отсутствию гранулем вокруг пораженных участков сосудов .

Системный васкулит был впервые описан как клинический случай врачами Kussmaul и Maier в 1866 г. При патологоанатомическом исследовании они наблюдали множественные узелковые воспаления артерий мышц.

Этиология ни одного из этих васкулитов неизвестна.

Общие признаки васкулитов: цикличность чередования обострений и ремиссий, сезонность обострений (в холодное время года) и общность неспецифических симптомов -общая слабость, лихорадка, потеря массы тела, ночные поты, повышение СОЭ и содержания в сыворотке С-реактивного протеина — СРП).

Лечение . При системных васкулитах оно одинаково, иммунодепрессанты и высокие дозы стероидов; поддерживающую терапию — стероиды плюс симптоматические средства в зависимости от локализации процесса и присоединившихся патологий. В периоды ремиссий — отдых от медикаментов. Поскольку при всех васкулитах повреждаются почки, в тяжелых случаях единственным методом спасения жизни становится трансплантация донорской почки.

Гранулематоз Вегенера (Wegener). Заболевание встречается в любом возрасте, одинаково распределено по полу.

У 85 % больных гранулематозом Вегенера обнаруживают антитела к сериновой протеиназе-3 (РгЗ) нейтрофилов. Фермент локализован в гранулах нейтрофилов, но при активации клеток экспрессируется на мембране. Антитела к РгЗ, связываясь с нейтрофилами, индуцируют выброс из клеток метаболитов, которые разрушают стенки сосудов. Кроме антител к РгЗ, у больных васкулитом обнаруживают антитела к другим компонентам нейтрофилов.

Клиническая картина. Некротизизующий васкулит мелких сосудов развивается в верхних и нижних дыхательных путях, поражает почки, может затронуть другие органы. У некоторых пациентов заболевание развивается бессимптомно в течение многих месяцев и даже лет, симптомы нарастают постепенно. У некоторых больных наблюдают молниеносное развитие симптоматики с жизнеугрожающим поражением органов. Верхние дыхательные пути: выделения из носа с примесью крови, боли в параназальном синусе, изъязвление слизистой оболочки носа, перфорация перегородки и деформация носа. Возможно развитие хронического гнойного среднего отита в связи с блокадой слуховой трубы, боли по ветвям VIII нерва.

Возможны осиплость голоса и стеноз трахеи. В синусах могут образовываться фистулы с бактериальными суперинфекциями. Нижние дыхательные пути: гранулемы в паренхиме легких вызывают симптомы непродуктивного кашля, диспноэ, плеврита, кровохарканья. Возможны окклюзии бронхов и сегментарные коллапсы легких. Васкулит в почках начинает проявляться как клинически бессимптомная протеинурия и гематурия. При биопсии почечной ткани наблюдают картину гранулематозного нефрита. Около 50 % больных гранулематозом Вегенера имеют поражение глаз вплоть до потери зрения.

Поражения других органов (миалгии, артралгии, инфаркты ногтевых валиков, пурпура на коже, мононевриты, менингеальный синдром, инсульты мозга, поражение коронарных артерий, соответственно инфаркты сердца, перикардиты, аритмии и т.д.) развиваются позже.

Диагноз ставят по клиническим симптомам и данным биопсии. Лабораторным подтверждением является обнаружение антител ANCA. тромбоцитоз, повышение СОЭ , у 80 % больных увеличено содержание общих иммуноглобулинов в сыворотке крови, у 50 % определяется ревматоидный фактор.

PAGE 15

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ И БОЛЕЗНИ С СИНДРОМАМИ ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ