КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Все патологические процессы в организме человека протекают с вовлечением в него иммунной системы. Иммунный ответ всегда наступает только в случае нарушения целостности внутренней среды организма, при проникновении туда патогена. Земная природа нестерильна, иммунная система в норме рассчитана на нестерильный образ жизни особи. Современный цивилизованный образ жизни значительной части городского населения развитых стран чересчур санирован , и это приводит к ненормальному онтогенезу иммунной системы и повышенной частоте аллергии .
Иммунный ответ — это ответ организма на патологический фактор, попытка преодолеть патологический фактор и элиминировать его из организма, т.е. в норме иммунный ответ начинается всегда в патологической ситуации, но является стремлением к норме.

Однако так бывает только у здоровых людей и только тогда, когда патогенный фактор (антиген) по своим биологическим патогенным свойствам не выходит за пределы биологических защитных возможностей иммунной системы макроорганизма. Например, за пределы видовых биологических возможностей иммунной системы человека вышли ретровирусы из «породы» ВИЧ, поэтому заболеть ВИЧ-инфекцией может каждый человек. То же относится и к другим патогенным эпидемическим инфекциям .

Классификация патологических процессов с участием иммунных реакций:

I. Собственно иммунная система здорова (полноценна)

II. В клетках иммунной системы есть генетические дефекты (первичные иммунодефициты)

III. Организм в целом подвергается тяжелому системному патогенному воздействию (шок, вирусные и бактериальные инфекции, психический дистресс, облучение и т.д.). В иммунной системе развиваются дисфункции, в том числе возможен иммунодефицит (вторичный)

IV. Аутоиммунные болезни

V . Аллергические болезни

I — собственно иммунная система полноценна. Под полноценностью иммунной системы мы понимаем то, что все ее органы анатомически нормально развиты, нормально экспрессированы молекулы адгезии, что обеспечивает нормальную рециркуляцию лимфоцитов, нормально проходят лимфопоэз Т- и В-лимфоцитов и лейкопоэз, все кроветворение в целом: все субпопуляции лимфоцитов и варианты лейкоцитов присутствуют в достаточных количествах и в правильных пропорциях . Но человек при этом может болеть по причине несостоятельного иммунного ответа.

Причины такого положения могут быть следующими.

1. Ни один человек , каким бы здоровым он сам себя не считал, не может иметь специфические антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов ко всем антигенам . Разнообразие рецепторов велико и случайно. Разнообразие патогенов еще более велико , контролируется отбором и развивается гораздо быстрее , чем эволюционирует биология человека . Если учесть еще и ограниченную емкость пептидсвязывающих возможностей молекул МН С (у отдельного человека есть максимум 12 вариантов молекул MHC-I и II ) , то станет понятной уязвимость любого человека не к одной , так другой инфекции , т.е. возможности лучшей из биологических защит — иммунной системы — ограничены .

Приведем известный молекулярно изученный пример с заболеваемостью малярией приезжих в районы центральной Африки. Инфекция эндемична для этих мест в течение длительного времени Местные жители, однако, болеют, но в большинстве случаев выздоравливают. Среди приезжих смертность от малярии оказалась неожиданно высока . Молекулярно-иммунологическое исследование , проведенное у населения и больных, выявило следующий факт . Среди местного населения с высокой частотой встречается определенный аллель MHC- I — HLA-B53. Оказалось , что белок HLA-B53 благодаря своей биохимической структуре способен образовывать комплексы с пептидами малярийного плазмодия, которые являются протективными антигенами , т.е . на них у человека развивается иммунный ответ, обеспечивающий выздоровление. С другими вариантами молекул HLA протективные пептиды малярийного плазмодия комплексы не образуют, поэтому иммунного ответа на инфекцию нет. У местного населения аллель HLA-B53 закрепился естественным отбором под давлением летальной малярии . Если приезжий человек , предки которого не испытывали давления малярии , не имеет аллеля HLA-B53, то , заразившись малярией , он будет болеть как иммунодефицитная особь, хотя в иных местах и· в отношении других инфекций он не иммунодефицитен . Т.о. иммунокомпетентность каждого конкретного человека регионарно адаптирована в ряду поколений (наследственно) к тому инфекционному давлению , которое характерно для регионарной природной среды обитания .

Непредставляемостъ антигенов молекулами МНС проявляется и в случаях новых , быстро эволюционирующих инфекций (ретровирусные) , и в случаях нагрузки на организм слишком искусственных неоантигенов антропогенного происхождения ( синтетические химические соединения , продукты разложения мусора и сгора-ния топлива , неестественная экология жилища , искусственные пищевые добавки , лекарственные препараты и т.д.) В таких условиях проявляется несоразмерность биологической при-роды организма (МНС , TCR , Ig) и антропогенных неове - ществ внешней среды. Современные врачи наблюдают эту ситуацию у значительного числа пациентов , например при аллергиях , при которых на биологически безвредные вещества (типа пыльцы березы , белков молока или рыбы) организм человека развивает реакции, от которых (не от пыльцы березы, а именно от своей реакции на нее) может погибнуть.

2. Финальная фаза любого иммунного ответа в норме деструктивная , т.е . альтерация тканей - воспаление того или иного рода .

Поэтому на уровне эффекторных деструктивных процессов, которыми заканчивается любой иммунный ответ, переход нормы в патологию может происходить по двум причинам.

Первая: количество антигена больше того порога, деструкция которого происходит «незаметно» для анализаторов центральной нервной системы , и мы в «норме» не видим , а при «патологии» начинаем видеть rubor , tumor , calor и чувствовать dolor et functio lesae, т.е . передозировки патогенов (антигенов) болезненны для организма при самой сильной и здоровой иммунной системе . .

Вторая причина перехода «нормы в патологию» — это та же первая , только проявляющаяся в более поздние сроки : по мере прогрессирования первичного заболевания (инфекционного или лимфопролиферативного) в иммунной системе возникают сбои и со временем они могут нарастать , появляются и закрепляются «порочные круги» — нарушения в соотношении субпопуляций лимфоцитов , цитокинов , превышение износа лейкоцитов общевоспалительного назначения над_их физиологической регенерацией . Но нарушения могут происходить и локально в той или иной ткани, например , на уровне изменений экспрессии молекул адрессинов на сосудах микроциркуляции в очаге

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ

Определение терминов

Аллергические болезни, которые характеризуются более неотложными ургентными состояниями, чем острый живот в хирургии, к концу XX в. охватили 20—40 % населения развитых стран, тогда как в начале века врачи наблюдали их менее чем у 1% людей.

Термин «аллергия» в 1906 г. ввел австрийский педиатр К.Пирке (Clemens Von Pirquet) для обозначения состояний необычно повышенной реактивности у детей , которые он наблюдал иногда при инфекционных болезнях или при сывороточной болезни.

Allos — другой , иной , не такой как все . Синоним аллергии — реакции гиперчувствительности. И если «профилактический» — защитный , то «анафилактический» — противоположный защитному , т.е . разрушающий.

Суть аллергических реакций, позволяющая отличать их от других реакций, заключается в том, что они в принципе не защитные, так как развиваются равно как на биологически безопасные воздействия, так и на опасные, т.е. факт опасности воздействия не имеет никакого значения. Поэтому аллергия — всегда патология, защитного «смысла» в ней нет. Механизмы развития аллергических реакций — те же (но только с элементом патологии) эффекторные иммунные и доиммунные механизмы резистентности млекопитающих к воздействиям факторов внешней среды.

В 1930 г. Р.Кук классифицировал реакции гиперчувствительности на немедленные (развиваются в пределах 30 мин от момента воздействия) и замедленные (развиваются спустя 24— 48 ч или позже после воздействия). Немедленные реакции — это гладкомышечные и сосудистые реакции : спазмы мускулатуры бронхов и желудочно-кишечного тракта , расширение сосудов, падение давления крови в сосудах, повышение проницаемости сосудистых стенок , выпот сыворотки или плазмы в ткани , увеличение секреции слизи на слизистые оболочки . Эти процессы вызваны «дружным» выбросом в участок тканей (местный процесс) или в кровь (системный процесс) биологически активных медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов , что называют активацией и дегрануляцией тучных клеток и базофилов.

Медиаторы 4 группы — (вазоактивные амины и протеогликаны (гистамин, гепарин), липидные медиаторы (лейкотриены , простагландины, РАF), ферменты (триптаза, химаза, карбоксипептидаза, катепсин G), цитокины (TNF-, IL-4,-13,-3,-5,GM-CSF). На тучных клетках и базофилах есть несколько видов иммунорецепторов — рецепторов для Fc-фрагментов иммуноглобулинов. Среди них имеются рецепторы , через которые клетки активируются, и рецепторы , через которые активация клеток подавляется . Активирующий иммунорецептор — .высокоаффинный рецептор для IgE..(связывающий свободные— IgE) — FcERI : перекрестное связывание этого рецептора через IgE –антитело антигеном вызвывает дегрануляцию тучных клеток и базофилов.

Однако есть и другие факторы , способные вызвать дегрануляцию без участия IgE и антигенов . Дегрануляция тучных клеток по любому механизму удовлетворяет понятию «аллергия», если порог раздражения у конкретного человека много ниже , чем у большинства людей . Но в классической аллергологии антигензависимую дегрануляцию тучных клеток и базофилов и патофизиологические последствия этого принято называть истинной аллергией, а антигеннезависимую дегрануляцию с теми же
патофизиологическими последствиями псевдоаллергией. . Атопия — это IgE-опосредованная аллергия.

Аллергены отличаются некими особыми физическими и химическими свойствами, а также особенностями поступления в организм, т.е. аллергены — как бы подмножество во множестве антигенов вообще. Если аллергены — белки, то чаще всего это ферменты протеазы. Аллергены имеют относительно невысокую молекулярную массу, способны сорбироваться или агрегироваться в мелкие частицы и в таком виде проникать в слизистые секреты и покровные ткани , без видимого травмирования покровных тканей. При этом аллергены хорошо растворимы и легко элюируются в жидкие среды организма. Аллергены отличаются химической стабильностью in vivo не метаболизируются . Если аллергены — не белки , то их отличает способность вступать в химические соединения с собственными белками организма.

Аллерген проявляет свое действие в крайне малых дозах, например патогенно значимая суммарная доза аллергенов амброзии может составлять всего 1 мкг за год.

14.2. Аллергены

Перечислим группы веществ, на которые у людей чаще, чем на другие вещества, развиваются аллергические реакции.

Белки.
Пищевые компоненты (яйца, молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые)
Яды пчел, ос
Компоненты вакцин (кори, гриппа, столбнячного токсоида)
Гормоны (инсулин, АКТГ, ТСГ)
Сыворотки и препараты крови
Ферментные препараты (стрептокиназа, химопапаин)
Латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки, презервативы и др.)
Белковые компоненты клещей домашней пыли, пыльцы трав и деревьев, выделений животных
Гаптены.
Антибиотики (пенициллин, цефалоспорин)
Миорелаксанты
Витамины (тиамин и др.)
Цитостатики (цис-платина, циклофосфамид, цитозин, арабинозид)
Опиаты
Полисахариды.
Декстран
Декстран-железо
Полигелин

14.3. Замедленные реакции гиперчувствительности

Замедленные реакции гиперчувствительности — это иммунное воспаление по любому другому эффекторному механизму, кроме «IgE/тучные клетки или базофилы» [ГЗТ (Thl/33 5макрофаги); ЦТЛ (CD8+); АЗКЦТ и др.] (II, III и IV типы по Джелу и Кумбсу), при котором интенсивность воспалительного и деструктивного процесса неадекватна биологической опасности и дозе аллергена. Замедленность означает, что патологический процесс развивается в течение от суток до нескольких десятков суток после попадания аллергена в организм.

14.4. Эпидемиология аллергических болезней

Как любой иммунный ответ, аллергический иммунный ответ — это взаимодействие внешнего аллергена и внутренних факторов организма. Ни у кого не вызывает сомнений объективная статистика во всемирном масштабе, показывающая необыкновенно большое возрастание частоты встречаемости аллергических болезней во второй половине XX в. по сравнению с первой половиной и предыдущими периодами. В западных странах количество больных аллергиями в настоящее время составляет в среднем 20 % всего населения, местами — до 40—50 %. Существенно меньше таких больных (единицы процентов) в сообществах, ведущих более «первобытный» образ жизни. Такая быстрая динамика прироста числа больных аллергиями определенно свидетельствует, что в этиологии аллергий имеет значение не генетическая предрасположенность как таковая, а быстро нарастающее несоответствие физиологической нормы реакции биологического вида Homo sapiens факторам внешней среды, очевидно антропогенным.

Причем проблема не только в загрязнениях окружающей среды неоантигенами. Для современных больных аллергией вполне аллергенны пыльца березы, тимофеевки, эпителий кошки — их не отнесешь к экологически новым. Проблемы образа жизни современных людей (особенно в городах) глубоки и многофакторны. Достоверная научная эпидемиология аллергических болезней четко показывает, что людям как обществу, чтобы меньше болеть, необходимо не столько делать новые лекарства (а перед этим «наживать» новые болезни), сколько познать законы своего существования в согласии с природой и следовать им, а не нарушать с безумным и массовым упорством.

Недавние исследования по эпидемиологии аллергических болезней в сочетании с исследованиями в области молекулярной иммунологии дали довольно неожиданные результаты.

Например, получены данные о закономерностях индукции иммунного^ ответа в виде синтеза IgE на гельминтные инфекции. Концентрация IgE в крови на пике ответа в среднем едва достигает 30 мкг/мл, что на порядок с лишним меньше, концентрации самого малочисленного из субклассов G — G4a (его концентрации в сыворотке составляют 600—700 мкг/мл). Но относительно исходных фоновых концентраций прирост 33 6IgE составляет не менее двух порядков (а то и три), что значительно больше, чем для любого из субклассов G. Самое интересное, что природное место основной массы IgE не в крови (в крови остаётся менее 1% синтезированного IgE), более 99 % IgE организм декретирует через эпителий ЖКТ в просвет кишки. Просвет кишки - наиболее известное место большинства известных гельминтных инвазий

Зоологам известно, что у позвоночных животных гельминтные инфекции являются самым сильнодействующим внешним фактором, контролирующим численность и ареалы обитания популяций животных. Вероятно, гельминтные инфекции — мощный фактор естественного отбора защитных структур и функций в иммунной системе позвоночных. И человек по своей природе вряд ли имеет основания быть исключением.

Эпидемиологические исследования показали, что у людей прослеживается сильная обратная корреляция между гельминтозами и аллергическими болезнями.—- чем меньше гельминтозов, тем больше аллергических болезней. Исследования проводили в экологически однородных регионах, но на группах населения, ведущих значительно различающийся образ жизни (разные социальные слои).

В Венесуэле, в одной стране, на одном экологическом фоне обследовали группу богатых и образованных людей, ведущих санированный образ жизни, и группу аборигенов, ведущих антисанитарный образ жизни. Среди «антисанитарных» аборигенов гельминтозы выявлены у 88 % человек (у детей тотально), средний уровень общего IgE.а.сыворотке крови у них составил 13 088 МЕ/мл, но при этом аллергичесщш .болезни в этой группе выявлены менее чем у 2 % человек, Другая картина у богатых и образованных сограждан: гельминтозы обнаружены менее чем у 10 % человек, средний уровень общего IgE в сыворотке крови J70 МЕ/мл, аллергические болезни — у 43 % человек.

Исследование проводили специалисты из США в течение 5 лет, предполагать гипо- или гипердиагностику аллергий нет оснований. Сходную картину выявили при сравнительном обследовании цивилизованных жителей западной Австралии и живущих неподалеку аборигенов из Папуа Новая Гвинея. Среди западных австралийцев бронхиальная астма обнаружена у 28 % взрослого населения и у 7 % детей, среди аборигенов Папуа у взрослых — у 0,3 % населения, у детей астмы не нашли. Мы ни в коем случае не предлагаем сделать отсюда «рабочий» вывод, что для профилактики аллергий детей надо заражать гельминтозами. Но эти данные свидетельствуют об очень большом значении внешних факторов среды и образа жизни для онтогенеза иммунной системы в постнатальном периоде.

Естественно приобретаемые гельминтозы в детстве обеспечивают такое развитие пропорций в субпопуляциях лимфоцитов, которое на всю оставшуюся жизнь предохраняет; организм, например, от аллергий.

Конечно, гельминтозы — не единственный фактор, программирующий постнатальное развитие иммунной системы, но это пример.

Бронхиальная астма

При этом заболевания наблюдаетя хроническое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреактивности бронхов (ГРБ). Определяющие клинические симптомы: кашель, «свистящее» дыхание, затрудненный выдох, поверхностное дыхание, возможны диспноэ, потеря голоса, цианоз, синкопальные состояния от физических нагрузок (как следствие гипоксии).

Бронхиальная астма бывает идиопатическая (intrinsic asthma). Предположительно эту форму относят к инфекционно-аутоиммунным процессам. В большинстве случаев бронхиальная астма (в том числе и аллергическая бронхиальная астма) обусловлена внешними этиологическими факторами .

Из таких факторов имеют значение вирусные инфекции, тропные к эпителию дыхательных путей (рино- и коронавирусы). Большую роль играют профессиональные вредности (изоцианаты, соли платины, карбид вольфрама, смолы, мучная и древесная пыль и др.).

При любой этиологии астмы патоморфологическая картина воспалительного процесса в дыхательных путях сходна: обструкция мелкокалиберных дыхательных путей слизью, содержащей фибрин и эозинофилы; эпителий бронхов истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей; базальная мембрана истончена; в субэпителиальном слое фиброз; слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные сосуды расширены; в тканях выраженный клеточный инфильтрат из эозинофилов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Эозинофилы не только активированы, но и разрушаются цитолизом с высвобождением кластеров свободных гранул эозинофилов, обозначаемых английской аббревиатурой Cfegs (Clusters of free eosinophil granules). Существенным патоморфологическим процессом в стенке дыхательных путей при бронхиальной астме является выраженная экссудация белков плазмы из сосудов микроциркуляторного русла. Для всех форм заболевания характерно повышение неспецифической реактивности бронхов (НРБ), выражающееся в том, что приступ обструкции дыхательных путей может возникнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воздуха, неорганической пыли, табачного дыма, запахов парфюмерии, красок и т.п.

Рассмотрим патогене з аллергической бронхиальной астмы (АБА). Механизм развития хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при АБА заключается в патологическом сдвиге дифференцировки аллергенспецифических Т4-лимфоцитов в сторону Th2 именно в лимфоидной ткани слизистой дыхательных путей, а не системно и соответственно локальной гипертрофии Тп2-зависящих эффекторных процессов иммунного воспаления с участием IgE, тучных клеток и эозинофилов. При попадании специфического аллергена в дыхательные пути у больного развивается либо только однофазная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже через 5—10 мин (с пиком через 15—20 мин) от момента попадания аллергена в дыхательные пути (ОРФ — ответ ранней фазы), либо, кроме ОРФ, через 3—9 ч (с пиком в среднем на 5-м часу) развивается еще ответ поздней фазы (ОПФ).

ОРФ разрешается через 1—2 ч, ОПФ продолжается от нескольких часов до нескольких суток. В отличие от ОРФ ОПФ объясняется не спазмом крупных дыхательных путей, а закупоркой множества мелких дыхательных путей. Наличие ОПФ свидетельствует о более тяжелой клинической форме бронхиальной астмы, чем в случаях, когда есть только ОРФ. Механизмы развития ОРФ и ОПФ зависят от аллергенспецифических IgE и тучных клеток. Только ОРФ — результат действия медиаторов гранул тучных клеток, выбрасываемых немедленно после связывания аллергена с IgE на FcfRI, в первую очередь гистамина. Поэтому симптоматика ОРФ может быть купирована антигистаминными препаратами. ОПФ — результат действия медиаторов тех же активированных тучных клеток, но других медиаторов, для синтеза и секреции которых требуется несколько часов, — метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, простагландины, PAF) и цитокинов.

В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам-эффекторам деструкции тканей.

Активированные эозинофилы, как мы помним, продуцируют и секретируют по сигналу с IgE на FcfRII несколько высокотоксичных белков (ЕСР, МБР, ЕРО), а также LTC4. Кроме того, пероксидаза эозинофилов (ЕРО) катализирует образование супероксидного аниона и перекиси водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в свое микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стимулированные IL-4 Th2 начинают вырабатывать повышенные количества TGF/?, что стимулирует миофибробласты к пролиферации и продукции коллагенов III и V типов в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно-солевой обмен и эластичность в тканях воздухопроводящих путей.

Диагноз аллергической бронхиальной астмы ставят по совокупности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, по данным лабораторного анализа на аллергенспецифические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномоничен для астмы параметр объема форсированного выдоха ОФВ). Подозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений атопии, в первую очередь аллергического ринита.

В случае обнаружения «причинных» аллергенов возможно провокационное исследование с вдыханием дозированных количеств аллергена и измерением ОФВ, что позволяет выявить ответы ранней и поздней фаз и тем самым подтвердить диагноз и оценить степень тяжести заболевания. Однако следует иметь в виду, что некоторые тяжелобольные, у которых есть ОПФ, могут в результате такого диагностического обследования войти в status asthmaticus и намного недель или месяцев потерять работоспособность.

Лечение . Программа лечения складывается из трех больших направлений:

1) улучшение функции внешнего дыхания и снижение неспецифической реактивности бронхов за счет направленной интенсивной противовоспалительной терапии дыхательных путей;

2) строгий самоконтроль пациента своего поведения с целью избегания контактов с аллергеном, а также неспецифическими факторами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, острые запахи, запыленность и т.д.)

3) кризис-план. Поскольку заболевание бронхиальной астмой чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного должен быть разработанный врачом план экстренных мер по спасению жизни, которые можно попытаться реализовать вне стационара .

Противовоспалительна я терапия . Уже много лет основным лечением бронхиальной астмы являются кортикостероиды. Нечасто, но бывают случаи стероидрезистентной бронхиальной астмы. Они представляют большую проблему для лечения, чем случаи, курируемые стероидами. Чтобы дифференцировать случаи стероидрезистентной астмы , назначают 2-недельный курс преднизолона перорально: при стероидчувствительной форме наступает видимое улучшение. В последние годы для основного курса лечения применяют ингаляторные лекарственные формы стероидов (топические), например беклометазон дипропионат (beclomethasone dipropionate), будезонид (budesonide), флютиказон (fluticasone).

Эффект оценивают по объему форсированного выдоха и уровню неспецифической реактивности бронхов. Иногда непрерывный курс стероидов продолжается до 6 мес в году, в тяжелых случаях — перманентно. Бронходилататор ы — это средства симптоматической терапии

Адренали н не является средством поддерживающей терапии при бронхиальной астме, но, как при всех аллергических болезнях, он является средством спасения жизни в случае острого состояния с угрозой или явлениями системной анафилаксии: если процесс развития анафилаксии начался, то адреналин начинают вводить внутримышечно по 0,5 мл раствора в разведении 1:1000 каждые 30 мин под контролем основных симптомов общего состояния (артериального давления, явлений бронхоспазма, отеков, спазма гладкой мускулатуры ЖКТ и др.).

Кроме того, больному следует носить, например, браслет с информацией о своем заболевании и кризис-планом. В щадящем образе жизни больного астмой имеет значение исключение из диеты ряда продуктов, содержащих раздражающие компоненты, которые могут неспецифически спровоцировать приступ:

1) пищевые консерванты Е220, 221,222, содержащие двуокись серы и метабисульфит, обладающие прямым раздражающим действием на дыхательные пути;

2) пищевые добавки — тартразин и красители (Е102);

3) пищевые продукты, содержащие гистамин;

4) нитриты, глютамат натрия.

Несмотря на современный прогресс в средствах диагностики и в производстве фармакологических препаратов, мировая статистика показывает, что в последние 5 лет во многих странах смертность от астмы возросла. Угрожающие жизни приступы могут развиваться у пациентов, клиническая картина у которых расценивалась как умеренно выраженная, а не только у заведомо тяжелобольных. Выделяют следующие группы повышенного риска среди больных бронхиальной астмой.

1. Больные, имеющие эпизоды анафилаксии в ответ на:

а) пищевые добавки (метабисульфит, глютамат натрия, тартразины);

б) лекарства (аспирин и нестероидные противовоспалительные средства);

в) ингаляцию двуокиси серы, табачного дыма, специфических химических соединений, бытовых аэрозолей;

г) укусы насекомых;

д) инъекции пенициллина.

2. Психически лабильные больные с выраженной повышенной неспецифической реактивностью бронхов, плохо понимающие свое состояние и недооценивающие его серьезность, впадающие в панику, не способные применить кризис-план или вовсе не имеющие его.

3. Больные с рекуррентным ангионевротическим отеком гортани и языка, попавшие в специальные клинические ситуации (например, необходимость интратрахеального наркоза при хирургических вмешательствах и т.п.).

14.6. Системная анафилаксия

Системная анафилаксия — наиболее драматическое клиническое проявление массивного высвобождения медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов. Она характеризуется быстрым наступлением симптомов (в пределах 30 мин от момента воздействия причинного фактора) во многих органах и потенциально смертельно опасна.

Собственно анафилаксией принято называть патологический процесс, инициация которого происходит через взаимодействие антиген — IgE-FctRI — тучная клетка/базофил. Но дегрануляция тучных клеток/базофилов может происходить под действием множества других факторов, кроме «антигена-IgE» . IgE-независимые процессы принято называть анафилактоидными. Клинически анафилаксия и анафилактоидные реакции неотличимы, но терапевтическая тактика одинакова только в острый период и различна в межприступные периоды. Поэтому дифференциальная диагностика, с одной стороны, нужна, с другой — представляет немалые трудности .

К л и н и ч е с к а я к а р т и н а . Анафилаксия развивается че-

рез несколько минут после причинного воздействия , и смерть

может наступить через несколько минут . Но процесс может
затянуться и на несколько часов и даже дней . Патологоана-

томически наблюдают следующее:

1) отек верхних дыхательных путей (включая гортань) , что
может привести к острому удушью;

2) усиленную секрецию слизи в нижних дыхательных путях , субмукозный отек , застой крови ,

эозинофильную инфильтрацию ;

3) отек легких , иногда геморрагии ;

4) системную вазодилатацию периферических сосудов ,

повышение проницаемости сосудов, отеки в тканях и уменьшение объема крови внутри сосудов, соответственно резкое
падение кровяного давления , «побледнение» сердечной мышцы (ухудшение кровоснабжения миокарда) , ишемию почек и
других внутренних органов ;

5) застойные явления в печени , селезенке , стенке кишеч-

ника;

6) отек кожи ;

7) спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей

кишечника.
Проявления со стороны респираторной системы превалиру-

ют в 70 % случаев системной анафилаксии , со стороны кар

диоваскулярной системы — в 25 % случаев.

Патогенез анафилаксии объясняется системным массив -

ным выбросом медиаторов тучных клеток и базофилов .

Клиническая манифестация анафилаксии чаще всего выглядит следующим образом : сыпь , часто в виде крапивницы ;

симптомы ринита и конъюнктивита ; ангиоэдема , особенно в
области лица и шеи , верхних дыхательных путей и конечно -

стей; симптомы астмы ; рвота, диарея и колики в животе ; не -

произвольное мочеиспускание , гипотензия . Могут наблюдать-

ся также цианоз , аритмия сердца и потеря сознания .

При IgE-опосредованной анафилаксии на пищевые аллергены симптомы могут развиваться во времени двухфазно : после первичной манифестации наступает относительно бессим-

птомный период , а за ним вновь симптоматический и , как
правило, более тяжелый и продолжительный ; в некоторых

случаях больных поддерживают на искусственной вентиляции
легких и на вазопрессорных препаратах в течение нескольких

дней и даже недель .
Из «причинных» аллергенов системную анафилаксию вызы

вают, как правило , 3 типа : яды жалящих насекомых (пере-

пончатокрылых — пчел и ос) , пищевые аллергены и лекарственные препараты . При этом анафилаксия на укусы насе

комых незначительно коррелирует с атопией , на пищевые ал-

лергены —коррелирует в высокой степени .

Как всякая пищевая аллергия , системная анафилаксия на

пищевые аллергены чаще поражает маленьких детей , но мо-

жет быть и у взрослых, особенно с тяжелыми воспалитель-

ными заболеваниями ЖКТ . В раннем детстве (до 3 лет) наи-

более часто «причинными» продуктами бывают яйца , коро вье молоко , соя , в более старшем возрасте и у взрослых —

арахис, древесные орехи (бразильский , фундук, грецкий) , ра-

кообразные. В случае истинной аллергии на пищевые продук-

ты тесты на специфические IgE сильно положительны . Анафилаксию могут вызвать следовые количества специфических

аллергенов (запахи , следы на посуде) .

Специального внимания при сборе и анализе анамнеза , а

также специальных приемов физикальной диагностики требу-

ют случаи анафилаксии , инициируемой физическими факто-

рами : холодовой , связанный с физическими нагрузками (осо-

бенно после приема определенной пищи) .

Лечение. В остром периоде системная анафилаксия требует

экстренных, часто реанимационных мер .

Если ведущим симптомом является бронхоспазм , то в

первую очередь применяют аэрозольные формы бронходи лататоров (/? -агонистов). Если симптоматика тем не менее
продолжает нарастать и присоединяются сосудистые явле -

ния , то применяют кислородную маску и адреналин внут

римышечно с интервалами 5—10 мин под контролем

ответа организма] . Внутривенное введение адреналина резер

вируют на случай развития тяжелого шока или респиратор -

ной асфиксии (кроме того , внутривенное введение адрена-

лин а может вызвать аритмию сердца) . При внутривенном

введении применяют метод инфузии раствора в разведении

1:10 000 со скоростью не больше 1 мл/мин . В тяжелых слу-

чаях адреналин вливают с большим объемом кровезамени -

телей в течение нескольких часов в дозе 5—15 мкг/мин .

В остром периоде антигистаминные препараты и кортико -

стероиды неэффективны .

Однако для профилактики поздней фазы стероиды иногда
используют.

В межприступном периоде в случае удачной диагностики ,

выявившей этиологические фактор(ы) , главное — строго из -

бегать контактов с аллергеном , холодом и другими провоци -

рующими воздействиями . В случае анафилаксии на укусы пе -

репончатокрылых насекомых эффективна специфическая им мунотерапия в течение 3—5 лет (иммунизация специфическим

антигеном в течение 4—6 нед 1 раз в 1 год).
-------------------------------------------------------------------------------------------------------

14.7. Пищевая аллергия

пбсуггим] ^тп_ такое ^(ишевая аллергия , поскольку она

особенно трудна для корректной диагностики : ее неоохоттимгГ

отличать от явлении непереносимости тех или иных ПРОДУК-

ТОВ" ^ основе_которой~ лежит дефицит пищеварительных фер-

менТбв или кофакторов пш.пр.иярр.ния'). а также от проявле-

' пиши

4—~3ря~1}иагностики именн^аМергиит\ пищу необходимо:

1) четко выявить воспроизводимость патологических сим-

птомов в «слепых» провокационных тестах на инкапсулиро -

ванные пищевые антигены ;

2) методами лабораторной диагностики показать наличие

иммунных механизмов патогенеза .

Пищевая аллергия встречается у 4—6 % детей в возрасте

до 3 лет , у 1—2 % детей более старшего возраста и менее

чем у 1 % взрослых. Склонность детей младшего возраста к

пищевой аллергии объясняется тем , что у детей выше про -

ницаемость кишечного барьера для нерасщепленных пищевых

веществ. Если аллергия проявляется в возрасте до 2—3 лет,

! то , как правило , к подростковому возрасту человек из нее

^«вырастает» (укрепляется пищеварительнмй_б^рьеп и жлрни -

"ч^ские сТШптОТгы аллергии исчезают ! ВеМГ%лертия^ йрояв-^

ляется у ребенка после 3 лет , то вероятнос^ктого , что он из

нее «вырастет», меньше. __
Наиболее ра^спространенные пищевь1Б~аллергеньПтредстав-

ляют собой гликЪнротеиды с молекулярной массой 18 000—

36 000. Они устойчивы к термия^яшй"обработке^^кислой_

среде. Для 80—90 % детей с пищевой аллергией^йритатшё" '

^аллергены содержатся в небольшом числе продуктов — это ,

1Гйца, молоко , арахис , соя , пшеница . Для большинства взрос-

г~лы'х аллергенны арахис , ракообразныег ры5а . _ 1

Непереносимость пищевых продуктов проявляется головной

болью, недомоганием , вялостью , миалгией . Нередко отмеча-

ют симптомы , неотличимые от аллергии : крапивница и реже

ангиоэдема.

К л и н и ч е с к и е п р о я в л е н и я пищевой аллергии у де-

тей — это чаще всего экзема и жблудочно-кишечные рас-

стройства^Нри высоком уровне аллергенспецифических IgE

"ТтрТТТТСТПад^нии аллергена per os вероятны острые проявле-

ния : оте*?губ , языка и горла; чувство жжения , затем рвота,

спазмы в животе , боль и диарея . По мере всасывания аллер-

гена и распространения его по организму могут развиться генерализованная крапивница, бронхоспазм, в тяжелых случа-

ях — системная анафилаксия.

Отрицательные даяные~лабораторных анализов на IgE-ан-

титела к пищевым аллергенам имеют большое диагностичес-

кое значение в плане исключения аллергической природы

заболевшиярДля подтверждения диагноза пищевой аллергии

Хнайболёеинформативны слепые, контролируемые плацебо

провокационные тесты. Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й диагно з

поставить трудно, помогает высокоточная лабораторная диаг-

ностика.

Лечение . Элиминационная диета, причем исключают не

только продукты, в которых выявлены специфические аллер-

гены, но и довольно много продуктов, содержащих факторы

неспецифической дегрануляции тучных клеток: природные

салицилаты, консерванты (двуокись серы, метабисульфит),

пищевые добавки (тартразин, красители и др.). В случае аст-

матических проявлений пищевой аллергии применяют опи-

санное выше противоастматическое лечение, в случае общей

анафилаксии — описанную выше интенсивную терапию, в

случаях, когда ведущим проявлением служит крапивница, —

соответащаощее лечение (см. далее).

•""""Анализ значения пищевых продуктов в этиологии заболе-

вания начинают после сбора анамнеза с апробации элимина-

ЦИОННЫХ диет, fi nqpRym очервгть

ц е н н ы м содержанием природных салицилатов , пищевых

сервантов и й Ш 5 Ъ й ~ 1 Д

Нй Я

нимумНйя Я—4

салицилаты, консерванты и красители^

ТКГТфидуктам" со "значительным количеством природных" сали-

цилатов относятся многие фрукты и овощи (малина, красная

смородина, черная смородина, вишня, слива, ананас, апель-

сины, мандарины, грейпфрут, киви, авокадо, томаты, бак-

лажаны, огурцы, арбуз и др.), травы и приправы (мята, ук-

роп , острые перцы и др.) , мед, чай , натуральный кофе ,

цикорий, вина (портвейны, ликеры, сухие вина, ром), пиво.

Не следует также забывать, что салицилаты могут быть в

парфюмерных изделиях, зубных пастах, а также в медикамен-

тах (аспирин и др.). Таким образом, на период испытания

элиминационной диеты надо тщательно подобрать средства

личной гигиены и медикаменты и исключить все, что

содержит салицилаты. Кроме того, следует избегать бытовых

аэрозолей и прочей бытовой химии.

Консерванты добавляют во все коммерческие продукты

питания длительного хранения: во фруктовых соках исполь-

зуют бензоаты, в сухофруктах — сорбат или двуокись серы, в

мясных изделиях — нитриты, в продуктах, содержащих дрож-

жи, — пропионат, в жиросодержащих продуктах — антиок-

сиданты.
Пищевые красители (тартразин , эритрозин и др.) исполь -

iyioT во многих коммерческих продуктах .

Производители обязаны уведомлять на этикетках изделий

о содержании конкретных консервантов и красителей .

При первой попытке применения элиминационной дие -

ты исключают все коммерческие продукты длительного хра-

нения (консервированные , сушеные) и составляют меню из

основных свежеприготовленных продуктов (говядина , бара-

пина , свинина , домашняя птица без кожи , крольчатина ,

свежая рыба , яйца , любая крупа , кроме кукурузы , свежее

масло без антиоксидантов , бананы , груши , петрушка , чес -

нок и т.п.) , не применяя перечисленные выше продукты с

высоким содержанием природных салицидатов . Если через

3—4 нед диагностически значимый результат не получен ,

то еще на 2—3 нед назначают более «узкую» диету . Напри -

мер, разрешены баранина , телятина , домашняя птица без

кожи , яйца , подсолнечное масло без тепловой обработки

и антиоксидантов , белый картофель , белый рис , саго ,

пшеничные хлопья , груша без кожуры , белый сахар , из

приправ — соль , петрушка , лимонная кислота . Исключены

все виды соленого и обработанного мяса (колбасы , ветчи -

на и т.п.) , сыры , все виды маргаринов и масел с антиок -

сидантами, все фрукты (кроме очищенной груши) , другие

крулы , мед , заменители сахара , уксус , специи , натураль -

ный лимонный сок . Если и в данном случае диагностичес -

ки значимый результат не получен , пробуют элиминациок -

ные диеты с исключением каких-либо частных продуктов ,

если об этом есть данные в анамнезе больного . Если при -

ч и н н ы й ^ ) продукт(ы ) н е выявлен(ы) , то , вероятно , у

больного не пищевая аллергия и значение пищевых продук-

тов в этиологии невелико .

Есть еще такое редкое проявление иммуноопосредованной

патологии ЖКТ , как эозинофильный гастроэнтерит. Как пра-

вило, он бывает у пациентов с тяжелой атопией . Слизистые

оболочки желудка и кишечника инфильтрированы эозинофи -

лами . К л и н и ч е с к и болезнь проявляется хроническими или

рекуррентными желудочно-кишечными симптомами , сопро -

вождаемыми мальадсорбцией , железодефицитной анемией ,

иногда асцитом . Л е ч а т кортикостероидами , per os кромо -

гликатом натрия и кетотифеном .
14.8 Крапивница и ангиоэдема
Крапивница — четко очерченный процесс в коже в виде зудя-

щих папул или пузырей размером от нескольких миллиметров

до нескольких сантиметров с эритематозом по периферии

пузырей и между ними . Крапивница развивается быстро пос-

ле этиологического воздействия . Острая крапивница самораз

решается в течение нескольких часов. Встречается рекуррент-

ная хроническая крапивница.

Ангиоэдема — отек подкожных и субмукозных тканей, пре-

имущественно в области головы, шеи, ладоней рук, подошв

стоп и половых органов. В 45 % случаев ангиоэдема сочетает-

ся с крапивницей, так как они имеют общий патогенез.

Крапивница и ангиоэдема в той или иной форме поража-

ют не менее 15—25 % всех людей.

Крапивница и ангиоэдема представляют собой локализо-

ванные в отдельных участках дермы или в подкожных и суб-

мукозных тканях отеки и покраснения, обусловленные рас-

ширением сосудов микроциркуляции и повышением их про-

ницаемости для жидких компонентов сыворотки крови под

действием на них гистамина, гепарина и нейтральных проте-

аз, секретированных из тучных клеток. На биопсии кожи

больных хронической крапивницей в периваскулярной соеди-

нительной ткани выявляют в 10 раз больше тучных клеток и

в 4 раза больше Т-лимфоцитов, чем в норме. В случаях ост-

рой крапивницы клеточного периваскулярного инфильтрата

нет. Вероятно, фактором, предрасполагающим к крапивнице,

является дефицит биохимических механизмов распада гиста-

мина в межклеточной соединительной ткани (клиренс гиста-

мина).

Выброс гистамина из тучных клеток при крапивнице так-

же может зависеть от «аллергена-IgE-FcfRI», но может зави-

сеть и от любых других факторов, способных вызвать дегра-

нуляцию тучных клеток (см. табл. 14.1).

Более 70 % всех случаев крапивницы являются хронически-

ми или рекуррентными. Большинство же случаев хронической

крапивницы — не истинная аллергия, т.е. не зависят от ка-

ких-либо аллергенов. Как уже отмечалось, в большинстве слу-

чаев хронической крапивницы дегрануляцию тучных клеток

вызывают аутоантитела к рецептору FceRI . При отсутствии

специальных методов лабораторного выявления таких аутоан-

тител свидетельством их присутствия в крови больного мо-

жет быть появление пузырей и покраснения кожи при инт-

радермальном введении небольших количеств собственной

сыворотки больного.

У 20—30 % больных с хронической крапивницей имеется

и васкулит. В таких случаях кожные симптомы могут держать-

ся не менее 24 ч, обычно 3—7 сут. Зуд может быть, но уме-

ренный, превалирует чувство потепления или жжения в оча-

гах. После исчезновения проявлений крапивницы как таковой

на ее месте остаются синяки или окрашенные пятна. У 70 %

таких пациентов имеются также симптомы артралгии и арт-

рита, а также возможны боли в животе, тошнота, общая

слабость или даже лихорадка. СОЭ обычно повышена и опре-

деляется С-реактивный протеин.
Этиологическим фактором рекуррентной ангиоэдемы без кра-

пивницы (наследственный ангионевротический отек) может

быть генетический дефект компонента системы комплемен -

та — С1-ингибитора . Нормальные концентрации С1-ингиби-

тора в сыворотке составляют 18—22 мг/л. С1-Ингибитор яв -

ляется ингибитором сериновых протеаз , причем не только

компонентов комплемента Cl r и Cl s (для них он единствен-

ный ингибитор) , но также кининовой системы и фибрино -

лиза (факторов ХПа, XHf). При дефиците С1-ингибитора по -

вышены активность системы комплемента в целом , а также

продукция вазоактивного брадикинина . Именно брадикинин и

ответствен за незудящую (гистамина нет) ангиоэдему . Для

профилактики и поддерживающей терапии назначают андроге-

ны , которые , как оказалось , усиливают транскрипцию и

трансляцию С1-ингибитора : danazol 400—600 мг/сут или

stanozolol 4—6 мг/сут. При острой атаке необходима замести-

тельная терапия свежезамороженной плазмой или концентра-

том С1-ингибитора. Инъекция такого концентрата показана и

перед стоматологическими манипуляциями , операциями в

области рта и гортани или перед интубацией .

Редко, но встречаются случаи ангионевротического отека,

в основе которого лежит не дефект гена С1-ингибитора, а по -

явление в организме инактивирующих анти-С1-антител. В этой

ситуации показана иммуносупрессирующая терапия.

Острая крапивница составляет около 30 % всех случаев

крапивницы и , как правило , имеет аллергическую природу,

т.е . есть специфический(е) аллерген(ы) . Различают крапивни -

цу на пищевые аллергены (чаще других аллергены яиц , мо-

лока , орехов , ракообразных) , контактные аллергены (латекс,

растительные и животные продукты) , медикаменты (пеницил-

лин , сульфаниламиды) .

Преходящая крапивница характерна для вирусных инфекций ,

вызванных, например , вирусами гепатита В и вируса Эпштей-

на — Барр .

При переливаниях крови и введении кровепродуктов (на-

пример , иммуноглобулинов) может произойти излишняя ак-

тивация системы комплемента иммунными комплексами , и

анафилатоксины С5а и СЗа вызовут дегрануляцию тучных

клеток, в том числе в микроциркуляторном русле кожи , что

проявится крапивницей . Крапивницу могут вызвать физичес-

кие факторы : сдавление , холод, перегрев , инсоляция , вибра-

ция , физические нагрузки .

Среди лекарственных веществ есть такие средства, которые

способны вызвать дегрануляцию тучных клеток напрямую, без

участия IgE-антител и соответственно лекарственную, но не

аллергическую крапивницу: аспирин , нестероидные противо-

воспалительные препараты (напроксен , индометацин и др.) ,

радиоконтрастные препараты , местные анестетики .

12 - 544

Есть компоненты пищи , способные также без участия IgE,

напрямую вызвать дегрануляцию тучных клеток. Это все те же

продукты, богатые природными салицилатами , а также кон -

серванты (двуокись серы , метабисульфит) и пищевые добав-

ки (тартразины , бензоаты и др.) . Этих продуктов следует из -

бегать всем пациентам , причем как с истинной аллергенза-

висимой аллергией , так и с псевдоаллергией . Выше приведен

краткий список нерекомендуемых продуктов .

Бывает и так называемая холинергическая, или нейрогенная,

крапивница (крапивница на нервной почве) . Высыпания чаще

образуются на туловище и конечностях , отмечается некото -

рое повышение температуры тела и потоотделения (например ,

при физических нагрузках). Папулы при такого рода крапив -

нице мелкие , окруженные интенсивным покраснением .

Л е ч е н и е . При всех формах крапивницы необходимы эли -

минация причинного агента или воздействия , диета , «не бес-

покоящая» тучные клетки , избегание перечисленных выше ле-

карств, также «беспокоящих» тучные клетки . Подбор диеты

требует большого труда от пациента , от семьи и от врача.

Если меры по подбору диеты оказались неэффективными ,

то крапивницу лечат неседативными антигистаминными пре-

паратами, как правило , антагонистами ,-рецептора для ги-

стамина: astemizole, cetirizine , loratadine , terfenadine , telfast.

Индивидуальный ответ организма больного на разные ан -

тигистаминные препараты может быть различен , поэтому це -

лесообразно подбирать подходящий препарат . На метаболизм

в печени астемизола и терфенадина значительно влияют ан -

тибиотики типа эритромицина и кетоконазола , их совмест-

ное применение недопустимо (осложнением может стать арит-

мия сердца) .

В трудных случаях хронической крапивницы может оказать-

ся полезным doxepin — трициклический антидепрессант и

сильный блокатор ,-рецепторов .

Также в трудных случаях к блокаторам Н.-рецепторов до -

бавляют блокаторы Н -рецепторов (ranitidine , cimetidine ,

2
famotidine) . Иногд а оказываются эффективн ы ketotifen ,

nifedipine, danazol .
14.9. Аллергические и неаллергические реакции

на медикаменты
IgE-опосредованные аллергические реакции на медикаменты

встречаются менее чем в 10 % всех случаев неблагоприятных

реакций на медикаменты . Практически все лекарства вызыва-

ют побочные эффекты , у многих — весьма серьезные , мно -

гие — просто токсичны . Среди неспециалистов-иммунологов

словосочетание «аллергия на лекарство» используют гораздо

чаще , чем есть именно аллергия , а не иной по механизму
неблагоприятный эффект . Поэтому для дифференциальной

диагностики лекарственной аллергии необходимы специаль -

ные лабораторные исследования на наличие иммунных меха-

низмов в патогенезе патологического процесса . Не менее чем

у 30 % пациентов развиваются какие-либо отрицательные

реакции на лекарства, угрожающих жизни из них около 0,2 %.

Аллергию с механизмом I типа подозревают в случае на -

личия следующих признаков :

1) в анамнезе есть сведения о приеме данного (или пере -

крестно реагирующих) препарата в прошлом ;

2) острая атака возникает при попадании в организм ми -

нимальных доз ;

3) симптомы развиваются вскоре после приема препарата

(в пределах 30—45 мин) и по проявлениям похожи на аллер-

гию немедленного типа любой этиологии (на пищевые анти -

гены, укусы насекомых) .

Кожные прик-тесты или их аналог in vitro (определение

специфического IgE) могут быть информативны , как пока -

зывает практика , только в отношении следующих препаратов :

пенициллина, цефалоспорина , противотуберкулезных средств,

квинидина, инсулинов , антиконвульсантов , мышечных релак-

сантов, местных анестетиков . Диагностическое значение име -

ет определение триптазы тучных клеток в сыворотке крови .

Тест на высвобождение гистамина практического диагности -

ческого значения в данном случае не имеет .

Если результаты лабораторных методов не дают четкого

ответа, а какой-то препарат под подозрением , но есть серь-

езные клинические показания для его применения , то тера-

певтическую дозу не следует вводить одномоментно : препа-

рат начинают вводить минимальными дозами с интервалами

20—30 мин и , если не возникает осложнений , «добираются»

до терапевтической дозы .

Иммуноопосредованные реакции чаще всего встречаются в

отношении следующих медикаментов : пенициллина , сульфон-

амидов, тиазидов , цефалоспоринов , противотуберкулезных

средств, мышечных релаксантов , противосудорожных средств,

тиопентала , квинидина . Эти препараты способны связываться

с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в

роли гаптенов . В качестве полных антигенов иммунная систе-

ма способна распознавать такие препараты , как гормоны и

ферменты (инсулин , АКТГ , химопапаин и др.) . Антибиотики

из группы -лактамов вызывают 40—50 % всех случаев не -

благоприятных реакций , аспирин и нестероидные противовос-

палительные препараты (ингибиторы циклооксигеназы) —

17—27 %, психотропные препараты — 10—12 %.

Частый и беспорядочный прием препарата располагает к

развитию на него IgE-ответа.
Существенный клинический факт состоит в том, что на-

личие вирусных инфекций является сильнодействующим ко -

фактором для развития тяжелых реакций на лекарства. Напри-

мер, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулезная

сыпь развивается примерно у 5 % пациентов , то у пациентов

с инфекцией вирусом Эпштейна — Барр — в 70—100 % слу-

чаев . При введении пенициллина иммунологические реакции

разного рода возникают примерно в 8 % случаев, но у ин -

фицированных вирусом Эпштейна — Барр в 100 % случаев

появляется как минимум макулопапулезная сыпь . Аналогично,

если обычно на триметоприм-сульфонамиды кожные реакции

возникают у 3 % пациентов , то у ВИЧ-инфицированных на

бессимптомной стадии — в 12 % и больных СПИД — в 30—

70%.
IgE-опосредованные анафилактические реакции развивают-

ся чаще всего в ответ на антибиотики из группы -лактамов ,

блокаторы нервно-мышечной передачи , а также , что ожида-

емо, на продукты крови .

Анафилактоидные реакции без участия IgE , но зависящие

от выброса медиаторов из тучных клеток и базофилов в ре-

зультате иного воздействия (а именно , прямого воздействия

лекарственного препарата) развиваются в ответ на аспирин ,

нестероидные противовоспалительные средства, радиоконтра-

стные препараты . Кроме того , некоторые препараты крови

(например, иммуноглобулины) при введении в кровь боль-

ного способны активировать систему комплемента , и образу-

ющиеся анафилатоксины С5а и СЗа, как известно , могут вы -

звать дегрануляцию тучных клеток .

У некоторых больных образуется значительное количество

IgG-антител к пенициллину , который способен сорбировать-

ся на эритроцитах. В этой ситуации при введении больших доз

пенициллина может развиться острая гемолитическая анемия .

III тип повреждающих реакций по Джеллу и Кумбсу —

образование иммунных комплексов — если развивается , то

через 1—3 нед от начала приема лекарства . Проявляется сим-

птомами лихорадки , общей слабости , крапивницы , артралгии.

Реакции такого рода бывают на ксеногенные сыворотки , ан -

тибиотики из группы /?-лактамов, сульфонамиды , стрептоми-

цин , тиоурацил , гидантоин , аминосалициловую кислоту .

Органоспецифическая манифестация неблагоприятных реак-

ций на медикаменты. Кожа. Наиболее частые проявления на

коже реакции организма на медикаменты типа Д-лактамов,

сульфонамидов, антиконвульсантов выглядят как макулопапу-

лезная сыпь , эритематоз или кореподобная сыпь . Но бывают

и более травматичные проявления : erythema multiforme, экс -

фолиативный дерматит , везикулярная (в том числе крупно-

волдырная) сыпь ; фотосенсибилизация . Зуд и крапивница с

ангиоэдемой нередко развиваются не по иммунологическим
механизмам, а в результате прямой дегрануляции тучных кле-

ток под действием медикамента (аспирин , нестероидные про -

тивовоспалительные) .

Редко вслед за erythema multiforme патологический процесс

в коже прогрессирует в сторону генерализации , в него вов-

лекаются слизистые оболочки — развивается фебрильный сли-

зисто-кожный (mucocutaneous) синдром , называемый синдро -

мом Стивенса — Джонсона (Stevens — Johnson) . Кроме зна -

чительно выраженной erythema multiforme на коже и слизис -

тых оболочках , развиваются лихорадка и явления общей ин -

токсикации . В наиболее тяжелых случаях, которые названы

синдромом Лайела (Lyell), патологический процесс охватывает

кожный покров тотально , слизистые оболочки глаз, генита-

лий , развивается эпидермальный некролиз , эпидермис отсла-

ивается и сбрасывается . В среднем при синдроме Лайела ле -

тальность составляет до 35 % (рис . 14.1). Чаще других указан-

ные проявления вызывают сульфонамиды , триметоприм-суль-

фаметоксазол, барбитураты, фенитоин , аспирин , нестероид-

ные противовоспалительные средства. Иммунопатогенез мало

изучен. Как правило , описанные клинические симптомы раз -

виваются через 1—3 нед от начала приема препарата . В био-

псийном материале из очагов поражения кожи находят в

повышенном количестве CD8 + Т-лимфоциты .
Л е ч е н и е проводят в режиме реанимации . Защитить об-

наженную дерму от инфекции удается в условиях стерильных

палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной

противомикробной медикаментозной терапии . Вводят большие

объемы кровезаменителей , глюкокортикоиды . Чрезвычайно

важны местное противовоспалительное и эпителизирующее

лечение кожи и слизистых оболочек , профилактика их сра-

щения.

Д и ф ф е р е н ц и а л ь н ы й д и а г н о з приходится прово-

дить с буллезной формой пемфигоида , герпетиформным дер-

матитом, генерализованным герпесом кожи и слизистых обо-

лочек , генерализованными васкулитами , пустулезной формой

псориаза.

Легкие. Из реакций легких на медикаменты наиболее изве-

стна реакция на нитрофурантоин , выражающаяся сначала в

виде интерстициальных инфильтратов , которые затем могут

прогрессировать в пульмонарный фиброз . Сходные осложне-

ния связаны с приемом блеомицина , фенитоина , метотрек-

сата.

Печень. Осложнения со стороны печени характерны при

приеме эстрогенов , хлорпромазина , фенитоина , галотана ,

сульфонамидов, ацетоаминофена .

Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с при -

емом пенициллина , квинина (quinine) , квинидина (quinidine) ,

нитрофурантоина (nitrofurantoin) . Тромбоцитопения возможна

А . Острая стадия. Синдром Лайела, или острый тотальный эпидермальный

некролиз , развился в ответ на введение в организм терапевтических доз

нестероидного противовоспалительного препарата пиразолонового ряда. Как

правило, патологический процесс проявляется через 1—3 нед от начала приема

препарата. Первым симптомом неблагополучия бывает erythema multiforme. Если

процесс затрагивает слизистые оболочки, то это состояние называют синдромом

Стивенса — Джонсона . Вероятность быстрого прогрессирования его в тоталь-

ный острый эпидермальный некролиз велика . Дифференциальный диагноз до-

статочно сложен и его необходим о проводит ь по крайне й мере с

генерализованной герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, бул-

при приеме квинина , квинидина , седормида (sedormid) . Ме -

ханизм известен : препараты или их дериваты сорбируются на

поверхности клеток , в ответ на них , как на гаптены , орга-

низм вырабатывает антитела , которые связываются с антиге-

ном на поверхности клеток , активируют комплемент и фаго-

цитоз, что в свою очередь разрушает клетки .

Рассмотрим отдельные препараты .

Пенициллин. Реальная частота иммунологических реакций на

пенициллин неизвестна , предположительно около 8 %, но

при наличии инфекции , вызванной вирусом Эпштейна —

Барр, она составляет 100 % . Клиническая манифестация мо -

жет проявляться (в порядке убывания частоты) : сыпь на коже,

лихорадка , бронхоспазм , васкулиты , эксфолиативные дерма-

титы , синдром Стивенса — Джонсона , анафилаксия . Если

реакции проявляются в первые 3 дня от начала приема пре-

парата, то это чаще всего анафилаксия , крапивница , ангио-

эдема, бронхоспазм . В более поздние сроки отмечаются гемо-

литическая анемия , нейтропения . Анафилаксия развивается в

0,04% случаев, летальность составляет 0,00 1 %. Выявляемость

IgE-сенсибилизации к пенициллину не превышает 80 %. Если

у человека аллергия на пенициллин , то вероятность реакций

на другие антибиотики у него на порядок выше , чем в сред-

нем в популяции . С течением лет человек может перестать

болеть аллергией на пенициллин . Возможна десенсибилизация

методом специфической иммунотерапии .

Ампициллин и амоксициллин. Макулопапулезная сыпь на коже

в связи с приемом этих препаратов обычно появляется толь-

ко при инфекции , вызванной вирусом Эпштейна — Барр или

цитомегаловирусом, а также у больных хроническим лимфо -

лейкозом . Как правило , IgE-антител нет даже в тех случаях,

когда кожные проявления напоминают крапивницу . Сыпь дер-

жится около 1 нед .

Цефалоспорин и другие антибиотики группы -лактамов.

Перекрестная реактивность препаратов этой группы с пени -

циллином составляет 10—50 %. Наименее реактогенны новые

препараты этой группы — карбапенем (carbapenem) и моно -

бактам (monobactam) .

Сульфонамиды вызывают реакции в виде макулопапулезной

сыпи, иногда сопровождающейся лихорадкой примерно у 3 %

леэной формой пемфигоида , генерализованными васкулитами, пустулезной

формой псориаза . Лечение возможно , но требует специально оборудованного

стационара со стерильными палатками , аппаратами искусственной вентиля-

ции легких , оборудованием и медикаментами для интенсивной терапии , а

также специально подготовленного персонала. Б. Тот же пациент после лечения .

пациентов, при наличии ВИЧ-инфекции — у 30 % или боль-

ше в зависимости от стадии инфекции . Перекрестная реактив-

ность противомикробных сульфонамидов ожидаема с препа-

ратами той же природы , но иного назначения — с диурети-

ками, сахаропонижающими средствами , диаксозидом .

Стрептокиназа вызывает аллергические реакции у 17 %

больных. Для предварительной оценки риска рекомендуется

проведение кожной пробы .

Химопапаин применяют в составе растворов для контакт-

ных линз , добавляют в пиво , используют для смягчения мяса

при изготовлении мясных изделий. Анафилактические реакции

возникают у 1 % пациентов , которым назначают химопапаин

в медицинских целях . Рекомендуется проведение кожных тес-

тов или определения IgE in vitro.

Инсулин может вызывать образование против себя IgG- и

IgE-антител. Для диагностики аллергического компонента па-

тогенеза тех или иных неблагоприятных реакций у реципиен -

тов инсулинов показаны кожные тесты и определение IgE/

IgG in vitro .

Радиоконтрастные вещества вызывают анафилактоидные

реакции примерно у 2 % пациентов. IgE-антитела к ним не оп-

ределяются. Однако даже при умеренно выраженной клиничес-

кой симптоматике возможен летальный исход. Поскольку пред-

варительные анализы на чувствительность не разработаны, пе-

ред применением этих средств для профилактики рекоменду-

ется дать пациенту антигистаминные препараты и стероиды.

Местные анестетики в большинстве случаев вызывают ток-

сические или вазовагальные реакции и менее чем в 1 % слу-

чаев иммунные реакции , которые проявляются в виде дерма-

тита, крапивницы , ангиоэдемы или даже анафилаксии . Диаг-

ностический смысл может иметь предварительное тестирова-

ние на коже (только надо предусмотреть, чтобы в препарате

не содержался адреналин) или определение IgE in vitro.

При общей анестезии крапивница , бронхоспазм , тахикар-

дия , гипотензия и коллапс как реакция на наркотизирующие

препараты или миорелаксанты (suxamethnium, d-tubocurarine,

gallamine, thiopental , amytal sodium , opiates) отмечаются край -

не редко (1:10 000), но с летальностью 4—6 %. У чувстви-

тельных пациентов рекомендуется перед общим наркозом

поставить кожные пробы или провести анализ на специфи -

ческие IgE .

Кратко подытожим алгоритм терапии аллергических болез-

ней.

• Дифференциальная диагностика аллергического патоге-

неза заболевания : анамнез , поиск аллергена(ов) мето-

дами лабораторной диагностики (определение IgE in

vitro) и провокационными тестами in vivo (кожные про бы; при подкожном введении малых доз аллергена про -

исходит локальная дегрануляция тучных клеток и раз -

вивается локальная реакция «wheal-and-flare» — пузыри ,

покраснение), per os капсулы с пищевыми аллергена-

ми (если аллерген всасывается в кровь , то типично раз -

витие крапивницы ; местно в ЖКТ реакция в виде со-

кращения гладких мышц приводит к рвоте и диарее) ,

ингаляционные провокационные тесты [аллергический

ринит (верхние дыхательные пути) , астматический брон-

хоспазм (нижние дыхательные пути) , возрастание сек-

реции слизи и ирритация эпителия] .

• Если выявлен(ы) аллерген(ы) экзогенного происхожде-

ния, то элиминация аллергена может стать радикальным

методом лечения , если патологический процесс еще не

вышел в самоподдерживающиеся порочные круги или

не наступили необратимые органические изменения .

• При том же условии выявления этиологического(их)

аллергена(ов), но невозможности элиминировать его(их)

из среды обитания рекомендуется такой эмпирический

метод, как специфическая иммунотерапия (СИТ) . Она

показана при IgE-опосредованных аллергиях и состоит

в осторожной курсовой иммунизации больного в тече-

ние 3—5 лет или больше малыми дозами «причинного»

аллергена вне периодов обострения. У многих больных

при этом предположительно происходит либо иммунное

отклонение в соотношении субпопуляций CD4+ Т-лим

фоцитов в сторону Till , либо супрессия продукции IgE

на уровне воздействия на ингибирующие рецепторы В-

лимфоцита . Точные механизмы лечебного эффекта СИТ

неизвестны.

• Медикаментозная терапия показана во всех случаях ата-

ки аллергического заболевания и не имеет альтернати-

вы при невозможности элиминировать аллерген(ы) и

неэффективности СИТ или наличии противопоказаний .

Медикаментозная терапия описана выше , в разделе о

конкретных нозологических единицах . Назначение каж-

дого препарата объясняется представлениями о ведущих

процессах в патогенезе. Традиционным средством аллер-

гологов остаются глюкокортикоидные гормональные

препараты (стероиды) в связи с их системным проти-

вовоспалительным и «лимфоцитусмиряющим» эффектом .

Следующий уровень фармакологического противодей-

ствия — препараты против медиаторов тучных клеток:

кромогликат и недокромил натрия , а также антигиста-

минные и антилейкотриеновые средства.

Другие назначения зависят от конкретной нозологической

формы болезни , локализации ведущего и сопутствующих па

тологических процессов (при бронхиальной астме — бронхо-

дилататоры , при атопическом дерматите — средства, способ-

ствующие заживлению кожи , при пищевых аллергиях — пре-

параты пищеварительных ферментов и т.д.) .
• В случаях общей анафилаксии и анафилактоидных реак-

ций — cito адреналин , реанимационные меры по пока-

заниям (интубация гортани , искусственная вентиляция

легких , дефибрилляция сердца) , инфузии кровезамени-

телей , профилактика ДВС-синдрома . После выведения

из ургентного состояния показаны интенсивная симп-

томатическая терапия и по возможности патогенетичес-

кая терапия (см. выше) .

• При втором типе ургентных состояний , в основе пато-

генеза которых лежат иммунные механизмы реакций на

медикаменты — синдромы обширных некротических

поражений кожи и слизистых оболочек (Стивенса —

Джонсона или Лайела) , проводят реанимационные ме-

роприятия (см . выше) : стерильные палатки , противоин -

фекционная терапия , глюкокортикоиды , кровезамените-

ли , местная обработка слизистых оболочек для профи -

лактики сращений .

PAGE \* MERGEFORMAT 9

КЛАССИФИКАЦИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ С УЧАСТИЕМ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ