ПЕПТИДЫ И РОСТОВЫЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ: РЕГУЛЯЦИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Онтогенез. Возрастные аспекты.
- Обучение. Память. Поведение.
- Ноцицепция.
- Фобии. Стресс.
- Судорожные состояния. Эпилепсия.
- Алкогольная и наркотическая зависимость. Литература к разделу III.

РАЗВИТИЕ МОЗГА, формирование его структур и организация различных форм поведения находятся под постоянным контролем регуляторных факторов. Созревание паттернов биохимической и физиологической организации мозга, становление последовательности функциональных связей различного уровня связано с формированием целостной системы пептид-медиаторного баланса в мозге. Гипоталамические пептиды регулируются обратной связью с другими структурами мозга посредством вовлечения систем разнообразных нейропептидов и моноаминов.

1. ОНТОГЕНЕЗ. ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ

Проблемы возрастных изменений функций мозга рассматриваются в связи с нейропептидом Y. Ламинарное распределение иммунореактивных волокон NPY связывается с возрастными изменениями в различных зонах мозга. У «возрастных» крыс наблюдается снижение числа иммунореактивных NPY волокон в нейронах кортекса (Cha et al,1997); этот процесс связан с ослаблением способности пептида усиливать рилизинг норадреналина в паравентрикулярном ядре. Возрастные изменения рассматриваются также в связи с изменениями активности вазоинтестинального пептида, соматостатина и кортиколиберина (Cha et al,1997). В работе (Arranz et al, 1996) на постмортальном материале проведено сравнение содержания моноаминов и упомянутых пептидов у людей в возрасте 16-75 лет.

Ряд данных указывает на экспрессию опиоидных пептидов в фетальном и постнатальном мозге крысы. В нейронах гипоталамуса исследован мРНК-зависимый биосинтез проопиомеланокортина, предшественника бета-эндорфина (Angelogianni, Gianoulakis, 2000). Имеются сведения об экспрессии нейропептида Y при созревании симпатических паравертебральных ганглиев клеток культуры человека. Сопряженное с активностью тирозингидроксилазы изменение уровня пептида может служить маркером неонатальной зрелости клеток (Roudenok, 2000). Тканевой активатор плазминогена имеет отношение к стимуляции нейрональной пластичности, включая миграцию клеток. Указанный активатор плазминогена обнаруживался в структурах кортекса, гиппокампа и мозжечка неонатальных и взрослых мышей линии C57BL/6 (Bashman & Seeds, 2001).

Способность нейротрофических ростовых факторов влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных субстанций лежит в основе регуляции развивающегося мозга. Исследование уровня мРНК для NGF, а также BDNF и NT-3 в периоды от 1 до 92 суток постнатального развития крыс выявило возрастную зависимость экспрессии факторов в различных отделах мозга (Das et al, 2001). Установлена связь между экспрессией NGF и присутствием матери у новорожденных животных. Эти данные указывают на адаптивную роль NGF в формировании пластичности развивающегося мозга и определения его отношений с окружающей средой (Cirulli et al, 2000). Серотонин стимулирует синтез NGF в культуре неонатальных астроцитов. На зрелых клетках такого влияния обнаружено не было (Krzan et al, 2001). Отмечается возможная роль NGF в контроле экспрессии других ангиогенных и вазоактивных факторов нервной ткани. С неоангиогенезом сопряжено увеличение размеров переднего шейного ганглия, индуцируемое NGF и 6-гидроксидопамином (Calza et al, 2001).

Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), идентифицируемый не только в фибробластах и гладкомышечных клетках, но также и в глиальных клетках, играет ведущую роль в эмбриональном и постнатальном развитии. PDGF, представляющий собой несколько изоформ и опосредующий эффекты при участии двух рецепторных тирозинкиназ, специфически действует на популяции прародительских клеток, из которых образуется несколько типов развивающихся нейронов. Предполагается, что PDGF и экспрессируемые рецепторы этого фактора могли участвовать в ходе эволюции как промотеры в различных структурах нейроморфогенеза (Betsholz et al, 2001).

Инсулиноподобный ростовой фактор-I (IGF-I) играет важную роль в постнатальном нейрогенезе гиппокампа (Cheng et al, 2001). Можно говорить об общем увеличении числа нейронов и синапсов в клетках зубчатой извилины под влиянием IGF- I; максимум отмечался на 35-й день постнатального формирования мозга (Okusky, Dercole, 2000). Синтезируемые в переднем гипофизе IGF-I и IGF-II участвуют в контроле рилизинга гормонов гипофиза, клеточном росте и пролиферации ткани у крысят 10-60 постнатальных дней. Влияние IGF реализуется при участии его рецепторов (IGFR1 и IGFR2) (Gonzalezparra et al, 2001).

2. ОБУЧЕНИЕ. ПАМЯТЬ. ПОВЕДЕНИЕ

Множество исследований обращено к проблеме контроля нейропептидами и нейротрофическими ростовыми факторами сложных форм нейрогенной активности, таких как обучение, память, пищевое, сексуальное, агрессивное поведение др. Insel & Young (2000) обращают внимание на два аспекта исследования нейропептидов в регуляции социального поведения организмов: родовая специфика, характерная для позвоночных, и видовые особенности структуры генов рецепторов, благодаря которым может варьировать локализация (тканевое распределение) рецепторов и тем определяются особенности социального поведения организмов различного иерархического уровня.

Биохимической основой нейрокоммуникации и, следовательно, регуляции процессов памяти и обучения индивидуумов может служить "редоксная теория" Smythies (1999), рассматривающая причины формирования и удаления возбудимых синапсов и дендритов в нервной ткани. Редокс-статус глутаматных синапсов играет, очевидно, основную роль в определении роста или деградации таких структур.

Память. Обучение. Отмечается роль пептидного фрагмента ангиотензина IY (AT4- рецепторы в гиппокампе), контролирующего процессы обучения и память и влияющего на синаптическую пластичность клеток (Kramar et al, 2001); описывается роль эндоморфина-2, как модулятора пространственной ориентации при инъекции крысам, реализуемая через мю- рецепторы СА3 региона гиппокапма (Sandin et al, 2000); отмечается ухудшение навыков обучения у мышей в Y-лабиринте под влиянием нейропептида ноцистатина (Hiramatsu & Iniue, 1999). Ухудшение пространственной памяти, вызываемой каннабиноидами, сопряжено с торможением рилизинга холецистокинина в нейронах гиппокампа крыс, что было подтверждено в исследованиях на тканевых срезах (Beinfeld & Conolly, 2001).

Выявлено участие пептида орфанина PQ (ноцицептина) в процессах обучения, осуществляемое через ORL-1 рецепторы дорзального гиппокампа у крыс (Sandin et al. 2004). Механизм реализуется при соучастии NMDA рецепторов (Mamiya et al. 2003).

С гиппокампальными структурами связано влияние гормонов на память. Обзор Lathe (2001) рассматривает влияние на гиппокамп факторов целостной системы гипоталамо- гипофизарной оси и связывает ее с регуляцией артериального давления, иммунных ответов, репродуктивной функции. В этом контексте следует отметить роль вазопрессина в регуляции процессов пространственного обучения, социальной дифференцировки и реакции страха у крыс. Вводимые в латеральную перегородку мозга микродозы антагониста вазопрессина вызывали описанный комплекс реакций (Everts, Koolhaas, 1999). Icv инъекция ангиотензина IY (фрагмента [3- 8]ангиотензина II) улучшала показатели пассивного избегания и пространственного обучения у крыс. Поскольку рецепторы ангиотензина IY и холинергические нейроны тесно ассоциированы в гиппокампе и неокортексе, структурах ответственных за мнестические реакции, постулировано стимулирующее влияние ангиотензина на регуляцию когнитивных процессов (Lee et al, 2001).

Исследования новых нейропептидов показывают, что интрацистернальное введение Глюкагонподобного пептида (GLP-1, см раздел II) существенно повышает ассоциативную и пространственную память животных. У мышей с дефицитом рецептора GLP-1R отмечено снижение обучательных навыков, которые реконструируются введением в гиппокамп Glp1r генного трансфера. Кроме того, дефицит рецептора GLP-1R снижает порог судорожной активности и нейронального повреждения, вызываемого каиновой кислотой (During et al, 2003).

Ряд публикаций свидетельствует об участии нейротрофических ростовых факторов в реакциях обучения у животных. BDNF, предполагаемый модулятор синаптической передачи и стимулятор высвобождения нейротрансмиттеров, влиял на реакции пассивного избегания у 1- суточных цыплят. Icv инъекции антител к нейротрофину приводили к временной амнезии. Эксперименты с препаратами синаптосом позволили определить регионарные особенности влияния ростовых факторов на биохимические процессы, связанные с формированием памяти (Johnston et al, 1999). Фактор роста нервов (NGF) участвует в стимуляции обучательных навыков у гетерозиготных мышей. Выявлены различия в трансфекции NGF в клетках гиппокампа, и эти особенности оказываются существенными для коррекции полипептидом дефицита пространственного обучения (Brooks et al, 2000). Облегчение реакций запоминания стимулировалось препаратом PG-9, влияющим на рилизинг ацетилхолина, который потенцировал эндогенный синтез NGF.

Регуляция сна и циркадных процессов. Нейропептиды, как и ростовые факторы, влияют на ритмическую деятельность организма. Будучи частью целостной системы химической регуляции, нейропептиды и ростовые факторы играют роль в управлении суточной активностью, процессами сна, различными формами мотивационного поведения. NGF и BDNF, упоминавшиеся ранее как регуляторы консолидации памяти и обучения, имеют также отношение к регуляции REM- фазы сна. При экспериментальном нарушении сна у крыс определяли изменения уровня указанных ростовых факторов. Данные показали регионарно-сопряженное снижение содержания BDNF в мозжечке и в стволовой части и NGF в гиппокампе (Sei et al, 2000). При исследовании влияния Глиального нейротрофического фактора (GDNF) (icv аппликации крысам и кроликам) на различные фазы сна выявлено увеличение времени истощения медленной фазы у обоих видов животных; при этом не было обнаружено влияния GDNF на активность ЭЭГ (Kushikata et al, 2001).

Ряд нейропептидов (нейротензин, VIP) и гормон вазопрессин, обнаруживаемые в супраоптическом ядре, участвуют в регуляции "биологических часов" здорового организма. Однако у больных гипертонией уровень этих регуляторов снижен вдвое, что объясняет нарушения суточной динамики у таких пациентов. (Иммунохимические исследования на постмортальном материале; Goncharuk et al, 2001). Идентифицируемые в нейронах супраоптического ядра рецепторы нейротензина и эксперименты с антагонистами этих рецепторов указывают на участие пептида в регуляции циркадной активности гипоталамуса (Coogan et al, 2001).

Питьевое и пищевое поведение. Велик объем работ о роли нейропептидов в регуляции пищевого поведения. В энергетическом балансе существенную роль играют гормональные сигналы, исходящие из жировой ткани, и их влияние на мозговые регионы, контролирующие соотношение потребительного и расходного обменов. Важное место принадлежит лептину, пептиду, кодируемому ОВ-геном, а также нейропептиду Y (Wang J. et al, 2001; Schwartz et al, 1996; Erickson et al, 1996). Лептин, воздействуя на гипоталамус, обусловливает измененную экспрессию ключевых генов регуляторных пептидов. Однако в условиях дефицита NPY у мышей линии ОВ/ОВ отмечается сниженная пищевая мотивация, что свидетельствует о ведущей роли NPY в качестве эффектора лептина (Erickson et al, 1996). NPY посвящено значительное число публикаций. Уровень этого пептида в гипоталамусе определяет соотношение активности серотонин- и катехоламинергических нейронов, которое имеет первостепенную значимость в контроле энергетической и терморегуляторной функций (Myers et al, 1996). Инъекция NPY в паравентрикулярное ядро гипоталамуса стимулировало аппетит. Болюсная инъкция NPY вызывала секрецию инсулина и потенцировала инсулиновую гипергликемию (Marks, Waite, 1996). Роль NPY в центральном контроле пищевой мотивации была подтверждена использованием антагониста рецептора Y1, 1229U91 (Kanatani et al, 1996). Вместе с NPY в регуляции пищевого поведения участвуют галанин и гормон роста. Функция NPY связана с кальмодулин-зависимой протеинкиназой II и увеличенной активностью циклической АМФ (Sheriff et al, 1997).

Первичные исследования нового пептида жрелина (Ghrelin, см. раздел II) выявляют довольно большой спектр его физиологической активности. Однако, в первую очередь, следует говорить о новом регуляторе пищевой активности, тучности и связанных с ними патофизиологических явлений. Сравнительные иследования изменений уровня жрелина, лептина, Инсулинового ростового фактора и гормона роста позволяют считать, что жрелина является хорошим маркером нутритивного статуса и уровня энергетического баланса в организме (Soriano- Guillen et al, 2004; Hosoda et al, 2002; Ukkola, 2004).

Публиковавшиеся ранее факты о влиянии ангиотензина II на питьевое поведение дополняются сведениями о взаимосвязи этого пептида с другими химическими регуляторами, экспрессируемыми в мозге. Стимуляция субфорникального органа ангиотензином способствует рилизингу вазопрессина в структурах гипоталамуса, что стимулирует дипсогенную реакцию животного. Инъекция AII в субфорникальный орган активирует Fos-иммунореактивность в AV3V регионе и в вазопрессиновых нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер. Таким образом, подтверждается взаимосвязь вазопрессиновой и ангиотензиновой систем в контроле питьевого поведения (Xu, Jiang,1999).

Дипсогенная активность ангиотензина II связывается с атриальным натрийуретическим пептидом (ANP). Инъекция AII в третий желудочек мозга (AV3V), ведущая к усилению питьевой потребности, увеличивает также уровень ANP в крови и этот эффект тормозится агонистом альфа- адренорецепторов; при этом меняется содержание ANP в обонятельной луковице, среднем гипоталамусе и срединном возвышении (Bastos et al, 2001). Экспрессия мРНК С- натрийуретического пептида в обонятельной луковице наблюдается в условиях питьевого ограничения и солевой нагрузки. Icv инъекция AII (500 ng) увеличивает потребление воды

животным и стимулирует экспрессию С-натрийуретического пептида, однако только в обонятельной луковице (Cameron et al, 2001). Таким образом, прослеживается взаимодействие AII и ряда других пептидов в регуляции питьевого поведения, приуроченное к определенным регионам мозга. Участие AII в регуляции дипсогенных реакций ассоциируется также с влиянием этого пептида на терморегуляцию взрослых крыс (Katovich et al, 2001).

Ряд работ описывает влияние Фактора роста фибробластов (FGF-1) на стимуляцию пищевой активности. Icv инфузия фактора тормозит не только стремление к потреблению пищи, но и локомоторную активность крыс (Hotta et al, 2001); это действие FGF-1 сопряжено с активацией Fos-белка в перивентрикулярных астроцитах гипоталамуса (Suzuki, 2001).

НОЦИЦЕПЦИЯ

Периферическая боль, как выражение сигнальной защиты, возникает в организме под влиянием стимулов, превышающих порог сенсорных волокон, передающих информацию в спинной мозг. В генерации и передаче таких сигналов, точнее ноцицептивного сигнального каскада, важное место принадлежит регуляторным пептидам.

Анализ публикаций применительно к участию нейропептидов может быть прослежен по следующему ряду:

вид патологической боли, модельные или клинические наблюдения;
- какие пептиды или их комбинации участвуют в генерации и передаче ноцицептивного сигнала;
  - идентификация пептидных рецепторов, включая исследования на гомозиготных нокаутных мышах (Sora et al, 1997), и испытание агонистов и антагонистов рецепторов;
  - эксперименты на мутантных мышах с дефицитом бета-эндорфина (Mogil et al, 2000).
  - новейшие подходы - использование обогащенной фракции "ноцицептивных нейронов", получаемых в культуре (Gilabert, McNaughton, 1997).

Интерес, связанный с классическими опиоидными пептидами (энкефалинами, эндорфинами, динорфинами), уступает исследованиям новых соединений или изучению взаимосвязи отдельных групп веществ в реализации ноцицепции.

Опиоидный пептид орфанин FQ (ноцицептин) обнаруживает гипералгезивные свойства, отличные от традиционных опиоидных пептидов (Rossi et al, 1997). В гипоталамусе выявлен пептид, образующийся в результате процессинга препроорфанина FQ; этот пептид является лигандом ORL-1/KOR-3 рецептора. Его аналгетическая активность блокировалась налоксоном и каппа(1)-селективным антагонистом nor-BNI (Mathis et al, 2001). Антианалгезивная активность орфанина FQ при icv аппликации связана с торможением нейрональной чувствительности и опосредована участием простагландина Е2 (Rady et al, 2001). У крыс с дефицитом предшественника ноцицептина или рецептора пептида выявлена повышенная реактивность на воспалительную алгезию при нормальной чувствительности к острой боли (Depner et al. 2003).

Интересны исследования с веществом Р, которое является, как правило, корегулятором периферической ноцицепции вкупе с другими пептидными и непептидными субстанциями. С помощью интрацеребрального микродиализа были измерены количества вещества Р, высвобождающегося из переднего гипоталамуса (преоптическая зона) и серого ядра крыс Спрейг- Доули после болевого холодового воздействия. Рилизинг вещества Р и передача болевого сигнала блокировались агонистами опиоидных рецепторов (Xin et al, 1997). Мононейропатия с гиперчувствительностью отсроченного типа связана с воздействием вещества Р на NK1 рецепторы в иммунокомпетентных мишенях (Herzberg et al, 1996). Селективный антагонист NK1 рецепторов, дипептид S18523, обладал анальгезивным действием, продемонстрированным на трех классических ноцицептивных моделях (Bonnet et al, 1996).

Исследовалась колокализация вещества Р и ген-кальцитонинового пептида в нейронах subnucleus interpolaris (Vi) в связи с передачей болевого сигнала (Sugimoto et al, 1997). Данные о взаимодействии этих двух пептидов при хронической боли, спровоцированной введением адъюванта Фрейнда, приведены также (Malcangio, Browery, 1996). Унилатеральная инъекция крысам вещества Р в район височно-нижнечелюстного сустава приводила к увеличению в синовиальном перфузате и в цереброспинальной жидкости содержания ген-кальцитонинового пептида, нейропептида Y и нейрокинина А (Carleson et al,1996).

Исследования, выполненные на культуре нейронов ганглиев дорзальных рогов, выявили регуляторные соотношения галанина, Ростового фактора нервов (NGF) и Ростового фактора фибробластов (FGF). На основании данных гибридизационной иммуноцитохимии сделан вывод: фенотип поврежденного аксотомией нейрона существенно отличается от фенотипа "нормального" нейрона (Kerekes et al,1997).

Среди других пептидов, вовлеченных в гипералгезивные ответы, следует отметить PACAP (полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза). С помощью антисыворотки к PACAP выявлено снижение порога болевой реакции хвоста мышей и идентифицировано присутствие меченого пептида в отделах спинного мозга, имеющих отношение к гипералгезии (Narita et al, 1996). Содержание PACAP, а также вещества Р, галанина и нейропептида Y было исследовано в 120-дневном эксперименте с алгезией, вызванной унилатеральной перевязкой седалищного нерва (Munglani et al, 1996).

Изучение локализации кининовых рецепторов в отделах спинного мозга явилось одним из свидетельств участия брадикинина в регуляции сенсорной функции (Lopes et al, 1997). На культуре сенсорных нейронов из рогов спинного мозга исследовалась колокализация брадикинина и ген- кальцитонинового пептида. Оба вещества были обнаружены в популяциях ноцицептивных клеток, преимущественно во фракциях с низкой плотностью (Gilabert, McNaughton,1997).

Нейропептид Y при спинальном введении обладал антиноцицептивным действием на термальной модели, но не на модели "механической боли". Гипералгезия, вызванная повреждением нерва, усиливалась агонистом Y1 рецепторов Leu[31],Pro(34)-NPY. Агонист Y2- рецепторов N-acetyl(Leu[28],Leu[31] NPY[24-36] не влиял на этот вид ноцицепции (White,1997). Антиноцицептивное действие нейропептида Y и его аналогов исследовалось также при icv введении мышам. Пептид YY, нейропептид Y[2-36] и Leu[31], Pro[34]-нейропептид Y вызывали дозозависимые антиноцицептивные эффекты на модели "корчей", вызванных уксусной кислотой

(Broqua et al,1996). Нейропептид Y, инъецированный в мозг, задерживал ответ на болевой стимул, вызываемый введением каррагенина в лапу крысы (Wang et al, 2001).

Исследование опиоидного нейропептида FF позволило постулировать идею об "антиопиодной системе" мозга, согласно которой острое введение морфина стимулирует активность антагонистически работающих химических систем, контролирующих аналгезивное действие (Rothman,1992). Уровень пептида FF, измеренного в спинном мозге, стволовой части и в гипоталамусе, снижался через 1 час после введения животным морфина, а затем - в период 3-6-го часа резко увеличивался. Соответственно, зеркально менялся аналгезивный эффект морфина (Stinus et al,1995). Исследования спайковых потенциалов гиппокампа в ответ на инъекцию крысам морфина подтвердили связь эндогенной опиоидной системы и нейропептида FF. Нейропептид FF, не влиявший сам на электрическую активность нейронов, дозозависимо тормозил спайковую активность, вызываемую морфином; реализация эффектов нейропептида FF осуществляется на пресинаптическом уровне с участием ГАМК-ергических нейронов (Miller & Lupica, 1997).

Эндотелин–1 является одним из самых сильных вазоконстрикторов и может влиять на тонус сосудов головного мозга. Одновременное исследование уровня эндотелина-1 и вазопрессина в крови показало, что вазопрессин стимулирует увеличение содержания эндотелина-1 при мигрени (Hasselblatt et al, 1999).

Нейротрофические факторы играют определенную роль в регуляции функций сенсорных нейронов. Среди факторов, имеющих отношение к ноцицептивным реакциям, называют NGF и глиальный фактор (GDNF). По-видимому, эти два фактора «оркеструют» периферические ноцицептивные процессы, тогда как Нейротрофический фактор мозга (BDNF) является центральным болевым модулятором (Bennet, 2001). Имеется информация об экспрессии BDNF и нейротрофина-4 (NT-4) в нейронах спинного мозга при электростимуляции ноцицептивных афферентов. С помощью гибридизационной техники показано, что оба ростовых фактора синтезируются в сенсорных нейронах и что NT-4, но не BDNF, экспрессируется также в спинальных нейронах. Вызываемая ноцицептивной стимуляцией нейрональная пластичность может быть инвертирована ингибитором протеинкиназы (К252а), с которой связан сигнальный путь NT-4; подобные эффекты выявляются у мышей с дефицитом BDNF. Эти результаты непосредственно доказывают значение рилизинга BDNF и NT-4 из сенсорных нейронов для модуляции спинального болевого ответа.

ФОБИИ. СТРЕСС.

Исследуются нейрохимические компоненты, характеризующие возникновение психических расстройств, определяемых в современной терминологии как "anxiety" (тревожность), "startle paradigma" (форма испуга), "panic disorders" (панические расстройства), "mood disorders" (расстройства настроения), "social defeat" (социальная патология).

Анксиогенные факторы, как правило, стимулируют активность норадреналинового и серотонинового звеньев, тогда как бензодиазепиновые и антидепрессантные препараты влияют на активность ГАМК-ергического и индоламинового компонентов центральной регуляции.

Исходно анализируется роль холецистокинина и его фрагментов. Обсуждаются результаты введения агонистов ССК пациентам и животным, изменения концентрации пептида в цереброспинальной жидкости больных гиперорексией («волчий голод»). Рассматриваются антагонисты рецепторов ССК как потенциальные терапевтические средства коррекции панических расстройств (Zacharko et al, 1995). См. также обзор Vanmegen et al, (1996), посвященный взаимодействию холецистокинина с серотонинэргическими и ГАМК-ергическими звеньями ЦНС и роли нейропептида Y в серии конфликтных тестов, осложненных нарастающим шоком.

Исследование на 16 здоровых испытуемых, которым внутривенно вводили ССК-4, показало, что пептид вызывал комплекс реакций, характерных для панических состояний, выражавшихся в виде соматических, когнитивных и эмоциогенных сдвигов, а также изменений АД и пульса (Jerabek et al, 1999). На модели "ожидания социального поражения" (изменение групповой иерархии с отсаживанием лидера в отдельную камеру) показано, что анксиогенное поведение сопровождается увеличением активности холецистокининергических нейронов коры. Эти феномены корригировались введением животному селективного антагониста ССК-8 (препарата CI-988) (Becker et al, 2001).

Роль нейропептидов оценивается в связи с использованием известных и новых психотропных препаратов. Изменения уровня холецистокинина и его рецепторов в мозге крысы исследовались после трехнедельной ip аппликации имипрамина, амитриптилина, дексипрамина и циталопрама. Не обнаружено изменений уровня холецистокинина и связывающей способности его рецепторов в кортексе, гиппокампе и стриатуме после применения названных антидепрессантов; однако имипрамин и амитриптилин увеличивали аффинность рецепторов холецистокинина в гипоталамусе (Harro et al, 1997). Фармакологические эффекты галоперидола и клозапина рассматривались в связи с изменениями уровней мРНК холецистокинина и мРНК препротахикинина (предшественник вещества Р). После инъекций галоперидола уровень мРНК, кодирующей вещество Р, был увеличен в СА3 регионе гиппокампа и ринальном кортексе, тогда как клозапин вызывал его снижение, выявляемое в зоне СА1. Уровень мРНК холецистокинина после действия обоих препаратов был увеличен во всех вышеперечисленных регионах мозга. На основании этих и более ранних своих работ авторы приходят к выводу, что стимулированная активность холецистокинина в коре мозга оказывается связанной с лечением шизофрении и других психотических расстройств ЦНС (Zachtisson et al, 2000).

Фармакологическая блокада NK1 тахикининовых рецепторов приводила к заметному снижению поведения страха и тревожности у мышей. Эти явления сопровождались активацией серотонинергических нейронов шва дорзального ядра. Вещество Р и его рецептор (NK1R) рассматриваются как возможная мишень применения антидепрессантной и анксиолитической терапии (Santarelli et al, 2001).

Нейропептид Y, нейропептид YY, агонисты Y1-рецепторов потенцировали у крыс уровень тревожности. В то же время агонисты Y2-рецепторов не влияли на показатели тестов тревожности

(Britton et al, 1997). Эти результаты существенны для исследования фармакологии подтипов рецепторов NPY и их соотношения с местами связывания ГАМК/ бензодиазепина или пикротоксина. Исследования с неризопамом и гомофталазином продемонстрировали значение нейронов стриатума как первичной мишени действия этих анксиолитических и антипсихотропных препаратов (Palkovits et al, 1997).

Изменения концентраций нейропептида Y и вещества Р в структурах стриатума исследовались у крыс линии Flinders Sensitive, генетической модели депрессии. 6-недельные инъекции животным препаратов лития позволили констатировать связь депрессивно-подобного фенотипа животных с изменениями уровня нейропептида Y и тахикининов (Husum et al, 2001).

На модели усложненного лабиринта ("plus-maze model") исследовались натрийуретический пептид мозга (BNP), натрийуретический пептид С (CNP) и атриальный натрийуретический пептид ANР[1-28] в связи с их анксиогенной активностью. Анксиогенные эффекты СNP и ANР предупреждались антагонистами допаминовых рецепторов или альфа-/бета- адреноблокаторами, но не антагонистами рецепторов ГАМК, серотонина или блокаторов мускариновых рецепторов (Biro et al,1996).

Данные последнего периода указывают на участие кортиколиберина (CRF) в регуляции стрессорных, агрессивных и фобийных поведенческих реакций животных. Согласно исследованиям Fendt et al, (1997), нейроны, содержащие кортиколиберин, проецируются из центрального ядра в ретикулярное ядро caudal pontine и участвуют в предполагаемом нейрональном "цикле", который определяет возникновение и уровень страха. Гиперэкспрессия CRH играет, по-видимому, существенную роль в патофизиологии депрессивных реакций. Продемонстрировано, что анксиогенные эффекты вводимых icv и в миндалину ANP и CNP блокируются антагонистами кортиколиберина (alpha-helical CRH), что указывает на связь этих пептидных систем в регуляции тревожного состояния (Jahn et al, 2001). При этом подчеркивается значение различных подтипов пептидных рецепторов и особенности их распространения в структурах мозга. Отмечается кооперативность стресс-активируемых реакций орексина-А и кортиколиберина, реализуемых на уровне паравентрикулярных ядер гипотадамуса и ядер центральной амигдалы (Sakamoto et al. 2004). Соединение SSR125543A, новый непептидный антагонист рецепторов CRF-1, вызывал анкcиогенные реакции на моделях страха у хомячков (Farrokhi et al. 2004). Влияние CRF на реакции агрессивного поведения и страха документировано на модели форсированного плавания мышей в условиях хронического холодового стресса (Nishikawa et al. 2004).

Icv введение фрагмента глюкагоноподобного пептида GLP-1[7-36] снижает уровень локомоторной активности и провоцирует реакцию страха у крыс (Moller et al, 2002). При непосредственном введении в мозг GLP-1 стимулирует повышение уровня АКТГ и кортикостерона и уровня тревожности в эксперименте; наибольшие реакции отмечаются при введении пептида в центральные ядра амигдалы. GLP-1 рассматривается как элемент медиаторной системы различной формы ответа на стресс (Kinzig et al, 2002 ).

Орфанин PQ/ ноцицептин усиливает анксиогенное поведение, связанное с повышением уровня АКТГ и кортикостерона в крови (Fernandez et al. 2004).

На мутантных мышах установлено, что дефицит V1aR рецепторов вазопрессина сопровождается уменьшением анксиогенной активности животных; коррекция активности вазопрессина с помощью антагонистов рецептора может быть использована для регуляции социального поведения и аффективных нарушений в клинике (Bielsky et al. 2004). Блокада NMDA фенциклидином снижает плотность V1a рецепторов вазопрессина и ослабляет социальные отношения крыс (Tanaka et al. 2003). См. также обзор: Thompson ea (2004).

Установлены регионы мозга со специфической локализацией рецепторов пептидного гормона окситоцина в связи с его участием в регуляции анксиогенного и сексуального поведений. Инфузия самкам крыс модифицированной протеинкиназы приводила к возникновению реакций, характерных для "окситоцинового поведения"; зонами, задействованными в реализацию этих форм поведения, служили вентромедиальное ядро гипоталамуса и центральное ядро миндалины (Bale et al, 2001).

Некоторое число исследований посвящено роли нейротрофических ростовых факторов в модуляции тревожности и депрессивных состояний. В экспериментах на животных, где были использованы две модели депрессии, включавшие тест беспомощности при "безысходном шоке" и модель принужденного плавания, выявлено антидепрессивное действие Нейротрофического пептида поврежденного мозга (BIDNP). Его функция сопряжена с повышенной активностью моноаминоэргической системы среднего мозга и дорзально/медиального ядра шва (Suiciak et al, 1997).

При изучении другого нейротрофического фактора – BDNF – установлено, что вызываемая стрессом активация глюкокортикоидов сопровождается уменьшением экспрессии этого фактора (Vollmayr et al, 2001). Авторы разработали две линии крыс, одна из которых имела наследственно обусловленную реакцию «беспомощности» при стрессе. После селекции более 40 поколений инбредных животных была получена популяция с утраченной поведенческой пластичностью, включая чувствительность к антидепрессантам. У этих крыс, подвергнутых острому иммобилизационному стрессу, не обнаруживалось снижения экспрессии BDNF в гиппокампе, которая наблюдалась у контрольной инбредной линии крыс и крыс Спрейг-Доули. У всех линий животных по-прежнему отмечалось увеличение уровня глюкокортикоидов, вызванное стрессом; следовательно, регуляция экспрессии BDNF в структурах гиппокампа оказывается не связанной с этим обстоятельством.

Резюмируя приводимые работы, можно выделить несколько моментов, связанных с возможной ролью нейропептидов и нейротрофических факторов в патогенезе фобий и аффективных патологических расстройств:

(а) генетически обусловленная экспрессия пептидных факторов потенциального пациента: исходный уровень пептид-генерирующих систем, готовых отреагировать активацией в ответ на психогенные и другие воздействия;

(б) связь нейропептидов и нейротрофических факторов с активностью серотонинергической, ГАМК-ергической, глутаматной и других медиаторных систем;

(в) изменения "регуляторного статуса" нейропептидов и нейротрофических факторов в связи с возрастными изменениями организма и их координация с перечисленными медиаторными системами при нарастающих психосоциальных нагрузках;

(г) возможности коррекции анксиогенных патологий с учетом меняющихся в динамике регуляторных/патологических соотношений пептидергических и классических медиаторных систем организма.

Выявлены изменения уровней мРНК энкефалина, нейротензина и кортиколиберина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса при стрессе. Данные были получены на различных моделях физического стресса с использованием гибридизационной гистохимии in situ (Helmreich et al, 1999). В условиях плавательного холодового стресса установлена экспрессия нейротензина в латеральном гипоталамусе и преоптических зонах мозга, которые ответственны за опиоиднезависимую аналгезию; с этим обстоятельством связывается активация нейротензиновых нейронов в условиях данного вида стрессорного воздействия (Seta et al, 2001).

Прослеживается связь между экспрессией при стрессе орфанина FQ (ноцицептина) и активацией гормонов "лимбико-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси" (именуемой как "стрессорная ось"). Сравнивались изменения содержания АКТГ и кортикостерона при icv инъекции пептида на фоне действия стрессора или без такового. У крыс, не подвергнутых стрессу, ноцицептин вызывал дозо-зависимое увеличение уровня гормонов. Аналогичный эффект вызывали инъекции аналогов des-Phe-ноцицептина и [Phe(1)psi (CH2-NH)Gly(2)] ноцицептина(1-13). У животных, подвергнутых умеренному стрессу, пептидные вещества вызывали более высокую стимуляцию высвобождения гормонов в кровь. При ограниченной стрессорной нагрузке ("restaint stress") ноцицептин не вызывал повышения рилизинга гормонов (Devine et al, 2001).

Интрацеребральная инфузия антагониста рецепторов окситоцина - des Gly- H2d(CH2)(5)[Tyr(Me)(2),Thr(2)] окситоцина крысам, подвергнутым эмоциональному стрессу в сочетании с физическим стрессом (плавание), приводила к нивелированию активности эндогенного окситоцина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, что в свою очередь влияло на снижение уровня базальной секреции АКТГ в этих условиях (Neumann et al, 2000).

Представленные работы выявляют посредническую роль ноцицептина и гормона окситоцина в регуляции уровня известных гормонов в условиях стрессорных воздействий различного рода; при этом определяются конкретные регионы гипоталамуса и лимбического отдела мозга, где и происходит "рабочая" экспрессия этих регуляторных факторов.

С гипоталамическими паравентрикулярными ядрами сопряжена также функция ангиотензина II, где локализованы АТ(1) рецепторы. Высвобождение кортикотропина из ядер гипоталамуса в ответ на стресс опосредовано ангиотензином II (Oldfield et al, 2001). На мышах, подвергнутых гипергравитационному воздействию, которое можно рассматривать как разновидность стресса, была установлена экспрессия NGF и BDNF в зрительной коре и геникулятном ядре. В этих же клетках выявлялась увеличенная иммунореактивность нейропептида Y. В сетчатке, наоборот, уровень нейротрофических факторов и NPY оказывался сниженным (Aloe et al, 2001).

СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ЭПИЛЕПСИЯ

Анализируется информация о патологических сдвигах и функциональных перестройках нервной системы в условиях возникающего в гиппокампе очага возбуждения. Дифференцируются стадии и сроки развития судорожного состояния, а также локализация структур мозга, где происходит активация определенных групп нейропептидов и нейротрофических ростовых факторов мозга. Экспрессия этих регуляторных субстанций в определенных нейрональных популяциях является следствием развития судорожной активности.

Анализ патофизиологических характеристик клинических и модельных признаков эпилептического синдрома показывает, что у пациентов с mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) отмечаются первоначальные преципитационные нарушения, сходные со склеротическими изменениями в гиппокампе у хирургических больных. Существует очевидная связь между аберрантной синаптической реорганизацией и изменениями экспрессии нейропептидов в определенных локусах мозга. Гиппокампальная аксон/синаптическая реорганизация является признаком MTLE, затрагивающим "мшистые" волокна гранулярных клеток, которые содержат нейропептид Y, соматостатин, а также глютаматдекарбоксилазу, участвующую в синтезе ГАМК. У MTLE-пациентов с гиппокампальным склерозом обнаруживается также увеличенный уровень мРНК факторов NGF и BDGF в гранулярных клетках.

Следует считать в целом, что:

(а) патогенез MTLE ассоциируется с начальным преципитационным повреждением структур гиппокампа, служащих прецедентом для первичных судорог;

(б) развитие последующих судорожных состояний связано с дополнительной потерей нейронов;

(в) патологической причиной развития MTLE является реорганизация нейронов, с которой ассоциируется фаза развития долговременного судорожного синдрома.

Очерчивается последовательность микроанатомических, нейрохимических и функциональных изменений нейронов гиппокампа, последовательно формирующих статус эпилепсии. Эти изменения сопровождаются реакцией пептидных и нейротрофических ростовых факторов в определенных отделах мозга: экспрессия мРНК предшественников и измененный синтез/уровень нейропептидов и нейротрофических факторов.

Субстанциональная реорганизация "мшистых" волокон гранулярных клеток и идентификация их ультраструктурных изменений исследуются в связи с опиоидным пептидом динорфином А, присутствующим в значительном количестве в нормальных волокнах. Электронная микроскопия выявляет, что иммунореактивный динорфин А связан с плотными везикулами, локализованными преимущественно в терминалях аксонов во внутреннем слое зубчатой извилины (Zhang & Houser, 1999).

Проанализированы изменения соматостатина, нейропептида Y, нейрокинина В, холецистокинина-8 в нейронах гиппокампа во время и после киндлинга. Долговременные функциональные сдвиги сопровождаются нейрохимическими изменениями в пептидергических

нейронах в период лимбического эпилептогенеза. После киндлинга уровень соматостатина в гиппокампе существенно увеличивался в интернейронах среднего и внешнего слоев зубчатой извилины мозга. Через 30 дней после вызванного киндлингом или электрической стимуляцией приступа эпилепсии (status epilepticus I) уровень соматостатина был незначительно увеличен в дорзальной, но снижен в вентральной частях dentate gyrus и в молекулярном слое. В нейронах дорзального хилуса обнаружено полное исчезновение пептида. Эти изменения уровня соматостатина сопровождаются дегенерацией нервных клеток указанных регионов. Уровень нейропептида Y оказывался увеличенным в нейронах хилуса и в среднем/внешнем слоях дорзального гиппокампа. Содержание этого пептида (а также нейрокинина B) повышено в большинстве волокон с постэпилептическим статусом, но не в период киндлинга. В status epilepticus II большинство волокон, содержащих нейропептид Y и нейрокинин B, обнаруживалось в интрапирамидальном регионе полосатого тела CA3, внутреннего молекулярного слоя dentate gyrus, в дорзальном и вентральном гиппокампе (Schwarzer et al, 1995;1996).

У крыс с различной генетической предрасположенностью к спонтанной эпилепсии была выявлена увеличенная иммунореактивность NPY и CRF в амигдале и гиппокампе гомозиготных эпилептических крыс. Уровень соматостатина оказался выше у гетерозиготных крыс во фронтальном кортексе и в амигдале в сравнении с гомозиготными "треморными" крысами. Не выявлено изменений соматостатина в гиппокампе (Sadamatsu et al, 1995). Изменение содержания нейропептидов, в первую очередь NPY, могут иметь отношение к фенотипическому проявлению судорог у крыс со спонтанной эпилепсией.

Далее более подробно рассматриваются отдельные нейропептиды, спектр которых оказывается довольно большим.

Нейропептид Y. Увеличение содержания NPY в гранулярных клетках, а также утрата "уязвимых" NPY-содержащих нейронов выявлены на модели пилокарпиновой эпилепсии крыс (Lurton, Cavalheiro,1997). На эпилептогенной модели, вызываемой введением пикротоксина, NPY снижал патологические проявления, регистрируемые в СА1 и СА3 пирамидальных клетках гиппокампа. Такой же эффект достигался введением агониста Y2 рецепторов - NPY[13-36] (Smialowska et al,1996). На модели лимбических судорог, вызываемой каиновой кислотой, обнаружено увеличение уровня NPY в гранулярных клетках гиппокампа. Выявлена экспрессия Y1 рецепторов (мРНК-анализ) в этих нейронах. Также оказывался сниженным уровень мРНК предшественника NPY в гранулярных клетках стиатума и в СА2 (Kofler et al,1997). Ауторадиографические исследования Y1- и Y2- рецепторов нейропептида Y в зубчатой извилине и в СА3 секторе дорзального гиппокампа крысы показали, что через 30 дней после введения крысам каиновой кислоты аффинность Y1 рецепторов на 35% снижалась в молекулярном слое зубчатой извилины, но увеличивалась на 116% для Y2 рецепторов хилуса (Gobbi et al,1996).

Рассматривается стадийность и формы развития эпилептогенеза, коррелирующие с повышенной экспрессией NPY при инъекции каиновой кислоты непосредственно в гиппокамп, сочетающейся с киндлингом. При этом выявляется деградация пирамидальных клеток в регионе СА3, контралатеральном месту введения каиновой кислоты в гиппокамп. Повышенная экспрессия

NPY в основных клетках и в "мшистых" волокнах совпадает во времени с увеличенной эпилептогенной реактивностью животных (Elbahn et al, 2001).

На модели эпилепсии, вызываемой каиновой кислотой, исследовалась экспрессия мРНК препроэнкефалина. Дегенерация СА3 нейронов гиппокампа сопровождалась экспрессией предшественника опиоидных пептидов в зубчатой извилине у взрослых крыс. В мозге у 14-дневных животных выявлено существенное увеличение синтеза энкефалина, которое может тормозить

высвобождение глютамата и, соответственно, предупреждать аптейк ионов Са++ в нейронах,

чувствительных к повреждению (Friedman,1997). У детей с патологией ювенильных спазмов выявлено пониженное содержание в цереброспинальной жидкости бета-эндорфина и АКТГ, что диагносцируется как причина возникновения судорог.

Соматостатин. Снижение афинности соматостатиновых рецепторов в зубчатой извилине подтверждено иммуногибридизационными исследованиями после электрокиндлинга, что расценивается как одна из причин увеличенной нейрональной чувствительности и индукции генерализованных киндлинговых судорог (Piwko et al, 1996).

Холецистокинин. Пониженный уровень ССК в мозге связывается с развитием аудиогенных судорог у крыс. Генный трансфер плазмиды CCK (стереотаксическое введение в гиппокамп) корригирует повышенную чувствительность к аудиогенным судорогам за счет увеличенной экспрессии мРНК холецистокинина и, соответственно, уровня пептида в гиппокампе. Липофектин, плазмид-кодирующее соединение для ССК, вводимое в желудочки мозга крыс с аудиогенными судорогами, может быть полезен для исследования функций мозга и генной терапии его нарушений (Zhang et al, 1997).

Секретонейрин, 33-членный пептид, образующийся при процессинге секретогранина II, исследовался в гиппокампе крыс. Экспрессия мРНК пептида выявлена в гранулярных клетках пирамидального слоя и отдельных нейронах хилуса и в зубчатой извилине. Повреждение гранулярных клеток при локальной инъекции колхицина снижает содержание секретонейрина в "мшистых" волокнах. Деструкция нейронов каиновой кислотой связывается со снижением уровня секретонейрина во внутреннем слое зубчатой извилины (Schwarzer et al, 1997).

Обращается внимание на роль нейротрофических ростовых факторов мозга.

У пациентов с трудно корригируемой лобной теменной эпилепсией выявлялся повышенный в 2,6 раза уровень BDNF (но не нейротрофинов), коррелировавший с содержанием нейропепида Y (Takahashi et al, 1999). Изменения уровня BDNF были выявлены также на пилокарпиновой модели. Снижение гиппокампальных нарушений введением животным диазепама+пентобарбитала ассоциировалось с увеличением концентрации иммунореактивного BDNF в регионах мозга, связанных с эпилептогенезом (Biagini, Avoli, 2001). Инфузия рекомбинантного BDNF в течение 7 дней (6-24 мкг/день) значительно замедляет развитие судорожной активности. Таким образом, экспрессия BDNF рассматривается как эндогенный регуляторный механизм защиты мозга от гиперреактивности гиппокампа и развития судорожных состояний.

На модели киндлинговых судорог, провоцируемых раздражением миндалины, исследовался Фактор роста фибробластов (FGF). Результаты, полученные с учетом стадийности

патологии, показали, что связанное с судорогами торможение активности bFGF меняет регулируемую им пластичность, необходимую для функционального равновесия мозга (Kline et al, 2000). Icv введение другого ростового фактора - NGF ускоряет возникновение киндлингового эпилептогенеза в СА3 регионе и во внутреннем молекулярном слое. Данные подтверждают представление о роли NGF в вызываемой киндлингом дезорганизации волокон. Речь идет, однако, о механизме эпилептогенеза, отличном от описанных выше (Adams et al, 1997).

При дефиците интерлейкина-6 в условиях повышенного окислительного стресса и нейродегенерации снижен порог судорог, вызываемых каинатом (Penkowa,Molinero, 2001).

АЛКОГОЛЬНАЯ И НАРКОТИЧЕСКАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Большинство рассматриваемых нейропептидов оказываются причастными к изменениям, связанным с хроническим потреблением алкоголя. Исследуются различные экспериментальные схемы "алкогольной нагрузки", но наиболее значительными в проведении таких исследований являются:

(а) конкретизация регионов мозга, в которых происходят изменения экспрессии соответствующих пептидных систем;

(б) исследование соответствия изменений уровня самого пептида и мРНК его рецепторов

(по сути возможности реализации экспрессии) в регионах ЦНС;

(в) рассмотрение этой фактологии во времени потребления этанола и после прекращения. В обзоре (Kulkosky,1996) приводится обобщение исследований по проблеме "Нейропептиды и алкогольная зависимость". В значительном перечне пептидов, приводящих к снижению алкогольного влечения, оказываются: холецистокинин-8, бомбезин, ангиотензин II, блокаторы опиоидных рецепторов налоксон и налтрексон. Нейропептид Y, VIP и галанин, напротив, увеличивают потребность в этаноле. Эти исследования служат, в частности, основой

для клинического использования препарата налтрексона в лечении алкоголизма.

Двухнедельное ip введение крысам Спрейг-Доули этанола (дважды в день по 2 г/кг) приводило к значительному снижению концентрации опиоидного пептида динорфина В в коре мозга. Содержание мет-энкефалина-Arg[6]- Phe[8], эндогенного лиганда каппа- и дельта- опиоидных рецепторов, было редуцированным в гиппокампе через пять суток после последней инъекции этанола. Увеличенной оказывалась концентрация динорфина В в Nucleus accumbens как сразу после прекращения потребления этанола, так и на 21-й день отмены. Очевидно, повторный прием алкоголя вызывает кратковременные и отсроченные изменения опиоидных пептидов в регионах мозга, ответственных за функции мотивации и удовлетворения этой мотивации (Lindholm et al, (2001).

Эти данные созвучны с более ранней работой Przewlocka et al. (1992), показавших, что интрагастральное введение крысам этанола в течение 19 дней снижало уровень мРНК альфа- неоэндорфина и продинорфина (на 37 и 57 %%, соответственно) в гиппокампе. Разовая доза этанола таких изменений не вызывала. Мет-энкефалин оказывается причастным к абстинентному

эффекту валпроевой кислоты, препарата с аналгезивным и антиконвульсивным действием. Уровень мет-энкефалина в период действия препарата менялся во времени в среднем мозге, амигдале и стриатуме (Asai et al, 1994). Существенно отметить общую нейрохимическую основу ноцицепции, судорожных состояний и алкогольной зависимости, корригируемых валпроевой кислотой.

Хроническое потребление алкоголя и его отмена не вызывали гибели клеток супрахиазматического ядра, однако, приводили к снижению экспрессии мРНК ряда нейропептидов. Поскольку супрахиазматическое ядро рассматривается как доминантный пейцмекер циркадных систем, исследовалось влияние долговременного потребления алкоголя крысами (12 месяцев) на функциональные показатели и изменения уровня вазопрессина, вазоинтестинального пептида (VIP), гастрин-рилизинг-пептида (GRP) и соматостатина. Найдено значительное снижение содержания всех этих веществ в нейронах гипоталамуса. "Отлучение" от алкоголя приводит к еще большему снижению интранейронального содержания VIP и GRP. Потребление этанола вызывает, соответственно, снижение содержания мРНК предшественников вазопрессина и VIP (см. обзор Madeira et al,1997).

Среди других пептидов, которые оказываются причастными к алкогольной зависимости, исследовались кортиколиберин и диазепам-связывающий ингибитор (DBI). Оба пептида в лабораторных исследованиях провоцировали развитие симптомов тревожности и страха. Поскольку, по мнению Adinoff et al, (1996), состояния алкогольного пристрастия и анксиогенности нередко имеют общие нейрофизиологические проявления, названные пептиды рассматривались в рамках гипотезы о сходных нейрохимических механизмах. Исследовалось содержание кортиколиберина и DBI в цереброспинальной жидкости у 15 алкогользависимых пациентов. Уровень первого пептида, но не DBI, оказывался повышенным в трехнедельный период абстиненции. Аналогичными были изменения кортизола в спинномозговой жидкости.

Однократный и хронический приемы этанола влияли на уровень нейротензина. Исследования в среднем мозге и хвостатом ядре выявили корреляцию содержания нейротензина и активности допаминергической системы мозга (Wachi et al,1996).

Изменения активности Инсулинового ростового фактора (IGF-1) были исследованы в мозге эмбрионов, хронически получавших алкогольную "подпитку". При ежедневном введении этанола в куриные яйца на 5-6 сутки инкубации обнаруживались увеличение уровня IGF- связывающего белка, снижение содержания самого IGF-1 и уменьшение реактивности его рецепторов; эти изменения коррелировали с депрессией эмбрионального роста (Lynch et al, 2001).

Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает также потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).

Ряд даных указывает на состояние пептидергических и норадренергических нейронов в locus coeruleus (LC) после употребления морфина. Была предложена гипотеза, что экспрессия и активность опиоидных пептидов в афферентах LC могут меняться при хроническом приеме морфина. У крыс, потреблявших наркотик в течение 5 дней, снижена иммунореактивность лей- и

мет-энкефалинов. Уровень мРНК препроэнкефалина оказывался уменьшенным в мозговом веществе и в стволе мозга морфинизированных животных. Таким образом, речь идет о торможении синтеза опиоидных нейропептидов, и эти изменения, связанные с наркозависимостью, оказываются существенными в феномене гиперреактивности нейронов LC при отмене наркотика (Vanbockstaele et al, 2000).

Приводятся данные о влиянии холецистокинина на толерантность к морфину. Исследования, проведенные на мышах, показали, что максимум толерантности к морфиновой антиноцицепции развивается через 4 дня потребления наркотика. Антагонисты ССК(А) и ССК(В) рецепторов (соответственно, соединения MK329 и L-365.260) существенно тормозили развитие толерантности к морфину (Zarrindast et al, 1999). Роль указанных рецепторов холецистокинина рассматривается в контроле цикличности морфиновой зависимости: данные, полученные на крысах, выявили участие ССК(В), но не ССК(А), рецепторов, антагонисты которых могут быть использованы в терапии и предупреждении возвратных фаз морфиновой зависимости (Lu et al, 2001).

Изменения экспрессии мРНК окситоцина после хронического употребления морфина было изучено в ряде структур мозга. Выявлено снижение содержания гормона в супраоптическом ядре и nucleus accumbens и, наоборот, увеличение в LC и в зоне вентральной покрышки; отсутствовали изменения в паравентрикулярном ядре, латеральной перегородке и в ядре большого шва. У морфин-зависимых крыс налоксон увеличивал уровень окситоцина в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах, но снижал в LC. В этом исследовании впервые показано, что хроническое потребление морфина тормозит синтез окситоцина в некоторых регионах ЦНС, что свидетельствует о значения пептидного гормона, существенно влияющего на поведенческую активность животных (You et al, 2000). С помощью антагониста NK-1 тахикининовых рецепторов (WIN51708), вводимого как системно, так и локально, установлено участие вещества Р в морфин- зависимых реакциях ЦНС (Nelson, Lysle, 2001).

Выполнены исследования на крысах, получавших кокаин или героин в режиме "самостимуляции". Эксперменты, проведенные в фазах "acute drug on board" и "drug expending phase", выявили различные изменения уровня опиоидных пептидов - динорфинов А и - В, мет- энкефалина и вещества Р. Если в первой указанной фазе уровень пептидов существенно не менялся, то в фазе "предвкушения" наркотика у получавших героин крыс значительно увеличивалось содержание опиоидных пептидов в хвостатом ядре. В перегородке, кроме увеличения уровня опиоидных пептидов, отмечалась также экспрессия вещества Р. В сравнении с животными, получавшими кокаин, эти биохимические реакции в ответ на потребление и "ожидание" героина были выражены в большей мере (Cappendijk et al, 1999).

Различным оказалось влияние кокаина на экспрессию нейротензина и препротахикинина в субрегионах стриатума. После однократной инъекции 30 мг/кг кокаина или 15 мг/кг метамфетамина уровень мРНК указанных пептидов существенно увеличивался. Эффект метамфетамина был выражен уже через полчаса после введения, а кокаина - через 3 часа (Adams et al, 2001).

К эффектам кокаина или метамфетамина оказываются причастными также нейротензин и динорфин. Уровень пептидов в стриатуме и nucleus accumbens увеличивался на 200-600 %%.

Эффекты могут быть обусловлены соучастием допаминовых D1 рецепторов и предупреждаться антагонистом глютаматного NMDA рецептора MK 801 (Hanson et al,1995).

Кофеин также обладает способностью вызывать зависимость, выраженную в неявной форме. Внутрибрюшинное введение кофеина крысам в течение 9 дней (двукратно в дозах 20-80 мг/кг) приводило к увеличению уровня мРНК препроэнкефалина в стриатуме, дорзо-латеральном хвостатом ядре, вентромедиальной зоне и в переднем мозге. Экспрессия мРНК продинорфина кофеином была повышенной в стриатуме (при максимальной дозе) и в nucleus accumbens (минимальная доза) (Datta et al, 1997). На культуре клеток гипоталамуса исследовалась реакция бета-эндорфин- содержащих нейронов при аппликации раствора никотина в течение 9 дней. Эксперименты выявили потенцирование рилизинга бета-эндорфина при однократном введении вещества и десенситизацию эндорфин-продуцирующих нейронов при хроническом введении. При отмене секреция бета-эндорфина в нейронах гипоталамуса резко увеличивалась и продолжалась 72 часа (Boyadjieva & Sarkar, 1997).

Опиоидный пептид орексин А реагирует на хроническое введение никотина (4 мг/кг/день) снижением аффинности его рецепторов в переднем гипоталамусе крыс. Этим изменениям сопутствовало также уменьшение уровня нейропептида Y в отдельных зонах гипоталамуса (Kane et al, 2001).

Одна из немногих работ этого цикла описывает влияние однократного или хронического введения никотина на экспрессию мРНК Нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гипоталамусе. Через 2 и 24 часа после ip введения 0,5 мг/кг никотина крысам выявлялось существенное снижение уровня мРНК BDNF в зубчатой извилине и в СА3 и СА2 субрегионах гипоталамуса. Однако введение никотина в течение 7 дней приводило, наоборот, к увеличению синтеза BDNF. По-видимому, этот Фактор может участвовать в регуляции поведенческих реакций, связанных с одноразовым или длительным употреблением никотина (Kenny et al, 2000).

===========================

ЛИТЕРАТУРА

Adams B, Sazgar M, Osehobo P, Vanderzee C. et al.

Nerve growth factor accelerates seizure development, enhances messy fiber sprouting, and attenuates seizure-induced decreases in neuronal density in the kindling model of epilepsy. J NEUROSCI 1997;17(14):5288-5296

Adinoff B, Anton R, Linnoila M, Guidotti A, Nemeroff C, Bissette G.

Cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing hormone (CRH) and diazepam-binding inhibitor (DBI) during alcohol withdrawal and abstinence.

NEUROPSYCHOPHARMACOL 1996;15(3):288-295

Aloe L, Fiore M, Santucci D, Amendola T. et al.

Effect of hypergravity on the mouse basal expression of NGF and BDNF in the retina, visual cortex and geniculate nucleus: correlative aspects with NPY.

NEUROSCI LETT 2001;302(1):29-32

Angelogianni P, Li HL, Gianoulakis C.

Ontogenesis of proopiomelanocortin and its processing to beta-endorphin by the fetal and neonatal rat brain.

NEUROENDOCRINOLOGY 2000;72(4):231-241

Arranz B, Blennow K, Ekman R, Eriksson A, Mansson JE, Marcusson J.

Brain monoaminergic / neuropeptidergic variations in human aging. J.Neural-Transmission. 1996; 103 (1-2) : 101-115.

Asai M, Talavera E, Massarini A, Zubieta M, Vindrola O.

Valproic acid-induced rapid changes of met-enkephalin levels in rat brain. Probable association with abstinence behavior and anticonvulsant activity.

NEUROPEPTIDES 1994;27(3):203-210

Bale TL, Davis AM, Auger AP, Dorsa DM, Mccarthy MM.

CNS region-specific oxytocin receptor expression: Importance in regulation of anxiety and sex behavior.

J NEUROSCI 2001;21(7):2546-2552

Basham ME, Seeds NW.

Plasminogen expression in the neonatal and adult mouse brain. J NEUROCHEM 2001;77(1):318-325

Bastos R, Favarette ALV, Gutkowska J. et al.

Alpha-adrenergic agonists inhibit the dipsogenic effect of angiotensin IT by their stimulation of atrial natriuretic peptide release.

BRAIN RES 2001;895(1-2):80-88

Becker C, Thiebot MH, Touitou Y, Hamon M, Cesselin F, Benoliel JJ.

Enhanced cortical extracellular levels of cholecystokinin-like material in a model of anticipation of social defeat in the rat.

J NEUROSCI 2001;21(1):262-269

Beinfeld MC, Connolly K.

Activation of CB1 cannabinoid receptors in rat hippocampal slices inhibits potassium-evoked cholecystokinin release, a possible mechanism contributing to the spatial memory defects produced by cannabinoids.

NEUROSCI LETT 2001;301(1):69-71

Bennett DL.

Neurotrophic factors: important regulators of nociceptive function. NEUROSCIENTIST 2001;7(1):13-17

Biagini G, Avoli M, Marcinkiewicz J, Marcinkiewicz M.

Brain-derived neurotrophic factor superinduction parallels antiepileptic-neuro-protective treatment in the pilocarpine epilepsy model. J NEUROCHEM 2001;76(6):1814-1822

Biro E, Toth G, Telegdy G.

Effect of receptor blockers on brain natriuretic peptide and C-type natriuretic peptide caused anxiolytic state in rats.

NEUROPEPTIDES 1996;30(1):59-65

Bonnet J, Kucharczyk N, Robineau P, Lonchampt M, Dacquet C, Regoli D.

A water soluble, stable dipeptide NK1 receptor selective neurokinin receptor antagonist with potent in vivo pharma-cological effects: S18523.

EUROP J PHARMACOL 1996;310(1):37-46

Boyadjieva NI, Sarkar DK.

The secretory response of hypothalamic beta-endorphin neurons to acute and chronic nicotine treatments and following nicotine withdrawal.

LIFE SCIENCES 1997;61(6):PL59-PL66

Britton KT, Southerland S, Vanuden E, Kirby D, Rivier J, Koob G.

Anxiolytic activity of NPY receptor agonists in the conflict test. PSYCHOPHARMACOL 1997;132(1):6-13

Brooks AI, Coryslechta DA, Bowers WJ, Murg SL, Federoff HJ.

Enhanced learning in mice parallels vector-mediated nerve growth factor expression in hippocampus. HUM GENE THER 2000;11(17):2341-2352

Broqua P, Wettstein J, Rocher M, Gauthiermartin B, Riviere P, Junien J, Dahl S.

Antinociceptive effects of neuropeptide Y and related peptides in mice. BRAIN RESEARCH 1996;724(1):25-32

Calza L, Giardino L, Giuliani A, Aloe L, Levimontalcini R.

Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogenetic and vasoactive factors. PNAS USA 2001;98(7):4160-4165

Cappendijk SLT, Hurd YL, Nylander I, Vanree JM, Terenius L.

A heroin-, but not a cocaine-expecting, selfadministration state preferentially alters endogenous brain peptides.

EUR J PHARMACOL 1999;365(2-3):175-182

Cameron VA, Cumming SA, Espiner et al. Nicholls G, Richards M.

type natriuretic peptide expression in olfactory regions of rat brain is modulated by water deprivation, salt loading and central angiotensin II.

NEUROENDOCRINOLOGY 2001;73(1):46-53

Carleson J, Alstergren P, Appelgren A, Appelgren B. et al.

A model for experimental induction of acute temporoman-dibular joint inflammation in rats: effects of substance P(SP) on neuropeptide like immu-noreactivity.

LIFE SCIENCES 1996;59(15):1193-1201

Cha CI, Lee YI, Lee EY, Park KH, Baik SH.

Age related changes of VIP, NPY and somatostatin immunoreactive neurons in thr cerebral cortex of aged rats.

BRAIN RES 1997; 753 (2) : 235-244.

Cheng CM, Cohen M, Tseng V, Bondy CA.

Endogenous IGF1 enhances cell survival in the postnatal dentate gyrus. J NEUROSCI RES 2001;64(4):341-347

Cirulli F, Alleva E, Antonelli A, Aloe L.

NGF expression in the developing rat brain: effects of maternal separation. DEVELOP BRAIN RES 2000;123(2):129-134

Coogan AN, Rawlings N, Luckman SM, Piggins HD.

Effects of neurotensin on discharge rates of rat suprachiasmatic nuc-leus neurons in vitro. NEUROSCIENCE 2001;103(3):663-672

Das KP, Chao SL, White LD, Haines WT. et al.

Differential patterns of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNA and protein levels in developing regions of rat brain.

NEUROSCIENCE 2001;103(3):739-761

Datta U, Noailles PAH, Kraft M, Zhang Y, Angulo JA.

Concurrent elevation of the levels of expression of striatal preproenkephalin and preprodynorphin mRNA in the rat brain by chronic treatment with caffeine.

NEUROSCI LETT 1997;231(1):29-32

Elbahh B, Auvergne R, Lere C, Brana C, Lasalle GL, Rougier A.

Decreased epileptic susceptibility correlates with neuropeptide Y overexpres-sion in a model of tolerance to excitotoxicity.

BRAIN RES 2001;894(2):209-217

Erickson-JC; Hollopeter-G; Palmiter-RD-(Reprint Author)

Attenuation of the obesity syndrome of OB/OB mice by the loss of neuropeptide Y. SCIENCE 1996; 274 (5293) : 1704-1707.

Everts HGJ, Koolhaas JM.

Differential modulation of lateral septal vasopressin receptor blockade in spatial learning, social recognition, and anxiety-related behaviors in rats.

BEHAV BRAIN RES 1999;99(1):7-16

Fendt M, Koch M, Schnitzler H.

Corticotropin releasing factor in the caudal pontine reticular nucleus mediates the expression of fear potentiated startle in the rat.

EUROP J NEUROSCI 1997;9(2):299-305

Friedman LK.

Developmental switch in phenotypic expression of preproenkephalin mRNA and Ca-45(2+) accumulation following kainate-induced status epilepticus.

BRAIN RES DEV BRAIN RES 1997;101(1-2):287-293

Gilabert R, Mcnaughton P.

Enrichment of the fraction of nociceptive neurones in cultures of primary sensory neurones. J NEUROSCI METHODS 1997;71(2):191-198

Gobbi M,Monhemius R, Samanin R, Mennini T, Vezzani A.

Cellular localization of neuropeptide y receptors in the rat hippocampus: long term effects of limbic seizures.

NEUROREPORT 1996;7 (9):1475-1480

Goncharuk VD, Vanheerikhuize J, Dai JP, Swaab DF, Buijs RM.

Neuropeptide changes in the suprachiasmatic nucleus in primary hypertension indicate functional impairment of the biological clock.

J COMP NEUROL 2001;431(3):320-330

Gonzalezparra S, Argente J, Chowen JA, Vankleffens M. et al.

Gene expression of the insulin-like growth factor system during postnatal development of the rat pituitary gland.

J NEUROENDOCRINOL 2001;13(1):86-93

Hanson GR, Singh N, Merchant K, Johnson M, Gibb JW.

The role of NMDA receptors in neuropeptide responses to stimulants of abuse. DRUG ALCOHOL DEPEND 1995;37(2):107-110

Harro J, Lofberg C, Pahkla R, Matto V, Rago L, Oreland L, Allikmets L.

Different molecular forms of cholecystokinin and CCKB receptor binding in the rat brain after chronic antidepressant treatment.

NAUNYN-SCHM ARCH PHARMACOL 1997;355(1):57-63

Hasselblatt M, Kohler J, Volles E, Ehrenreich H.

Simultaneous monitoring of endothelin-1 and vasopressin plasma levels in migraine. NEUROREPORT 1999;10(2):423-425

Helmreich DL, Watkins LR, Deak T, Maier SF, Akil H, Watson SJ.

The effect of stressor controllability on stress-induced neuropeptide mRNA expression within the paraventricular nucleus of the hypothalamus.

J NEUROENDOCRINOL 1999;11(2):121-128

Hiramatsu M, Inoue K.

Effects of nocistatin on nociceptin-induced impairment of learning and memory in mice. EUR J PHARMACOL 1999;367(2-3):151-155

Hotta M, Kuriyama H, Arai K, Takano K, Shibasaki T.

Fibroblast growth factor inhibits locomotor activity as well as feeding behavior of rats. EUR J PHARMACOL 2001;416(1-2):101-106

Jahn H, Montkowski A, Knaudt K, Strohle A. et al.

a-helical-corticotropin-releasing hormone reverses anxiogenic effects of C-type natriuretic peptide in rats.

BRAIN RES 2001;893(1-2):21-28

Jerabek I, Boulenger JP, Bradwejn J, Lavallee YJ, Jolicoeur FB.

CCK4-induced panic in healthy subjects I: psychological and cardial effects. EUR NEUROPSYCHOPHARMACOL 1999;9(1-2):149-155

Johnston ANB, Clements MP, Rose SPR.

Role of brain-derived neurotrophic factor and presynaptic proteins in passive avoidance learning in day-old domestic chicks.

NEUROSCIENCE 1999;88(4):1033-1042

Kanatani A, Ishihara A, Asahi S, Tanaka T, Ozaki S, Ihara M.

Potent neuropeptide YY1 receptor antagonist, 1229U91: blockade of neuropiptide Y induced and physiological food intake.

ENDOCRINOLOGY 1996; 137 (8) : 3177-3182.

Kane JK, Parker SL, Li MD.

Hypothalamic orexin-A binding sites are downregulated by chronic nicotine treatment in the rat. NEUROSCI LETT 2001;298(1):1-4

Katovich MJ, Aerni JD, Cespedes AT, Rowland NE.

Perinatal dietary NaCl level: effect on angiotensin induced thermal and dipsogenic responses in adult rats.

PHYSIOL BEHAV 2001;72(4):621-627

Kenny PJ, File SE, Rattray M.

Acute nicotine decreases, and chronic nicotine increases the expression of brain-derived neurotrophic factor mRNA in rat hippocampus.

MOL BRAIN RES 2000;85(1-2):234-238

Kerekes N, Landry M, Rydhrinder M, Hokfelt T.

The effect of NGF, BDNF and BFGF on expression of galanin in cultured rat dorsal root ganglia. BRAIN RES 1997;754(1-2):131-141

Kline AE, Montanez S, Bradley HA, Millar CJ, Hernandez TD.

Distinctive amygdala kindled seizures differentially affect neurobehavioral recovery and lesion-induced basic fibroblast growth factor (BFGF) expression. BRAIN RES 2000;880(1-2):38-50

Kofler N, Kirchmair E, Schwarzer C, Sperk G.

Altered expression of NPY-Y-1 receptors in kainic acid induced epilepsy in rats. NEUROSCI LRTT 1997;230(2):129-132

Kramar et al. Armstrong DL, Ikeda S, Wayner M, Harding J, Wright JW.

The effects of angiotensin IV analogs on long-term potentiation within the CA1 region of the hippocampus in vitro.

BRAIN RES 2001;897(1-2):114-121

Krzan M, Wu VW, Schwartz JP.

Serotonin regulation of nerve growth factor synthesis in neonatal and adult astrocytes: Comparison to the -adrenergic agonist isoproterenol.

J NEUROSCI RES 2001;64(3):261-267

Kulkosky P.

Neuropeptidergic control of ethanol intake.

J TOXICOL TOXIN REVIEWS 1996;15(4):341-351

Lee J, Chai SY, Mendelsohn FAO, Morris MJ, Allen AM.

Potentiation of cholinergic transmission in the rat hippocampus by angiotensin IV and LVV-hemorphin-7. NEUROPHARMACOLOGY 2001;40(4):618-623

Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I.

Repeated ethanol administration induces short- and longterm changes in enkephalin and dynorphin tissue concentrations in rat brain.

ALCOHOL 2000;22(3):165-171

Lopes P, Couture R.

Localization of bradykinin like immunoreactivity in the rat spinal cord: effects of capsaicin, melittin, dorsal rhizotomy and peripheral axotomy.

NEUROSCIENCE 1997;78(2):481-497

Lu L, Huang MS, Ma L, Li J.

Different role of cholecystokinin (CCK)-A and CCK-B receptors in relapse to morphine dependence in rats.

BEHAV BRAIN RES 2001;120(1):105-110

Lu L, Liu DH, Ceng XB, Ma L.

Differential roles of corticotropin-releasing factor receptor subtypes 1 and 2 in opiate withdrawal and in relapse to opiate dependence.

EUR J NEUROSCI 2000;12(12):4398-4404

Lurton D, Cavalheiro EA

Neuropeptide-Y immunoreactivity in the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. EXPER BRAIN RES 1997;116(1):186-190

Lynch SA, Elton CW, Carver FM, Pennington SN.

Alcohol-induced modulation of the insulin-like growth factor system in early chick embryo cranial tissue.

ALCOHOL CLIN EXP RES 2001;25(5):755-763

Madeira MD, Andrade JP, Lieberman AR, Sousa N. et al.

Chronic alcohol consumption and withdrawal do not induce cell death in the suprachiasmatic nucleus, but lead to irreversible depression of peptide immuno-reactivity and mRNA levels.

J NEUROSCI 1997;17(4):1302-1319

Malcangio M, Bowery N.

Calcitonin gene related peptide content, basal outflow and electrically evoked release from monoarthritic rat spinal cord in vitro.

PAIN 1996;66(2-3):351-358

Marks JL, Waite K.

Some acute effects of intracerebroventricular neuropeptide Y on insulin secretion and glucose metabolism in the rat.

J NEUROENDOCRINOL 1996; 8 (7) : 507-513.

Mathis JP, Rossi GC, Pellegrino MJ, Jimenez C. et al.

Carboxyl terminal peptides derived from prepro-orphanin FQ/nociceptin (PpOFQ/N) are produced in the hypothalamus and possess analgesic bioactivities.

BRAIN RES 2001;895(1-2):89-94

Miller K, Lupica Cr.

Neuropeptide FF inhibition of morphine effects in the rat hippocampus BRAIN RES 1997;750(1-2):81-86

Munglani R, Harrison S, Smith G, Bountra C, Birch P, Elliot P, Hunt S.

Neuropeptide changes persist in spinal cord despite resolving hyperalgesia in a rat model of mononeuropathy.

BRAIN RES 1996;743(1-2):102-108

Myers RD,Lankford MF, Roscoe AK.

Neuropeptide Y perfused in the preoptic area of rats shifts extracellular efflux of dopamine, norepinephrine, and serotonin during hypothermia and feeding.

Neurochemical-Research. 1996; 21 (6) : 637-648.

Narita M, Dun S, Dun N, Tseng L.

Hyperalgesia induced by pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in the mouse spinal cord. EUROP J PHARMACOL 1996;311(2-3):121-126

Nelson CJ, Lysle DT.

Involvement of substance P and central opioid receptors in morphine modu-lation of the CHS response.

J NEUROIMMUNOL 2001;115(1-2):101-110

Neumann S, Doubell T, Leslie T, Woolf C.

Inflammatory pain hypersensitivity mediated by phenotypic switch in myelinated primary sensory neurons.

NATURE 1996;384(6607):360-364

Okusky JR, Ye P, Dercole AJ.

Insulin-like growth factor-I promotes neurogenesis and synaptogenesis in the hippocampal dentate gyrus during postnatal development.

J NEUROSCI 2000;20(22):8435-8442

Oldfield BJ, Davern PJ, Giles ME, Allen AM. et al.

Efferent neural projections of angiotensin receptor (AT(1)) expressing neurones in the hypothalamic paraventricular nucleus of the rat.

J NEUROENDOCRINOL 2001;13(2):139-146

Palkovits M, Baffi JS, Berzsenyi P, Horvath EJ.

Anxiolytic homophthalazines increase Fos-like immunoreactivity in brain areas. EUROP J PHARMACOL 1997;331(1):53-63

Penkowa M, Molinero A, Carrasco J, Hidalgo J.

Interleukin-6 deficiency reduces the brain inflammatory response and increases oxidative stress and neurodegeneration after kainic acid-induced seizures.

NEUROSCIENCE 2001;102(4):805-818

Piwko C, Thoss V, Samanin R, Hoyer D, Vezzani A.

Status of somatostatin receptor messenger rnas and binding sites in rat brain during kindling epileptogenesis.

NEUROSCIENCE 1996;75(3):857-868

Przewlocka B, Lason W, Przewlocki R.

Repeated ethanol administration decreases prodynorphin biosynthesis in the rat hippocampus. NEUROSCI LETT 1992;134(2):195-208

Rady JJ, Campbell WB, Fujimoto JM.

Antianalgesic action of nociceptin originating in the brain is mediated by spinal prostaglandin E-2 in mice.

J PHARMACOL EXP THER 2001;296(1):7-14

Rossi GC, Leventhal L, Bolan E, Pasternak GW.

Pharmacological characterization of orphanin FQ/nociceptin and its fragments. J PHARMACOL EXP THER 1997;282(2):858-865

Rothman RB.

A review of the role of anti-opioid peptides in morphine tolerance and dependence. SYNAPSE 1992;12(2):129-138

Roudenok V.

Changes in the expression of neuropeptide Y during maturation of human sympathetic ganglionic neurons: correlation with tyrosine hydroxylase immuno-reactivity.

ANN ANATOMY 2000;182(6):515-519

Rovere C, Viale A, Nahon JL, Kitabgi P.

Impaired processing of brain proneurotensin and promelanin concentrating hormone in obese fat/fat mice.

ENDOCRINOLOGY 1996; 137 (7) : 2954-2958.

Sandin J, Ogren SO, Terenius L.

Endomorphin-2 but not Leu-enkephalin modulates spatial learning when injected in CA3 region of the rat hippocampus.

NEUROREPORT 2000;11(17):3659-3662

Santarelli L, Gobbi G, Debs PC, Sibille EL. et al.

Genetic and pharmacological disruption of neurokinin 1 receptor function decreases anxiety-related behaviors and increases serotonergic function.

PROC NAT ACAD SCI USA 2001;98(4):1912-1917

Schwartz MW, Seeley RJ, Campfield LA, Burn P, Baskin DG.

Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus J CLIN INVEST 1996; 98 (5) : 1101-1106.

Schwarzer C, Marksteiner J, Kroesen S, Kohl C, Sperk G, Winkler H.

Secretoneurin: a marker in rat hippocampal pathways. J COMPAR NEUROLOGY 1997;377(1):29-40

Schwarzer C, Sperk G, Samanin R, Rizzi M, Gariboldi M, Vezzani A.

Neuropeptides immunoreactivity and their mRNA expression in kindling: functional implications for limbic epileptogenesis.

BRAIN RES REVIEWS 1996;22(1):27-50

Schwarzer C, Williamson JM, Lothman EW, Vezzani A, Sperk G.

Somatostatin, neuropeptide Y, neurokinin B and cholecystokinin immunore-activity in two chronic models of temporal lobe epilepsy.

NEUROSCIENCE 1995;69(3):831-845

Sei H, Saitoh D, Yamamoto K, Morita K, Morita Y.

Differential effect of short-term REM sleep deprivation on NGF and BDNF protein levels in the rat brain.

BRAIN RES 2000;877(2):387-390

Seta KA, Jansen HT, Kreitel KD, Lehman M, Behbehani MM.

Cold water swim stress increases the expression of neurotensin mRNA in the lateral hypothalamus and medial preoptic regions of the rat brain.

MOL BRAIN RES 2001;86(1-2):145-152

Sheriff S; Chance WT; Fischer JE; Balasubramaniam A

Neuropeptide Y treatment and food deprivation increase cyclic AMP response element binding in RAT hypothalamus.

MOL PHARMACOL 1997; 51 (4) : 597-604.

Siuciak J, Lewis D, Wiegand S, Lindsay R.

Antidepressant like effect of Brain Derived Neurotrophic Factor. PHARMACOL BIOCHEM BEHAV 1997;56(1):131-137

Smialowska M, Bijak M, Sopala M, Tokarski K.

Inhibitory effect of NPY on the picrotoxin-induced activity in the hippocampus: a behavioural and electrophysiological study.

NEUROPEPTIDES 1996;30(1):7-12

Smythies J.

The neurochemical basis of learning and neurocomputation: the redox theory. BEHAV BRAIN RES 1999;99(1):1-6

Sora I, Takahashi N, Funada M, Ujike H, Revay R, Donovan D, Miner L, Uhl G.

Opiate receptor knockout mice define -receptor roles in endogenous nociceptive responses and morphine induced analgesia.

PNAS USA 1997;94(4):1544-1549

Stinus L, Allard M, Gold L, Simonnet G.

Changes in CNS neuropeptide FF-like material, pain sensitivity, and opiate dependence following chronic morphine treatment.

PEPTIDES 1995;16(7):1235-1241

Sugimoto T, Fujiyoshi Y, Xiao C, He Yf, Ichikawa H.

Central projection of calcitonin gene related peptide and substance P immunoreactive trigeminal primary neurons in the rat.

J COMPARAT NEUROLOGY 1997;378(3):425-442

Suzuki S, Li AJ, Akaike T, Imamura T.

Intracerebroventricular infusion of fibroblast growth factor-1 increases Fos immunoreactivity in periventricular astrocytes in rat hypothalamus.

NEUROSCI LETT 2001;300(1):29-32

Takahashi M, Hayashi S, Kakita A, Wakabayashi K. et al.

Patients with temporal lobe epilepsy show an increase in brain-derived neurotrophic factor protein and its correlation with neuropeptide Y.

BRAIN RES 1999;818(2):579-582

Vanbockstaele EJ, Peoples J, Menko AS, Mchugh K, Drolet G.

Decreases in endogenous opioid peptides in the rat medullocoerulear pathway after chronic morphine treatment.

J NEUROSCI 2000;20(23):8659-8666

Vanmegen H, Westenberg H, Denboer J, Kahn R.

Cholecystokinin in anxiety.

EUR NEUROPSYCHOPHARM 1996;6(4):263-280

Wachi M, Fujimaki M, Nakamura H, Inazuki G.

Effects of ethanol administration on brain neurotensin-like immunoreactivity. ACTA NEUROL SCAND 1996;93(2-3):211-214

Wang Q, Bing C, Albarazanji K, Mossakowaska DE, Wang XM et al.

Interactions between leptin and hypothalamic neuropeptide Y neurons in the control of food intake and energy homeostasis in the rat.

DIABETES 1997; 46 (3) : 335-341.

Wang JZ, Lundeberg T, Yu LC.

Anti-nociceptive effect of neuropeptide Y in periaqueductal grey in rats with inflammation. BRAIN RES 2001;893(1-2):264-267

Wang XY, Yang H, Raizada MK.

Angiotensin II increases vesicular trafficking in brain neurons. HYPERTENSION 2001;37(2 Suppl S Part 2):677-682

White D.

Intrathecal neuropeptide Y exacerbates nerve injury induced mechanical hyper-algesia. BRAIN RES 1997;750(1-2):141-146

Xin L, Geller EB, Liuchen LY, Chen CG, Adler MW.

Substance P release in the rat periaqueductal gray and preoptic anterior hypothalamus after noxious cold stimulation: effect of selec-tive mu and kappa opioid agonists.

J PHARMACOL EXP THER 1997;282(2):1055-1063.

Xu Z, Jiang XH.

Drinking and Fos-immunoreactivity in rat brain induced by local injection of angiotensin I into the subfornical organ.

BRAIN RES 1999;817(1-2):67-74

You ZD, Li JH, Song CY, Wang CH, Lu CL.

Chronic morphine treatment inhibits oxytocin synthesis in rats. NEUROREPORT 2000;11(14):3113-3116

Zacharko RM, Koszycki D, Mendella PD, Bradwejn J.

Behavioral, neurochemical, anatomical and electrophysiological correlates of panic disorder: multiple transmitter interaction and neuropeptide colocalization.

PROGR NEUROBIOL 1995;47(4-5):371-423

Zachrisson O, Nomikos GG, Marcus MM, Svensson TH, Lindefors N.

Effects of antipsychotic drugs on cholecystokinin and preprotachykinin (Substance P) mRNA expression in the rat hippocampal formation.

EUR NEUROPSYCHOPHARMACOL 2000;10(5):355-363

Zarrindast MR, Nikfar S, Rezayat M.

Cholecystokinin receptor mechanism(S) and morphine tolerance in mice. PHARMACOL TOXICOL 1999;84(1):46-50

Zhang L, Li X, Smith M, Post R, Han J.

Lipofectin facilitated transfer of cholecystokinin gene corrects behavioral abnor-malities of rats with audiogenic seizures.

NEUROSCIENCE 1997;77(1):15-22

Zhang NH, Houser CR.

Ultrastructural localization of dynorphin in the dentate gyrus in human temporal lobe epilepsy: A study of reorganized mossy fiber synapses.

J COMP NEUROL 1999;405(4):472-490

ПЕПТИДЫ И РОСТОВЫЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ: РЕГУЛЯЦИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ