Регуляторные пептиды (РП)

ВВЕ ДЕ НИЕ

Регуляторные пептиды (РП), или физиологически активные пептиды занимают одно из первых мест в истории исследования многочисленных классов химических регуляторов. Первые работы по тахикининам (эледоизину) и брадикинину относятся в 30-м годам прошлого столетия. В настоящее время в списке наиболее часто цитируемых РП около двух десятков соединений, для которых характерны следующие признаки.

1. Относительно короткая химическая структура (олигопептиды), включающая преимущественно от 5 (энкефалины) до 17-20 (но не более 52 /адреномедуллин/ аминокислотных остатков). В пределах одной группы регуляторных пептидов нередко отмечаются структурные отличия в форме удлинения базовой структуры пептида (энкефалины>эндорфины; брадикинин>каллидин>метионил-лизил-брадикинин) или

замена отдельных аминокислот в последовательности (изоформы эндотелин-1, эндотелин-2, эндотелин-3). Структурные модификации РП определяют специфичность его взаимодействия с рецептором и тканевую или региональную особенность его функции.

1. Практически все РП образуются как продукты многоступенчатого гидролиза, осуществляемого ферментами широкого класса пептидаз. Эти пептидазы обладают выраженной специфичностью в отношении гидролиза конкретных связей аминокислотных последовательностей, но поскольку эти (или подобные) парные структуры могут повторяться у РП различных групп, одни и те же ферменты могут перекрестно участвовать в процессинге функционально различных пептидов.
   1. Названия отдельных РП скорее отражают источник их открытия или первичного исследования и не обязательно соответствуют профилю физиологической активности: VIP (Вазоактивный интестинальный пептид), холецистокинин, ангиотензин, PACAP (Пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза) и др. участвуют в регуляции весьма широкого спектра физиологических процессов, включая регуляцию высшей нервной деятельности. Точно так же широко распространенное понятие “нейропептиды” оказывается условным, поскольку активность этой группы веществ широко представлена и в регуляции местных соматических процессов.
   2. Активность пептидов, как правило, связана с регуляцией чрезвычайно широкого спектра физиологических явлений – от локальных реакций, реализуемых в пределах отдельных популяций клеток, до генерализованных общефизиологических процессов (регуляция энергетического обмена, поведенческих реакций, системного АД, репродуктивной функции, иммуногенеза и др.). То есть, большинство пептидов участвует в контроле многих видов физиологической активности организма, и в то же время в регуляции (реализации) одного и того же процесса могут быть задействованы пептиды из различных групп. Реализация столь широкого спектра активности осуществляется за счет того, что функция каждого РП сопряжена с активностью других регуляторных субстанций (медиаторов, гормонов, ростовых факторов, цитокинов).

Регуляторные пептиды и пептидные гормоны (см.ниже) разделены на семь групп. Классификация эта отражает наиболее рациональное распределение веществ, когда за основной принцип берется химическое родство веществ и их функциональный профиль. В каждой группе появляются новые функционально значимые пептиды; отметим Ноцицептин (орфанин) и Ноцистатин в группе опиоидов, Жрелин, Гастролиберин и Глукагоноподобный пептид в группе “Brain-Gut Peptides”, и Лептин, отнесенный в группу «Пептидных гормонов».

В ТАБЛ. 1 приведена информация о количестве статей за последние 5 лет, посвященных конкретному пептиду. В конечном счете, эти данные отражают интерес к определенной группе РП и, соответственно, его научную и практическую значимость. Отдельно приведены графы “сердце” и “мозг”.

Абсолютное первенство принадлежит ангиотензину, история исследования которого насчитывает более пяти десятилетий. Несомненна роль этого соединения в контроле функций сердечно-сосудистой системы. Второе место, с также превалирующей значимостью для сердечно-сосудистой системы, принадлежит эндотелиновым пептидам. В списке «пионеров» находятся лептин, открытый относительно недавно, однако, число работ ему посвященных стремительно растет, включая исследования его центральных функций.

Сравнение “сердце=мозг” показывает, что функция большинства РП (кроме вышеупомянутых ангиотензина и кининов) адресована к высшей нервной деятельности. Отмечается преимущественное участие в регуляции центральных процессов опиоидных пептидов (орфанины, энкефалины, динорфины), нейропептида Y, мозгового натрий- уретического пептида, вещества Р и сравнительно новых в списке РП орексинов А и В.

Наконец, в таблице 1 звездочками помечена динамика увеличения или уменьшения числа публикаций в сравнении с предыдущим пятилетним периодом. Заметно усиление интереса к ангиотензину, адреномедуллину, лептину, орексинам (включая увеличение числа публикаций, связанных с “мозгом”) и, наоборот, снижение числа работ, посвященных традиционным опиоидам, а также холецистокинину и VIP.

ТАБЛ. 1

ЧИСЛО ПУБЛИКАЦИЙ ПО ОСНОВНЫМ РЕГУЛЯТОРНЫМ ПЕПТИДАМ В ПЕРИОД: МАРТ 1999 - МАРТ 2004

(по упоминанию в качестве ключевого слова в регистре Medline)

ВЕЩЕСТВО	ВСЕГО	СЕРДЦЕ	МОЗГ
Адреномедуллин +/	928***	227**	128***
Ангиотензин(ы)	17892**	5519**	1120**
Атриальный натрийуретический пептид	2450	1136	826
Мозговой натрийуретический пептид	1260	513	705
Брадикинин	3152	541	239
Опиоидные пептиды:
Динорфин	538*	23	271*
Эндорфины	984*	69*	373*
Энкефалин(ы)	2133*	104	922
Орфанин PQ (Ноцицептин) +/	411***	17**	211**
Другие пептиды:
Вазоактивный интестинальный пептид	1789*	51*	377*
Галанин	671	9	305
Лептин +/	5806***	252***	1134***
Нейрокинин	1545	38	375
Нейропептид Y	2466	139	1192
Нейротензин	559	14	220
PACAP	800	22	294
Нейромедин	138	4	52
Субстанция Р	3214	112	725
Холецистокинин	2078*	24	481
Эндотелин	6340**	1517	454
Орексины А и В +/	664***	30	416***

ПРИМЕЧАНИЕ:

• существенное снижение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг

** заметное увеличение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг

*** существенное увеличение числа публикаций в сравнении с 1995-99 гг

Пептидные гормоны - также относительное понятие, которое определяет группу олигопептидов, участвующих в регуляции процессов общефизиологического характера. В отличие от “классических” гормонов, секретируемых эндокринными железами, эти вещества могут также синтезироваться и действовать в пределах отдельных регионов, групп клеток, ядер нервной системы.

Аналогичный анализ по группе пептидных гормонов (ТАБЛ. 2) показывает, что за десятилетний период 1994-2004 гг. абсолютным рекордсменами являются вазопрессин, кортиколиберин (ACTH), люлиберин (GNRH) и соматостатин. Число публикаций за пять лет соответствует числу работ по наиболее интересуемым РП, что подчеркивает их равную значимость в регуляции физиологических процессов с точки зрения теоретических и практических характеристик. По динамике увеличения числа публикаций первенство принадлежит лептину (+44% за десять лет); среди других – соматолиберин (+25%) и меланостимулирующий гормон (+22%).

ТАБЛ. 2. ЧИСЛО ПУБЛИКАЦИЙ ПО ОСНОВНЫМ ПЕПТИДНЫМ ГОРМОНАМ В ПЕРИОД: МАРТ 1999 - МАРТ 2004

(по упоминанию в качестве ключевого слова в регистре Medline)

ВЕЩЕСТВО	10 ЛЕТ	5 ЛЕТ	2 ГОДА
ACTH	9880	5031	2001
CRF (кортиколиберин)	3308	1899	874
GNRH (гонадотропин)	9269	4736	1881
SOMATOSTATIN	8029	3081	1438
OXYTOCIN	4639	2293	930
Alpha-MSH (меланотропин)	1891	1121	485
VASOPRESSIN	11433	5294	2071
SECRETONEURIN	101	41	17

LEPTIN 7461 5820 2644

---- ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

1. ВАЗОАКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ (Vasoactive Peptides)

АДРЕНОМЕДУЛЛИН (Adrenomedullin)

H-Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg-Ser-Phe-Gly-Cys-Arg-Phe-Gly-Thr-Cys- Thr-Val-Gln-Lys-Leu-Ala-His-Gln-Ile-Tyr-Gln-Phe-Thr-Asp-Lys-Asp-Lys-Asp-Asn-Val-Ala-Pro- Arg-Ser-Lys-Ile-Ser-Pro-Gln-Gly-Tyr-NH2

Cys[16]-Cys[21] соединены дисульфидным мостиком.

Адреномедуллин (АДМ) - пептид, выделенный впервые в 1993 году из клеток феохромоцитомы человека (Kitamura et al. BBRC 1993;192:553); относится к числу наиболее эффективных вазоактивных факторов. Обнаруживается в крови, сердце, кровеносных сосудах, легких, почках, эндокринных железах, спинномозговой жидкости. Химическая структура АДМ составлена комбинацией 52-х аминокислотных остатков, которая на 21% гомологична ген- кальцитониновому пептиду-альфа (CGRP-alpha). Аминокислотная цепочка компануется в пространственные кольцевые структуры, связуемые дисульфидными мостиками.

АДМ, как и его структурный аналог N-про-АДМ (N-концевой 20-ти – членный фрагмент), образуется в результате ферментативного гидролиза препро-АДМ. Оба активных пептида вызывают гипотензивные эффекты и в равной мере тормозят базальную секрецию АКТГ в культуре клеток гипофиза, однако молекулярные механизмы действия, по-видимому, различаются.

Одна из первых групп в исследовании предмета «регуляторные пептиды», значение которых продолжает оставаться достаточно высоким. В современной клинике сердечно- сосудистых заболеваний многие их пептидов этой группы (антагонисты рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма) нашли значительное практическое применение. В частности, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превратились в одну из наиболее распространенных форм терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Значительна информация об участии пептидов этой группы в регуляции центральных процессов, поскольку в отделах мозга выявлены места их экспрессии и локализации рецепторов. Значительна роль эндотелинов, ангиотензина II при ишемической и травматической патологии мозга.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• Идентифицирована кДНК, кодирующая адреномедуллин 2, новый член семейства. мРНК АДМ2 экспрессируется во многих периферических органах, исключая надпочечники и тестис. Внутривенное введение пептида значительно сильнее понижает артериальное давление, чем первичный АДМ, а также обладает сильным антидиуретическим и антинатрийуретическим действием (Takei et al. 2004).
  • АДМ стимулирует продукцию NO эндотелиальными клетками, тогда как N-про-АДМ действует как пресинаптический тормозный медиатор адренергической иннервации сосудов. В

переднем гипофизе оба пептида в равной мере тормозят рилизинг адренокортикотропина (Samson et al. 1998). АДМ рассматривается как аутокринный регулятор функции гематоэнцефалического барьера, в эндотелиальных клетках которого выявлена экспрессия пептида, в 20-40 раз превышающая экспрессию в надпочечниках (Kis et al. 2003). АДМ исследован в крови больных с субарахноидальной геморрагией; выявлено троекратное превышение (24.8 pg/мл) контрольного уровня (Wijdicks, 2001). АДМ может участвовать в регуляции церебрального кровотока независимо от натрийуретических пептидов ANP, BNP и CNP.

• АДМ играет существенную роль в патологии сердечной недостаточности. Уровень пептида в крови увеличивается пропорционально тяжести заболевания и может служить прогностическим показателем патологии (Rademaker et al. 2003; Osajima et al. 2002). Экспрессия гена АДМ в плацентарной ткани может служить маркером тяжелой гипоксии плода (Trollman et al. 2002).
  • Экспрессия АДМ и два типа его рецепторов выявлены в мозге. Icv инъекция пептида стимулирует выделительную функцию и экскрецию натрия. В эту функцию оказывается вовлеченной допаминергическая система мозга (Chabot et al. 2001; Juaneda et al. 2003; Diaz et al. 2003).

АНГИОТЕНЗИНЫ (Angiotensins)

Ангиотензины: физиологически активные пептиды широкого спектра действия. Обнаружены практически во всех тканях организма, включая структуры центральной нервной системы. Основной эффекторный пептид - ангиотензин II - образуется из предшественников под влиянием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Фермент также участвует в инактивации брадикинина - физиологического антипода ангиотензина II. Система ангиотензиновых пептидов, судя по числу публикаций, привлекает наибольший интерес специалистов в исследованиях, связанных с регуляторными пептидами. Немалый удельный вес в этих работах принадлежит изучению роли «центрального» ангиотензина II.

Ангиотензин I (Angiotensin I)

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH

Предшественник активных пептидов - ангиотензина II и ангиотензина III. Основной субстрат ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Ангиотензин II (Angiotensin II)

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH

Физиологически активный пептид прогипертензивного действия; обладает значительным спектром фармакологической активности.

Ангиотензин III (Des-Asp-Angiotensin II)

H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH

Продукт последующего гидролиза ангиотензина II аминопептидазами. Невысокая физиологическая активность.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Значительная информация свидетельствует о роли "центрального" AII и АПФ в генезе артериальной гипертензии. В исследованиях на трансгенных гипертензивных крысах подтверждена роль вводимого icv АII в стойком повышении АД (Moriguchi et al, Hypertens. 1995;25(6):1260). Исследована зависимость прогипертензивных эффектов AII от изменений уровня допамина в стриатуме нормотензивных крыс. Ингибитор АПФ периндоприл, вводимый per os, снижал вдвое активность фермента, увеличивал уровень мРНК препроэнкефалина в полосатом теле мозга, но не менял уровень препротахикинина и допаминовых D1- и D2- рецепторов. Уровень допамина в этой зоне мозга значительно увеличивался.
  • Yang et al. (1997) изучали локализацию АТ(1) рецепторов ангиотензина в продолговатом мозге крыс. Данные подтверждают гипотезу о совместном контроле гемодинамики ангиотензиновой и катехоламиновой систем мозга. Исследовалась роль AII в фосфорилировании АТ(1) рецепторов в нейрональных культурах крыс Wistar-Kyoto и SHR. Механизм фосфорилирования АТ(1) рецепторов опосредован участием киназы Ras-Raf-1- митоген активированного белка. Schelman et al. (1997) выявили роль АТ(2) рецепторов в торможении сигнала NMDA-рецепторов в нейрональных клетках. Эффект АII в отношении NMDA-сопряженных изменений уровня cGMP блокировался препаратом PD 123319, антагонистом рецепторов АТ(2). Watanabe et al. (1997), исследуя роль АII в воспалительных процессах, вызванных i.p. введением интерлейкина-1 бета или простагландина Е-2, обнаружили, что icv аппликация селективного антагониста рецепторов АТ(2) непосредственно перед инъекцией флогогенных агентов снижала развитие воспалительных реакций.
  • Kakinuma et al. (1997) на культуре нейрональных клеток мышей с генетическим дефектом ангиотензиногена выявили повышенную чувствительность этих клеток к апоптозу. Признаками являлись сниженная плотность гранулярного слоя клеток гиппокампа и мозжечка. Нейрональная смерть клеток, вызываемая низкими концентрациями сыворотки, оказывалась ослабленной в присутствии AII.
  • Накапливается информации о влиянии AII на процессы обучения и памяти. Braszko et al. (1997) исследовали эффекты AII и фрагмента AII[3-7], вводимых icv, на показатели запоминания и потенцируемую апоморфином стереотипию. Использование антагониста рецепторов АII CGP 42112A подтвердило, что стимулируемые ангиотензином II когнитивные реакции реализуются через AT(2) рецепторы. Структурами, ответственными за эти процессы, очевидно, являются допаминергические проекции в substantia nigra. В регулируемые AII процессы обучения и памяти вовлечены гиппокампальные структуры мозга; вводимые микроионофорезом препараты AII значительно усиливали возбуждающую активность (Albrecht et al. 1997).
  • Влияние ангиотензинового пептидного звена на когнитивную функцию исследовалось также Amouyel et al. (1996). В большой выборке рассматривались особенности генетического полиморфизма АПФ у взрослых лиц. Сделан вывод о значении ренин- ангиотензиновой системы мозга в регуляции когнитивных функций. В этой же связи следует

оценивать клинические данные о влиянии ингибиторов АПФ на психофизиологический статус и показатели "качества жизни" – общего самочувствия, познавательной активности, удовлетворения и т.п. В обзоре Govantes & Marin (1996) рассматриваются нейрофизиологические механизмы, через которые реализуется позитивное действие ингибиторов АПФ – изменения уровня кининов в мозгу, высвобождения NO, снижения метаболизма опиоидных пептидов, уровня гормональных факторов гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой "оси". Derad et al. (1996) в исследованиях на 14 испытуемых пришли к заключению, что при нормальном АД ингибитор АПФ каптоприл положительно влиял на сенсорную активность и показатели внимания, что подтверждалось соответствующими изменениями ЭЭГ.

(ССЫЛКИ В СПИСКЕ ЛИЕРАТУРЫ)

КИНИНЫ (Kinins)

Группа олигопептидов с большим спектром физиологической активности, участвующих в регуляции тонуса сосудов, уровня артериального давления, проницаемости, болевых реакциях организма. Кинины, образующиеся в результате действия калликреинов, оказываются связующим звеном между системами регуляции сосудистого тонуса и свертывания крови и фибринолиза. Данные свидетельствуют о наличии генов, экспрессирующих синтез брадикинина и его рецепторов в мозге. Эксперименты с вводимым icv брадикинином также указывают на участие калликреин-кининовой системы в центральной регуляции гемодинамики.

Брадикинин (Bradykinin)

H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH

Основной физиологически активный пептид. Эффективное сокращение гладкой мускулатуры (бронхов, матки, кишечника и др.) и расслабление вазальной артериальной мускулатуры. Брадикинин играет важную роль в регуляции гемостаза, водного и электролитического баланса, вазодилятации, капиллярной проницаемости, местных воспалительных реакций, ноцицепции. Компоненты калликреин-кининовой системы обнаружены в структурах головного и спинного мозга.

Lys-Брадикинин /Kaллидин/, (Kallidin)

H-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Имеются данные о роли калликреин-кининовой системы мозга в регуляции АД. В спинномозговой жидкости спонтанно-гипертензивных крыс выявлен повышенный уровень кининов, а также увеличенная активность калликреина. Maddedu et al. (Hypertension 1996;28(6):980) на 9-недельных SHR обнаружили увеличение АД после icv инъекции синтетических препаратов, влияющих на трансляционный кодон мРНК кининогена. Центральные гемодинамические эффекты опосредованы экспрессией мРНК кининовых В-2

рецепторов. Микроинъекции брадикинина в nucleus paratrigeminal неанастезированным крысам приводили к увеличению системного АД. Нейрохимические повреждения этого отдела мозга или предварительная аппликация препарата HOE 140, антагониста В-2 кининовых рецепторов, устраняли прессорные эффекты брадикинина (Lindsey et al./ J Physiol Lond 1997;502(1):119- 129).

• Дипсогенный эффект брадикинина сопряжен с измененной иммунореактивностью c-Fos белка в циркумвентрикулярном органе и крупноклеточном ядре гипоталамуса. Сравнительные эксперименты с АII и каптоприлом показали, что речь идет о различных механизмах центральной регуляции дипсогенной активности (Rowland & Fregly/ Pharmacol Biochem Behav 1997;57(4):699).
• В нейронах спинного мозга брадикинин участвует в передаче сенсорной информации. Аутографические исследования выявили наличие В-2 кининовых рецепторов в наружных отделах дорзальных рогов и участие этих рецепторов в болевых реакциях (Lopes & Couture / Neurosci 1997;78:481).

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ (Natriuretic Peptides /Factors/)

Натрийуретические пептиды влияют на рилизинг других регуляторных факторов: торможение секреции вазопрессина и АКТГ, влияние на активность ренин-ангиотензин- альдостероновой системы; контроль высвобождения катехоламинов из надпочечников. Обнаруженные в клетках мозга натрийуретические пептиды имеют отношение к центральной регуляции диуреза, уровня АД, а также к некоторым психосоматическим патологиям.

Основными биологически активными формами натрийуретических пептидов являются BNP и ANP, которые образуются из различных белковых предшественников. ANP человека представляет собой С-концевую структуру (ANP[99-126]) предшественника, включающего 126 аминокислотных остатков. Отмечаются видовые различия в структуре ANP (цыпленка, крысы, лягушки); такие же девиации выявлены и для ВNР. Из мочи человека выделен 32-членный пептид, названный уродилатином. Он используется в клинических исследованиях при острой патологии почек и при трансплантации печени. В крови здоровых людей обнаружен 17-членный BNP-подобный пептид, который ранее был впервые идентифицирован в яде древесной кобры Dendroaspis angusticeps.

АТРИАЛЬНЫЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД (Atrial Natriuretic Peptide (ANP[1-28])

H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly- Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-ОH

Дисульфидный мостик в положении Cys[7]-Cys[23].

Представляет собой [99-126]-аминокислотную последовательность предшественника. Полную структуру проANP-гормона составляют четыре пептида с последовательностями Long Acting Sodium stimulator[1-30], Vessel Dilator[31-67], Kaliuretic Stimulator[79-98] и Atrial Natriuretic Factor[99-126]. Каждый из этих пептидов циркулирует в крови, выполняя определенные

физиологические функции. Предшественники ANР выделены из тканей человека и крысы

(препроANР, пронатриодилатин, кардиодилатин-ANР, препрокардиодилатин).

Натрийуретические пептиды обладают большим спектром физиологической активности: поддержание водного и натриевого гомеостаза почек, торможение активности ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, увеличение скорости гломерулярной фильтрации; вазодилятаторное действие и гипотензивный эффект вследствие непосредственного влияния на гладкую мускулатуру сосудов; торможение высвобождения гормонов - вазопрессина, АКТГ; стимуляция секреции катехоламинов.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД МОЗГА [1-32] (Brain Natriuretic Peptide (BNP-32)

H-Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-Ser- Gly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His-OH

Cys[10]-Cys[26] соединены дисульфидным мостиком.

Пептид, впервые исследованный в мозге свиньи и сходный по химической структуре и физиологической активности с ANP; диуретическое/натрийуретическое действие, гипотензия и др. Предшественник BNP обнаружен также в сердце человека и крысы. Наивысшая концентрация выявлена в предсердии; в мозге содержание BNP втрое выше, чем ANP. мРНК BNP детектирована в раковых клетках легких человека.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД C (C-Type Natriuretic Peptide, CNP)

H-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-OH Выделен из мозга человека, свиньи, цыпленка. Отличается по структуре от других пептидов этой группы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• Иммуногистохимические исследования выявляют локализацию АNP и его рецепторов в сердце, почках, надпочечниках, мозге. Обнаруженные в клетках мозга ANР причастны к центральным эффектам регуляции АД, натрий- и диуреза, функциям других гормональных систем. ANР колокализованы в терминалиях нейронов совместно с другими пептидными факторами (энкефалины, ангиотензины). Выявлено участие ANР в патологии сердечно- сосудистой системы, хронических заболеваниях печени, почек и легких; обсуждается роль ANР в психосоматической патологии. Получены данные о специфичности рецепторов ANР и реализации их эффектов с участием гуaнилатциклазной системы. См. обзорные работы: MacMillan (1994); Vesely et al. (1995).
  • Обзор, представленный Bhattacharya et al. (1998), анализирует соотношение ANP и гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (кортиколиберин, арг-вазопрессин) в условиях стресса. ANP функционирует как фактор обратного контроля, регулирующий водный баланс. Отмечается его роль в психических нарушениях, связанных со стрессом.

• Натрийуретические факторы ANР, BNP и CNP участвуют в контроле метаболизма катехоламинов, увеличивая нейрональный аптайк и снижая высвобождение норадреналина в гипоталамусе крысы. BNP и CNP могут быть вовлечены в регуляцию норадренергической нейротрансмиссии, действуя на пресинаптическом уровне (Fermepin et al. 2000). ANP, колокализованный с окситоцином в нейрональных структурах гипоталамуса, регулирует высвобождение окситоцина в условиях гиперосмотической нагрузки (Chriguer et al.2001). Уровень мРНК СNP в обонятельной зоне мозга крысы существенно снижается при водной депривации животного и, наоборот, стимулируется при солевой нагрузке; icv инъекции ангиотензина II нормализуют эти изменения (Cameron et al. 2001). Торможение дипсогенной активности ангиотензина II агонистами альфа-адренорецепторов сопряжено с рилизингом ANP в обонятельных луковицах, в медиальных структурах гипоталамуса и срединного возвышения (Bastos et al. 2001).
  • Исследование квантовой секреции ANP и BNP, проведенное на здоровых людях, (определение каждые 2 минуты в крови) выявило "пульсирующую" секрецию ANP и BNP со средней частотностью 36 и 48 минут, соответственно. Эта информация соотносится с изменениями в крови уровня ANP и BNP у кардиологических больных (Pedersen et al. 1999). (ССЫЛКИ В СПИСКЕ ЛИТЕРАТУРЫ)

ЭНДОТЕЛИНЫ (Endothelins)

Группа физиологически активных пептидов, открытая в 1988-89 гг. Одна из наиболее интенсивно исследуемых в последнее время. Эндотелины образуются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов и обладают сильным вазоконстрикторным действием. Обнаруживается функциональная связь эндотелинов с другими пептидными регуляторами (ANР, ангиотензином II, кининами, простациклином, NO) и их причастность к регуляции функционального состояния эндотелия сосудистой системы, патофизиологических процессов в почках, при бронхиальной астме и сердечной недостаточности, церебровазальной патологии. Эндотелины и все факторы их биогенеза обнаружены также в нервной и секреторной тканях. Исследуется роль эндотелинов как рилизинг-регуляторов секреторных и нейротрансмиттерных процессов. Выявлено четыре типа эндотелиновых рецепторов, обладающих различной аффинностью к изоформам эндотелина-I и специфически локализованных в эндотелии и в гладкой мускулатуре. Блокаторы рецепторов эндотелина-1 используются в кардиологической практике.

Эндотелин-1 (Endothelin-1, ET-1)

H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH Основной физиологически активный пептид; структура включает дисульфидные мостики Cys[1]- Cys[15] и Cys[3]-Cys[11].

Эндотелин-2 (Endothelin-2, ET-2)

H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH

Эндотелин-3 (Endothelin-3, ET-3)

H-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH ET-1, ET-2 и ET-3 образуются как продукты экспрессии трех различных генов. Заметны существенные структурные отличия ET-3 от двух других эндотелинов. Также неодинакова выраженность их прессорной активности.

BQ123

Cyclo[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]

Селективный антагонист ET(A)-рецепторов; блокирует функции эндотелина-3. Предотвращает развитие церебрального вазоспазма; тормозит экспрессию мРНК ET(A) рецептора эндотелина.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Образование активной формы ЕТ-1 из предшественника происходит под влиянием специфической пептидазы - эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ-1). Тканевая и субклеточная локализация ЕСЕ в нейрональных и глиальных клетках в сравнении с другими металлопротеиназами (NEP 24.11, ангиотензин-превращающим ферментом и аминопептидазой

1. представлены в обзоре Barnes & Turner (Neurochem Res 1997;22(8):1033-1040). Недавно открыт ЕСEL1, который преимущественно экспрессируется в ЦНС; предполагается его участие в центральной регуляции респираторной функции. Фермент локализован а плазменной мембране и в эндоплазматическом ретикулуме (Benoit et al. 2004).
   • Эндотелин-1 (ЕТ-1) оказывается одним из самых значимых среди известных вазоактивных факторов. Эндотелин оказывается вовлеченным в патогенез некоторых форм гипертонической болезни, почечной ишемии, субарахноидальной геморрагии. Отмечается роль эндотелина при нарушениях мозгового кровообращения. Вводимый центрально ЕТ-1 вызывает бифазные изменения артериального давления. Эти эффекты опосредованы участием симпатической нервной системы и/или рилизингом вазопрессина (Gulati A. et al./ Amer J Physiol Heart Circ Phys 1997;42(3):H1177-H1186). В перикардиальной жидкости пациентов в ишемической болезнью сердца уровень ЕТ-1 значительно увеличен (Namiki et al. 2003).
   • Имеется информация о непосредственной локализации компонентов эндотелиновой системы в нервной ткани. ЕТ-1 и ЕТВ рецепторы локализованы в структурах стриатума, где допаминергическая иннервация представлена весьма значительно. Активация эндотелиновых рецепторов при повреждении структур мозга или прямое введение пептида приводят к рилизингу допамина. Постулирована вероятная роль эндотелинов при ишемических нарушениях мозга, связанная с ЕТА рецепторами (Van den Buuse & Webber/ Prog Neurobiol 2000; 60(4): 385-405). Фокальная инъекция ЕТ-1 (10 пкмолей) вызывает ишемические поражения мозга и может быть использована как модель для апробации терапевтических подходов (Huges et al. 2003; Virley et al. 2004). Выявлена экспрессия эндотелиновых рецепторов в культуре нейронов мозжечка при их дифференцировке (Lysko P. et al./ Brain Res Dev Brain Res

1995;88:96-101), а также у животных с неврологическими расстройствами (Vig P. et al./ Res Commun Mol Pathol 1995;89:307-316).

• На культуре глиальных клеток крысы показано, что эффект TNFalpha осуществляется при участии эндотелинового рецептора ЕТВ: эндотелины снижают экспрессию нектротического фактора (Oda H. et al./ J Neurochem 1997;69(2):669-674). Интрацеребральное введение агониста ЕТВ стимулирует экспрессию глиального (GDNF) и мозгового (BDNF) нейротрофических факторов в мозге крысы (Koyama et al. 2003).
  • ЕТ-1 вызывает депрессию кортикальных нейронов через активацию ЕТА/фосфолипаза С сигнального пути. In vitro ЕТ-1 регулирует интерастроглиальное взаимодействие при комбинации ЕТА и ЕТВ рецепторов пептида (Kleeberg et al. 2003).

(ССЫЛКИ В СПИСКЕ ЛИТЕРАТУРЕ)

1. ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ (Opiod Peptides)

Большая группа физиологически активных пептидов с выраженным сродством к рецепторам опиоидного (морфинного) типа [мю-, дельта-, каппа-, орфано-] и давшая основание к введению термина "нейропептиды". Основным в структуре большинства этих пептидов является последовательность Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-/Met, характерная для энкефалинов. Эти соединения, обладающие чрезвычайно широким спектром регуляторной активности, обнаружены в различных структурах центральной и периферической нервной системы, надпочечниках, гастроинтестинальном тракте. В группу опиоидных пептидов, помимо широко известных - энкефалинов и эндорфинов - входят динорфины, геморфины, дельторфины, дерморфины, орфанин FQ (ноцицептин), эндоморфины, а также сравнительно недавно исследуемые нейропептиды AF и SF и др. Взаимодействуя с тремя типами опиоидных рецепторов (см. РИС. 5), пептиды обнаруживают налоксон-чувствительную морфиноподобную аналгезирующую активность.

РИС.5. ПРЕДШЕСТВЕННИКИ И РЕЦЕПТОРЫ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ

Предшественник	Пептиды	Тип рецептора
Proopiomelanocortin	b-endorphin	m , d
Pro-enkephalin	Met-/Leu-enkephalin Met-orphamide [RGL] met-enkephalin [RF] met-enkephalin	d , m k (кроме met- /leu-enkephalin)
Pro-Dynorphin	Dynorphin A Dynorphin A[1-8] Dynorphin B a-/b- neoendorphin	k, m, d
Pro-nociceptin/orphanin FQ	Nocistatin Nociceptin FQ	ORL1(-) ORL1(+)
?	Endomorphin-1/-2	m

Большинство опиоидных пептидов образуется из общих белковых предшественников (проопиомеланокортин, продинорфины и др.), из которых в результате последовательного протеолитического гидролиза (процессинга) образуются физиологически активные молекулы. Выделяется роль опиоидных пептидов в физиологических процессах, связанных с высшей нервной деятельностью - регуляция многообразных поведенческих реакций: агрессивное поведение, мотивации удовлетворения, половое влечение, пищевое насыщение, стрессорные адаптивные процессы, лекарственная зависимость и др. Значительно участие опиоидных пептидов в нейродегенеративных процессах, связанных с ишемическими и травматическими повреждениями мозга. Значительная также роль опиоидных пептидов в регуляции кардиоваскулярной и респираторной активности. Контроль генерализованных и локальных реакций организма осуществляется, как правило, при соучастии опиоидных пептидов с другими пептидами и/или низкомолекулярными медиаторами.

ЛЕЙ-, МЕТ- ЭНКЕФАЛИНЫ (Leu-, Met-Enkephalins)

Наиболее «популярные» соединения в семействе опиоидных пептидов. С их открытия началась история изучения опиоидов и поныне в списке публикаций им принадлежит первенство по числу работ (см. таблицу 1 во «Введении»). «Лаконичная» структура лей- и мет- энкефалинов, включающих по пять аминокислотных остатков, сочетается с необычайно большим спектром их физиологической активности – от локальной регуляции соматических функций до контроля поведенческих реакций и участия в большом списке нейродеструктивных патологий.

Лейцин-энкефалин ([Leu5]-Enkephalin)

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH

Метионин-энкефалин ([Met5]-Enkephalin)

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

[D-Thr2,Leu5,Thr6]-Энкефалин (DTLET)

H-Tyr-Thr-Gly-Phe-Leu-Thr-OH

Аналог, предпочтительно связывается с delta-опиатными рецепторами.

[D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly-ol5]-Энкефалин (DAGO, DAMGO)

H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol

Энкефалиновый аналог; селективно связывается с мю-опиоидными рецепторами. Обладает протективным действием при черепно-мозговой травме. Исследования с помощью DAMGO показывают, что функция мю- и дельта- опиоидных рецепторов является допамин-зависимой (Duvauchelle et al. 1997).

ЭНДОРФИНЫ (Endorphins) и фрагменты бета-ЛИПОТРОПИНА

(Endorphins and beta-Lipotropin Fragments)

Образуются как продукты процессинга проопиомеланокортина. Спектр действия эндорфинов, как правило, менее представителен, нежели для энкефалинов, тем не менее, отмечается роль эндорфинов в мотивации алкогольного поведения, ноцицептивных реакциях, при стрессе и в регуляции циркадных процессов.

Альфа-ЭНДОРФИН (Бета-Липотропин [61-76])

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH

Бета-Эндорфин (Бета-Липотропин [61-91])

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile- Ile-Lys-Asn-Ala-His-Lys-Lys-Gly-Glu-OH

Тормозит рилизинг норадреналина (Carr JA, 1997).

ДИНОРФИНЫ (Dynorphins)

Семейство эндогенных опиоидных пептидов, содержащих часть последовательности энкефалинов, с преимущественным сродством к kappa-рецепторам. Образуются в результате процессинга продинорфина. Функциональный спектр динорфина включает генерализованные и местные (ноцицепция) нейрогенные процессы.

ДИНОРФИН А [1-17] /Dynorphin A/ (Продинорфин [209-225])

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln-OH

E-2078 - аналог динорфина A[1-8], [N-methyl-Tyr(1), N-methyl-Arg[7]-D-Leu[8] динорфин A[1-8] этиламид, проникает через гемато-энцефалический барьер; поведенческая активность у обезьян (Yu J. et al./ J Pharm Exp Ther 1997; 282:633-638).

Динорфин B (Риморфин /Rimorphin/, Продинорфин [228-240])

H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr-OH

Нейрoгипофизарный пептид, содержащий структуру лей-энкефалина и обладающий высокой опиатной активностью.

ДЕРМОРФИН (Dermorphin)

H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH2

Селективный агонист мю-опиоидных рецепторов; выделен из кожи бразильской лягушки Phyllomedusa sauvagei. Icv микроинъекции дерморфина крысам снижают порог эпилептического приступа; за этот эффект ответственны структуры вентрального гипоталамуса (Greco et al./ Neuroreport 1994;5:2169). На модели холодового стресса дерморфин (но не дельторфин)

стимулирует срочное высвобождение кортикостерона и бета-эндорфина (Uberti et al. / J Endocrin Invest / 1995;18:1).

H-Tyr-D-Arg-Phe-beta-Ala-NH2

Новый аналог дерморфина, увеличивающий способность к обучению у мышей.

ДЕЛЬТОРФИН

(Deltorphin, Dermenkephalin, [D-Met2]-Dermorphin-Gene-Associated Peptide, D-Met- Dermorphin); Дерморфин-ген-ассоцииро-ванный пептид (Dermorphin Gene- Associated Peptide, DSAP)

H-Tyr-D-Met-Phe-His-Leu-Met-Asp-NH2

Опиоидный пептид, выделенный из кожи лягушки Phyllomedusa sauvagei; сильный и специфический агонист дельта-рецепторов в синаптосомах мозга крысы. С-концевой фрагмент His-Leu-Met-Asp-NH2 дельторфина ответственен за его "адресность" к дельта-опиоидным рецепторам. Исследованы антиноцицептивные свойства пептида, легко проходящего гемато- энцефалический барьер. Изолированные микрососуды мозга (быка) акцептируют дельторфин; эта система переноса отлична от транспорта в мозг аминокислот или энкефалина (Fiori A. et al, Proc Natl Acad Sci USA / 1997;94(17):9469).

ГЕМОРФИНЫ (Hemorphins)

Группа эндогенных опиоидных пептидов, образующихся в крови в результате энзиматической деградации гемоглобина; выявлена их лигандность по отношению к мю-опиоидным рецепторам.

Геморфин-7 (Hemorphin-7)

Tyr-Pro-Trp-Thr-Gln-Arg-Phe

Пептид, который непосредственно или при участии бета-эндорфина может быть вовлечен в аналгезивный ответ, а также в реакцию эйфории, связанной с физическим упражнением. Стимулирует рилизинг пролактина и гормона роста у крыс (Glaemsta EL. et al./ Regul Peptides 1993;49:9-18).

ЭНДОМОРФИНЫ (Endomorphins)

Новые пептиды из группы опиоидов, обнаруженные в мозге быка. Наивысшая активность и специфичность для мю-опиатных рецепторов, обнаруженная в нервной системе млекопитающих.

Эндоморфин-1 (Endomorphin-1)

Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2

Эндоморфин-2 (Endomorphin-2)

Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

Высокая селективность и аффинность к мю-рецепторам, превышающая соответственно в 4000 и 15000 раз таковую для дельта- и каппа- опиатных рецепторов. Эндоморфин-1 более активен, нежели аналог DAMGO, вызывая сильную и пролонгированную аналгезивную реакцию у мышей (Zadina JE. et al. /Nature 1997;386:499-502).

НЕЙРОПЕПТИД FF (Neuropeptide FF, NPFF, F-8-F-NH2)

H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2

Входит в группу морфин-моделирующих опиоидоподобных пептидов, к которой также относят гастроактивный пептид мотилин, М-пептид (fos-фрагмент онкогена).Впервые получен из мозга быка; модулирует действие морфина. В высоких концентрациях присутствует в переднем гипофизе, гипоталамусе, спинном мозге. Нейропептид FF проявляет антиопиоидную активность, ингибируя морфин-индуцируемые эффекты: препятствует проявлению антиноцицептивных свойств морфина, развитию толерантности и зависимости от морфина; влияет на синдром отмены у морфин-зависимых животных. Антиопиоидное действие нейропептида FF опосредуется через единственный класс специфических рецепторов, локализованных в спинальной и супраспинальной зонах мозга, обогащенных эндогенными опиоидами. В антиопиоидный эффект нейропептида FF, повидимому, вовлечены серотонинергические рецепторы. Исследованы гипотермические эффекты аналогов пептида. Экспрессия рецепторов нейропептида FF выявляется в плаценте, тимусе, селезенке и в небольших количествах в гипофизе и тестисе.

См.: Dupouy V, Zajac JM. Neuropeptide FF receptors control morphine-induced analgesia in the parafascicular nucleus and the dorsal raphe nucleus. Eur J Pharmacol 1997;330(2-3):129-137;

Desprat C., Zajac JM. Hypothermic effects of neuropeptide FF analogues in mice. Pharmacol Biochem Behav 1997;58(2):559-563);

Kotani M. et al. Functional characterisation of a human receptor for neuro-peptide FF and related peptides. Brit J Pharmacol 2001;133(1):138-144.

НОЦИЦЕПТИН (Nociceptin, Orphanin FQ)

H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH

Относительно недавно открытый пептид, эндогенный агонист ORL1- рецептора. Обладает проноцицептивной активностью. Структурно сходен с динорфином А. Пептид экспрессируется в дорзальных рогах спинного мозга при периферическом воспалении, становясь причиной повышенной болевой реакции. При icv введении ноцицептин увеличивает болевые ответы, влияет на двигательную активность животных и ослабляет познавательные навыки. Клонированы и описаны рецепторы ноцицептина, имеющие высокую гомологию с "классическими" опиоидными рецепторами; однако эндогенные опиоиды с рецепторами

ноцицептина не взаимодействуют. Исследовано распределение мРНК предшественника ноцицептина в периферических тканях у спонтанно-гипертензивных крыс; обращает внимание высокий уровень пептида в кардиоваскулярной и репродуктивной системах (Wei et al. 1999).

См: Andoh T. et al. Nociceptin gene expression in rat dorsal root ganglia induced by peripheral inflammation. Neuroreport 1997;8(12):2793-2796.

Henderson G. & Mcknight AT. The orphan opioid receptor and its endoge-nous ligand nociceptin/ orphanin FQ. Review Trends Pharmac Sci 1997;18(8): 293-300.

Makman MH. et al. Presence and characterization of nociceptin (orphanin FQ) receptor binding in adult rat and human fetal hypothalamus. Brain Res 1997;762(1-2):247.

Mathis JP. et al. Carboxyl terminal peptides derived from pre-pro-orphanin FQ/nococeptin are produced in hypothalamus and possess analgesic bioactivities. Brain Res 2001;895:89-94.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

Новые данные высвечивают роль орфанина PQ/ноцицептина в регуляции разнообразного спектра центральных процессов.

• Выявлено участие пептида в процессах обучения, осуществляемое через ORL-1 рецепторы дорзального гиппокампа у крыс (Sandin et al. 2004). Механизм реализуется при соучастии NMDA рецепторов (Mamiya et al. 2003).
• Орфанин PQ/ноцицептин снижают потребление алкоголя у алкоголь-зависимых крыс (Ciccocioppo et al. 2004). Центральное введение орфанина PQ/ноцицептина уменьшает потребность в морфине и кокаине (Sakoori, Murphy, 2004).
• Орфанин PQ/ ноцицептин усиливает анксиогенное поведение, связанное с повышением уровня АКТГ и кортикостерона в крови (Fernandez et al. 2004). У крыс с дефицитом предшественника ноцицептина или рецептора пептида выявлена повышенная реактивность на воспалительную алгезию при нормальной чувствительности к острой боли (Depner et al. 2003).
• При травме мозга выявлена экспрессия орфанина PQ/ноцицептина в нейронах коры мозга крыс (Witta et al. 2003).

НОЦИСТАТИН (Nocistatin)

H-Thr-Glu-Pro-Gly-Leu-Glu-Glu-Val-Gly-Glu-Ile-Glu-Gln-Lys-Gln-Leu-Gln-OH

Недавно обнаруженный биологически активный пептид; является продуктом процессинга предшественника ноцицептина; эндогенный лиганд орфаниновых рецепторов. Описаны противоположные эффекты ноцицептина и ноцистатина при стимуляции боли. Ноцистатин может способствовать разработке новых аналгезирующих средств, у которых отсутствуют такие свойства, как привыкание и зависимость, связанные с морфином.

ДРУГИЕ ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ

Бета-КАЗОМОРФИН (beta-Casomorphin)

H-Tyr-Pro-Phe-Val-Glu-Pro-Ile-OH

Впервые получен из бычьего казеинового пептона, агонист мю- опиоидных рецепторов. Стимулирует рилизинг инсулина и соматостатина. Обладает значительной иммуностимулирующей активностью. Стимулирует потребление пищи и жира крысами. Структурно схожий с бета-казоморфином пептид цитохрофин является фрагментом митохондриального цитохрома с. (Koch G et al. 1985).

НЕЙРОПЕПТИД AF (Neuropeptide AF)

Ala-Gly-Gly-Gly-Leu-Asn-Ser-Gln-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2

Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа.

НЕЙРОПЕПТИД SF (Neuropeptide SF)

Ser-Gln-Ala-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH2

Новый пептид с антиопиоидной активностью, участвующий в модуляции болевого ответа

(Elshourbagy NA et al. 2000).

1. ПЕПТИДЫ ИЗ МОЗГА И КИШЕЧНИКА (Brain/Gut Peptides)

Группа регуляторных пептидов со сходным профилем активности. Обнаружены как в структурах мозга, так и тканях гастроинтестинального тракта, а также надпочечников. Широкий спектр физиологической активности, взаимодействие с медиаторными серотонин – и холинергическими системами.

ГАЛАНИНЫ (Galanins)

Полипептиды, выделенные исходно из кишечника и поджелудочной железы свиньи и крысы. Выделение и характеристика кДНК, кодирующей синтез предшественника галанина у крыс, позволили установить, что препрогаланин состоит из 124 аминокислотных остатков и включает сигнальный пептид, галанин и ассоциированный с мРНК галанина пептид, содержащий 60 аминокислотных остатков. В мозге (гиппокамп, гипоталамус) обнаружено несколько подтипов рецепторов галанина.

ГАЛАНИН (Galanin)

H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe- Ser-Asp-Lys-His-Gly-Leu-Thr-NH2

Галанин тормозит секрецию желудочного сока и инсулина; нейрональная активность этого пептида, колокализованного с ацетилхолином, вовлечена в процессы регуляции высшей нервной деятельности человека (фиксации памяти и развития болезни Альцгеймера). Галанин, образующийся в клетках гипоталамуса, способствует рилизингу лютеинизирующего гормона из гипофиза и играет важную роль в регуляции обратной связи стероидных гормонов и гипофиза. Галанин, колокализованный с норадреналином в нейронах мозга, играет существенную роль в хроническом социальном стрессе у крыс. Агонисты галанина используются как терапевтические препараты в эндокринологии, нейрологии и психиатрии.

См. обзоры:

J.Crawley/Functional interactions of galanin and acetylcholin relevance to memory and Alzheimer disease/ Behav. Brain Res. 1993;57:133.

P.V.Holmes et al./Chronic social stress increases levels of preprogalanin mPNA in the rat locus coerules/ Pharmacol.Biochem. Behav. 1995;50:655.

T.L.Horvath et al./Galanin neurons exhibit estrogen receptor immunoreactivity in the female rat mediobasal hypothalamus/ Brain Res. 1995;675:321.

Kask K. et al./ Galanin receptors: involvement in feeding, pain, depression and Alzheimers disease/ Life Sci. 1997;60(18):1523.

Галанин[1-16] (Galanin[1-16])

1. ly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly- Pro-His-Ala-Ile-OH

Фрагмент, который является агонистом рецепторов галанина, локализованных в гиппокампе. Усиливает эффект морфина.

(D-Trp2)- ГАЛАНИН[1-29], (D-Trp2-Galanin [1-29]

H-Gly-D-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Val-Gly-Asn-His-Arg-Ser- Phe-Ser-Asp-Lys-Asn-Gly-Leu-Thr-OH

Фрагмент галанина; проявляет высокое сродство к новому подтипу рецепторов галанина GALR2, выделенных из гипоталамуса крыс; представляет собой первый известный пептид, проявляющий селективность по отношению к GALR2 в сравнении с GALR1.

ГАЛАНИН [1-13]-БРАДИКИНИН[2-9] амид,

Galanin [1-13]-Bradykinin[2-9]

H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2 Химерный пептид, антагонист галанина; проявляет повышенную избирательность и сродство по отношению к сайтам связывания с галанином. Используется для исследования функциональных последствий блокады галаниновых рецепторов в процессах пространственного обучения. Антагонисты галанина могут быть использованы как новый принцип лечения деменций.

ГАЛАНИН [1-13]-НЕЙРОПЕПТИД Y [25-36],

(Galanin [1-13]-Neuropeptide Y [25-36])

H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg- Gln-Arg-Tyr-NH2

Химерный пептид, высокоаффинный антагонист галаниновых рецепторов: IC50 = 0,1 нМ в

мембранах гипоталамуса крыс и Kd = 0,01 нМ в мембранах спинного мозга крыс. Этот пептид

«узнается» рецепторами нейропептида Y (IC50 = 0,25 мкМ в мембранах коры головного мозга крыс).

ГАЛАНИН [1-13]-ВЕЩЕСТВО Р [5-11], (Galanin [1-13]-Substance P [1-13]

H-Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 Химерный пептид – галантид; высокоаффинный лиганд для галаниновых рецепторов в мембранах гипоталамуса, гиппокампа и спинного мозга крыс. Обратимо ингибирует нейрональную активность галанина. Блокирует опосредованное галанином ингибирование рилизинга инсулина из поджелудочной железы мыши. Возможно терапевтическое применение в связи с функциями галанина, а также инсулина в мозге.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Галанин и его рецепторы широко представлены в ЦНС и особенно в гипоталамусе, преоптической зоне, супраоптическом и аркуатном ядрах. Обращается внимание на регионарную и клеточную локализацию мРНК, кодирующей образование самого галанина и двух типов его рецепторов. В гибридизационных исследованиях in situ продемонстрированы существенные различия в регионарном распределении GalR1 и GalR2 рецепторов, обладающих различной лигандностью по отношению к химическим производным галанина.

Подчеркивается, что в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах присутствуют также вазопрессин и окситоцин, с функцией которых сопряжено участие галанина в осмотической стимуляции. Ингибиторная активность галанина в отношении глутамат- секреторной и электрической активности аркуратного ядра, реализуемая через подтипы рецепторов пептида, составляет важную часть его регуляторной функции в структурах гипоталамуса. Выделение кДНК галанина из мозга свиньи и исследование его лигандной специфичности для различных типов рецепторов свидетельствует о значительной химической вариабельности регуляторной миссии этого пептида.

СМ: Miller MA et al./Preservation of noradrenergic neurons in the locus ceruleus that coexpress galanin mRNA in Alzheimer disese. J Neurochem 1999;73:2028.

Pang L et al./Membrane cholesterol modulates galanin-GalR2 interaction. Boichemistry

1999;38:12003.

Larm JA, Gundlach AL./Galanin-life peptide (GALP) mRNA expression is restricted to arcuate nucleus of hypothalamus in adult male rat brain. Neuroendocrinol 2000;72,S22-24/25;67.

Todd JF et al./Galanin is a paracrine inhibitor of gonadotroph function in female rat.

Endocrinology 1998;39:4222.

ХОЛЕЦИСТОКИНИН (Cholecystokinin, CCK)

H-Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-Arg-Ile- Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-OH

Полипептид, составленный из 33-х аминокислотных остатков. Впервые получен из кишечника. Участвует в регуляции функций желудочно-кишечного тракта, стимулирует секрецию поджелудочной железы, сокращение стенок желчного пузыря, моторику кишечника. Нейротрансмиттер/нейромодулятор функций ЦНС; регулятор пищевого поведения. Обладает антидепрессантным действием; имеет отношение к патогенезу шизофрении и эмоциям страха. Регулярное потребление морфина влияет на изменения уровня холецистокинина в зонах мозга (Pohl M. et al. 1992).

CCK-8

H-Asp-Tyr(SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2

Октапептид холецистокинина (сульфатированная форма); обнаруживается преимущественно в структурах мозга и в крови. Рецепторы CCK-8 обнаружены в клетках иммунной системы; снижает антиноцицептивные спинальные эффекты морфина и энкефалина, а также агонистов альфа(2)-адренорецепторов. Фрагмент ССК-4 (H-Asp-Tyr-Met-Gly-OH) усиливает реакции страха и паники, вызываемые у крыс D,L-гомоцистеиновой кислотой (Mongeau R.,Marsden CA, 1997). Поведенческие реакции, вызываемые у крыс кокаином, связаны с ССК(А)-, но не ССК(В)- рецепторами холецистокинина (Josselyn SA et al. 1997).

ВАЗОАКТИВНЫЙ ИНТЕСТИНАЛЬНЫЙ ПЕПТИД

(Vasoactive Intestinal Peptide, VIP)

H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2

Впервые выделен из тонкой кишки свиньи; широкий спектр биологической активности:

сильное вазодилататорное и гипотензивное действие; имеет отношение к онкологической патологии кишечника. Участвует в вазо- и бронходилатации. Широко распространен в отделах мозга; взаимодействует с серотонин- и холинергическими структурами как нейротрансмиттер. Участвует в регуляции поведенческих реакций. Исследования мРНК предшественника VIP определили его причастность к контролю зрительной информации.

У трансгенных мышей с дефицитом VIP в мозге обнаруживаются сниженные способности к обучению (Gozes I. et al. 1993). Вводимый интрацистернально или подкожно VIP коррегирует вызываемую скополамином амнезию (Yamaguchi Y., Kobayashi H. 1994).

Антагонист ВИП (VIP Antagonist)

H-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys- Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2

Структурный гибрид нейротензина[6-11] и VIP[7-28]. Антагонист связывания VIP с глиальными клетками; ингибитор сексуального поведения.

ЖРЕЛИН (Ghrelin)

Gly-Ser-Ser(O-n-octanoyl)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Lys-Ala-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys- Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg

Один из “новичков” в классе регуляторных пептидов, первые публикации о котором появились в 2000 году. Согласно информации Medline к марту 2004 года ему посвящено более 600 публикаций. Структура (выше приведена для крысы) включает 28 аминокислот. Впервые выделен из клеток пищевода. Синтезируется в эндокринных клетках гастроинтестинальной системы и гипоталамуса; стимулирует активность ростового гормона, а также участвует в центральной регуляции пищевого поведения.

• Первичные исследования Жрелина выявляют довольно большой спектр его физиологической активности. Однако, в первую очередь, следует говорить о новом регуляторе пищевой активности, тучности и связанных с ними патофизиологических явлений. Сравнительные иследования изменений уровня Жрелина лептина, Инсулинового ростового фактора и гормона роста позволяют считать, что новый полипептид является хорошим маркером нутритивного статуса и уровня энергетического баланса в организме (Soriano-Guillen et al. 2004). См. также обзоры: Hosoda ea (2002); Ukkola (2004).
  • Содержание Жрелина в крови здоровых людей зависит от потребления пищи и увеличивается во время первой фазы ночного сна. Предполагается, что пептид, как фактор циркадной регуляции, может промотировать в этот период секрецию гормона роста и способствовать развитию медленного сна (Dzaja et al. 2004).
    • Жрелин подавляет активность симпатических нейронов солитарного тракта, способствуя снижению артериального давления (Lin et al. 2004). Ghrelin защищает миокард в условиях экспериментального ишемического/реперфузионного повреждения (Chang et al. 2004).
    • Повышенный уровень Жрелина в крови свидетельствует о начале патологических изменений в почках и коррелирует с массой тела, уровнем инсулина и лептина в сыворотке (Rodriguez et al. 2004). В то же время отмечена защитная активность вводимого экзогенно Ghrelin на воспалительные явления острого панкреатита (Dembinski et al. 2003).

ГАСТРОЛИБЕРИН (Gastrin-releasing peptide, GRP)

Val-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val- Gly-His-Leu-Met-NH2

Полипептид, выделенный из мозга и гастроинтестинального тракта млекопитающих. Структурный «родственник» бомбезина. GRP тормозит пищевую мотивацию. Продуцируется также некоторыми линиями опухолевых клеток, для которых гастролиберин обладает митогенной активностью. Структуры, содержащие GRP, обнаружены в супрахиазматическом

ядре гипоталамуса и в солитарном тракте заднего мозга. Как и бомбезин, GRP взаимодействует с ВВ рецепторами; синтезированы антагонисты для ВВ(1) и ВВ(2)- типов рецепторов.

См: Merali Z et al./ Role of bombesin-related peptides in the control of food intake.

Neuropeptides 1999; 33:376-386.

Carroll RE et al./ Gastrin-releasing peptide is mitogen and a morphogen in murine colon cancer. Cell Growth Differ 2000;11:385-393.

Fekete et al./ Gastrin-releasing peptide microinjected into the amygdala inhibits feeding. Brain Res. 2002;955(1-2):55-63.

Moody TW, Merali Z. Bombesin-like peptides and associated receptors within the brain: distribution and behavioral implications. Peptides. 2004;25(3):511-20.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• ICV введение GRP (1 - 100 нг/крысу) увеличивает концентрацию серотонина в паравентрикулярном ядре гипоталамуса. При иммобилизационном стрессе, активация серотонинергической и гипоталамо-гипофизарно-адреналовой «оси» блокируется антагонистами GRP (Garrido et al, 2002).
• При экспериментальном диабете у крыс прогрессивно патогенезу возрастает уровень GRP в median eminence и в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Активация нейросекреторных структур и синтез в них гастролиберина рассматриваются как центральный компенсаторный механизм органичения пищевой мотивации и стимуляции синтеза инсулина (Abramov, Kolesnik, 2001).
• С помощью препарата D-Tpi6, Leu13 psi[CH2NH]-Leu14 - антагониста рецептора бомбезина/гастолиберина - доказано участие GRP, локализованного в базолатеральных структурах амигдалы, в консолидации процессов памяти у крыс (Roesler et al, 2004).

ГЛЮКАГОНОПОДОБНЫЕ ПЕПТИДЫ

(Glucagon-like Peptides, GLP)

GLP-1 и GLP-2. Полипептиды, образующиеся как продукты процессинга препроглюкагона под влиянием субтилизин-подобных конвертаз, в результате чего образуются глюкагон ( гормон, высвобождающийся в ответ на увеличение глюкозы в крови) или GLP-1 и GLP-2.

GLP-1 (Glucagon-like peptide-1), препроглюкагон [72-108]

His-Asp-Glu-Phe-Glu-Arg-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly- Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-NH2

GLP-1 - инсулиноподобный полипептид, секретируемый из энтероэндокринных L-клеток кишечника. Стимулирует пролиферацию клеток панкреатических островков и

глюкозозависимую секрецию инсулина. Наряду с CART (Cocaine amphetamine regulated transcript), белком транскрипторной сигнализации, GLP-1 и GLP-2 синтезируются, в нейронах аркуатного ядра мозга и в ядре солитарного тракта, участвуя в центральной регуляции энергетического гомеостаза и потребления пищи. Рецепторы GLP-1, связанные с цАМФ- стимулируемым сигнальным каскадом, экспрессируются также в мозге. Локализация рецептора в мозге указывает на роль GLP-1 в стрессорном ответе и пищевом потреблении. GLP-1 и его структурные аналоги, связывающиеся с GLP-1 рецептором, обладают нейротрофной активностью и нейропротективными свойствами при индуцируемом глутаматом апоптозе нейрональных клеток.

GLP-2 (Glucagon-like peptide-2), препроглюкагон [126-159]

GLP-2 также синтезируется в энтероэндокринных клетках и нейронах. Он участвует в регуляции энергетического метаболизма и целостности кишечного эпителия. Исследование мРНК транскрипта рецптора GLP-2 в структурах ЦНС обнаружило его локализацию в гиппокампе, гипоталамусе, ядрах солитарного тракта, супрамамиллярных ядрах, черной субстанции. Биоактивная форма GLP-2 [1-33] выявлена в фетальных и взрослых клетках гипоталамуса и ствола мозга. GLP-2 реализует активность через цАМФ-сигнальный путь фосфорилирования и существенно снижает экзайтотоксичность глутамата в клетках гиппокампа через индукцию протеинкиназы А. Нейропротективное действие GLP-2, очевидно, играет определенную роль при патологии ЦНС (см: Lovshin et al, 2004).

См: Rouille Y. et al./ Differential processing of proglucagon by the subtilisin-like prohormone convertases PC2 and PC3 to generate either glucagon or glucagon-like peptides. J Biol Chem 1995;270:26488.

Orskov C. et al./ Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989;264:1286.

Larsen PJ. et al./ Ups and downs for neuropeptides in body weight homeostasis: pharmacological potential of cocaine amphetamine regulated transcript and pre-proglucagon- derived peptides. Eur J Pharmacol 2002;440(2-3):159.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Icv введение GLP-1[7-36]-амида снижает потребление пищи и вызывает симптомы висцеральных кишечных дисфункций (conditioned taste aversion); при этом доказано включение различных групп рецепторов GLP-1 (Kinzig et al, 2002). При непосредственном ведении пептида установлено, что анорексический эффект GLP-1 реализуется в структурах ядер вентролатерального гипоталамуса (Tachibana et al, 2004). Доказана возможность диффузии GLP-1 через гематоэнцефалический барьер (Kastin et al, 2002). Обоснована гипотеза, что вызываемая GLP-1 активация нейронов, содержащих кортиколиберин (GLP-1), ассоциируется с индукцией гипофизарно-адреналовой системы. Поскольку кортиколиберин также рассматривается как анорексигенный фактор, а в GLP-1- содержащизх нейронах

экспрессируются рецепторы лептина, речь идет о единой медиаторно-гормональной системе регуляции аппетита и пищевой функции (Sarkar et al, 2003).

• GLP-1 реализует свою активность за счет модуляции кальциевого ответа на рилизинг глутамата и деполяризацию мембраны; на уровне нервных клеток гиппокампа, где были исследованы эти процессы GLP-1 может играть важную роль в регуляции нейрональной пластичности и переживания клеток (Gilman et al, 2003).
• Icv введение GLP-1 и [Ser(2)]exendin(1-9), гомолога домена семейства глукагон/ GLP-1, существенно повышает ассоциативную и пространственную память животных. У мышей с дефицитом GLP-1R отмечено снижение обучательных навыков, которые реконструируются введением в гиппокамп Glp1r генного трансфера. Дефицит рецептора GLP-1R снижает порог судорожной активности и нейронального повреждения, вызываемого каиновой кислотой (During et al, 2003).
• Icv введение GLP-1[7-36] снижает уровень локомоторной активности и провоцирует реакцию страха у крыс (Moller et al, 2002). При непосредственном введении в мозг GLP-1 стимулирует повышение уровня АКТГ и кортикостерона и уровня тревожности в эксперименте; наибольшие реакции отмечаются при введении пептида в центральные ядра амигдалы. GLP-1 рассматривается как элемент медиаторной системы различной формы ответа на стресс (Kinzig et al, 2002 ).
• GLP-1 снижает уровень амилоидного пептида-бета in vivo и его предшественника в культуре нейронов; GLP-1 и эксцендин-4 (exendin-4), стабильный аналог пептида, защищают клетки культуры гиппокампа от апоптоза, вызываемого амилоидным белком, и от окислительного стресса. На этом основании GLP-1 рассматривается как возможная новая мишень для терапии болезни Альцгемера и других нейродегенеративных заболеваний (Perry T., Greig NH., 2002; Perry T. et al, 2003).
• Вводимые центрально и периферически агонисты рецепторов GLP-1 дозозависимо увеличивают уровень артериального давления и частоту пульса. Активация GLP-1R включает транскрипцию тирозингидроксилазы в содержащих катехоламины нейронах. GLP-1 рассматривается, таким образом, как фактор центральной регуляции гемодинамики, связанный с симпатической активностью in vivo (Baggio et al, 2002).

НЕЙРОТЕНЗИН (Neurotensin)

Широкий спектр фармакологической активности, включая гипертензию, гипергликемию, увеличение проницаемости сосудов, секрецию гормона роста и гипотермические эффекты. Участвует в центральной регуляции поведенческих и соматических реакций организма. Имеются сведения о посттрансляционном процессинге предшественника нейротензина и об экспрессии его мРНК.

Нейротензин (Neurotensin)

Pyr-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH

Пептид колокализован с допамином в нейронах мезокортиколимбической и нигростриатной зон; выявлен ретроградный аксональный транспорт нейротензина в допаминергических нейронах. С помощью непептидного антагониста рецепторов, препарата SR 48692, подтверждено участие нейротензина в центральной регуляции температурного контроля. Выявлена колокализация нейротензина и прогестерона в ядрах вентролатерального гипоталамуса, имеющая отношение к регуляции сексуального поведения.

[Gln4]-Нейротензин

Pyr-Leu-Tyr-Gln-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH

Аналог нейротензина, выделенный из полосатого тела мозга и обладающий вдвое большей фармакологической активностью.

Центральное введение высокоспецифического антагониста рецепторов - соединения SR48692 – подтвержает участие нейротензина в модуляции активности АКТГ и кортикостерона в условиях стресса (Rowe WB. et al. 1997). Галоперидол влияет на рилизинг нейротензина в лимбическом и экстрапирамидном отделах мозга, модулируя психотическое поведение (Huang WH,Hanson GR, 1997). Анти- и проноцицептивные эффекты нейротензина были подтверждены в экспериментах с антагонистом, соединения SR 48692 (Smith D. et al. 1997).

НЕЙРОПЕПТИД Y (Neuropeptide Y, NPY)

H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Gly-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Met-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser- Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2

Выделен в 1982-84 гг. как представитель семейства панкреатических пептидов. Обнаружен также в гипоталамической и кортикальной областях мозга. Колокализован с другими химическими регуляторами и поэтому выступает как конейротрансмиттер и комодулятор. Имеет отношение к регуляции циркадных ритмов, сексуального поведения, пищевого поведения, а также к неврологическим и психическим нарушениям у человека. Влияет на высвобождение гипофизарных гормонов, участвует в модуляции центральных кардиоваскулярных ответов. В надпочечниках обнаружен совместно с VIP и норадреналином. Участвует в модуляции холинергических процессов.

Нейропептид Y[18-36]

H-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2

Сильный антагонист нейропептида Y на мембранных препаратах сердца; конкурентный антагонист NPY в мозге.

[Leu31,Pro34]-Нейропептид Y

H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Asn-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser- Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Leu-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2

Пептид, полученный из мозга свиньи; селективный агонист Y1-рецепторов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

Описано распределение NPY в нейронах префронтального кортекса и изменения его активности в нейронных популяциях в связи с онтогенезом и возникновением патологических изменений в организме. Рецепторы NPY, типа Y1, обнаружены в субпопуляциях нейронов аркуатного ядра, содержащих бета-эндорфин; NPY, по-видимому, участвует в регуляции болевого ответа и мотивационных реакций. Icv введение NPY пролонгирует действие пентабарбитурата натрия; седативное действие пептида сопряжено с системой опиоидных пептидов и кортиколиберином. Исследована протеаза, гидролизующая NPY по связи Leu[30]/Ile[31] и присутствующая в синаптосомах гиппокампа. Фермент обладает свойствами аспартатной протеиназы, тормозится пепстатином.

См: Delalle I. et al./ Laminar distribution of neuropeptide Y immunoreactive neurons in human prefrontal cortex during development. J Compar Neurology 1997;379 (4):515-522;

Fuxe K. et al./ NPY Y1 receptor-like immunoreactivity exists in a subpopulation of beta- endorphin immunoreactivie nerve cells in the acrurate nucleus. Neurosci Lett 1997; 225(1):49-52;

Stenfors C. et al./ Characterization of endogenous neuropeptide Y in rat hippocampus and its metabolism by nanospray mass spectrometry. J Biol Chem 1997;272(9):5747-5751;

Yamada K. et al./Neuropeptide Y reverses corticotropin releasing hormone and psychological stress caused shortening of sodium penrabarbital-induced sleep in rats. Brain Res 1996;725(2):272- 275.

ПЕПТИД YY (PEPTID YY) /человека/

H-Tyr-Pro-Ile-Lys-Pro-Glu-Ala-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala- Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2

Получен из экстракта прямой кишки. Имеет структурное сходство с нейропептидом Y. С-

концевой фрагмент NPYY[13-36] подавляет рилизинг норадреналина из симпатических нервных окончаний. Конкурирует с нейропептидом Y за связывание с пресинаптическими Y2- рецепторами.

СЕКРЕТИН (Secretin) /человека/

His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Glu-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Glu-Gly-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu- Leu-Gln-Gly-Leu-Val-NH2

Пептид, который секретируется в мозге, кишечнике, надпочениках. Расслабляет гладкую мускулатуру. Способствует секреции гормонов поджелудочной железы

(Carlquist et al. / IRCS Med Sci, 1985; 13:217-218).

1. ГРУППА НЕЙРОПЕПТИДОВ

Условно выделяемая группа пептидов, которая присутствует в изобилии в мозге и в периферической нервной системе. Сохраняется частичная структурная гомология с пептидами группы “Brain/Gut peptides” и функции нейромодуляторов и котрансмиттеров. Отмечено участие в регуляции артериального давления.

ОРЕКСИНЫ (Orexins, Hypocretins)

Группа новых гипоталамических пептидов, названных орексин-А и орексин-В. Образуются из предшественника, включающего 130 аминокислотных остатков; взаимодействуют с двумя типами рецепторов (ОХR1 и ОХR2).

Орексин А (Orexin A)

Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Cys-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Cys-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly- Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2

Дисульфидные связи между Cys[6] и Cys[12]/Cys[7] и Cys[ 14].

Орексин А является новым нейропептидом гипоталамуса; регулирует пищевое поведение. Электронная микроскопия выявляет локализацию орексина-А в структурах дорзального и переднего гипоталамуса; высокая иммунореактивность обнаруживается в волокнах супрахиазматического и др. ядер (Zhang et al. 2001). Центральное введение пептида крысам дозозависимо стимулирует потребление пищи. Эффект сохраняется в течение 4 часов после инъекции. Участвует в регуляции сна. Орексин А специфически связывается с G-белками рецептора OX1R; определяется в плазме крови (Arihara et al. 2001). Вводимый центрально орексин А активирует нейроны гипоталамуса, содержащие кортиколиберин (CRF); этот механизм рассматривается в связи с активацией CRF при стрессе (Sakamoto et al. 2004).

Орексин B (Orexin B)

H-Arg-Ser-Gly-Pro-Pro-Gly-Leu-Gln-Gly-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Ala-Ser-Gly-Asn-His-Ala- Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Met-NH2

Новый нейропептид гипоталамуса. По спектру регулируемых поведенческих и

нейроэндокринных реакций орексин В существенно отличается от орексина А: центральное введение орексина В крысам стимулирует потребление пищи, аналогично орексину А, но эффект менее продолжителен. Аффинность орексина В к ОХ1 рецепторам значительно ниже (IC50=240 нМ), чем для орексина А. Связывание с ОХ2 рецепторами для орексинов А и В одинаково (Jones et al. 2001).

У пациентов с нарколепсией различного типа, при синдроме Klein-Levin, идиопатической и других формах гиперсомнии выявлен пониженный уровень гипокретина-1 в цереброспинальной жидкости, что является чувствительным и специфическим признаком данных заболеваний человека (Dauvilliers et al. 2003).У крыс различных возрастных групп

уровень экспрессии гена препроорексина и содержание орексинов А и В в латеральном гипоталамусе снижается. Искусственная бессонница у молодых крыс, наоборот, приводит к экспрессии предшественника орексинов (Porkka-Heiskanen et al. 2004).

ДИАЗЕПАМ СВЯЗЫВАЮЩИЙ ИНГИБИТОР

(Diazepam Binding Inhibitor)

H-Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Ile-Asn-Thr-Glu-Arg-Pro-Gly-Met-Leu-Asp-Phe-Thr-OH

Эндогенный пептид, селективно связывающийся с рецепторами диазепама и блокирующий его эффекты (Gray PW. et al./ Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:7547).

Октадеканейропептид (Пептид тревожности) (Octadecaneuropeptide; Anxiety Peptide, ODN)

H-Gln-Ala-Thr-Val-Gly-Asp-Val-Asn-Thr-Asp-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys-OH Октадеканейропептид (ODN) образуется в результате деградации трипсином диазепам- связывающего ингибитора. Он связывается с рецептором бензодиазепина и, по-видимому, усиливает чувство страха (Ferrera Н. et al./ Neuropharmacol 1984;23:1359;

De Stefanis P. et al./ Regul Peptides 1995;56:153).

КОРТИСТАТИН (Cortistatin)

Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys

Структурно сходен с пептидным гормоном соматостатином, хотя оба вещества экспрессируются различными генами. Кортистатин тормозит нейрональную электрическую активность, но вызывает медленные волны в церебральной коре; антагонист эффектов ацетилхолина в отношении возбуждения, вызываемого в коре и гиппокампе. Имеет отношение к регуляции сна.

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ПЕПТИД ИЗ ПОВРЕЖДЕННОГО МОЗГА

(Brain Injury Derived Neurotrophic Peptide, BINP)

H-Glu-Ala-Leu-Glu-Leu-Ala-Arg-Gly-Ala-Ile-Phe-Gln-Ala-NH2

Выделен из мозга крысы с экспериментальной травмой; способствует выживанию холинергических нейронов перегородки и допаминергических нейронов мезэнцефалона в первичной культуре неонатального мозга. Защищает клетки от токсического влияния больших доз глутамата. Возможно использование в качестве терапевтического средства при травме мозга (Hama et al. / FEBS Lett 1996;396:143).

СЕКРЕТОНЕЙРИН (Secretoneurin)

H-Thr-Asn-Glu-Ile-Val-Glu-Glu-Gln-Tyr-Thr-Pro-Gln-Ser-Leu-Ala-Thr-Leu-Glu-Ser-Val-Phe-Gln- Glu-Leu-Gly-Lys-Leu-Thr-Gly-Pro-Asn-Ser-Gln-OH

Новый пептид, образующийся при процессинге секретогранина, кислого белка который накапливается в значительных количествах в нейронах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• Вызывает рилизинг интерлейкина—16 из эозинофилов (Dunzerdorfer et al. 2002) и стимулирует адгезию моноцитов человека к эндотелиальному слою артериальных и венозных сосудов (Kahler et al. 2002). Обладает непосредственным цитокиноподобным действием на сосуды (Kirchman et al. 2004). Пептид PACAP стимулирует высвобождение секретонейрина и транскрипцию секретогранина II в адренохромаффинных клетках (Turquer et al. 2002).
  • мРНК секретонейрина обнаружена в высокой концентрации в гранулярных клетках пирамидного слоя и в отдельных нейронах dentate gyrus. Повреждение нейронов при локальной инъекции колхицина существенно уменьшает содержание секретонейрина. Деструкция нейронов каиновой кислотой сопровождается снижением содержания секретонейрина во внутреннем молекулярном слое dentate gyrus.
• При болезни Альцгемера 10-30 % амилоидных бляшек содержат хромогранины А и В и секретонейрин. Плотность гранул, содержащих хромогранины и секретонейрин, значительно понижена во внутреннем слое dentate gyrus, СА1 слоях и в энторинальной коре мозга. Секретонейрин может рассматриваться как нейрональный маркер патологии Альцгеймера (Laslop et al. 2002; Hinterholtzl et al. 2004).

1. ТАХИКИНИНЫ (Tachykinins)

В группу тахикининов входят пептиды, имеющие сходную C-концевую последовательность [-(Phe)-Gly-Leu-Met]. Сюда относятся соединения, обозначенные как "Нейрокинины", "Нейромедины", "Бомбезины", а также оригинальные тахикинины, обнаруживаемые у амфибий, рыб и беспозвоночных животных. Другое сходство относится к наличию общего предшественника - бета-препротахикинина. Распределение тахикининов в тканях одного и того же организма, в первую очередь высших позвоночных, весьма разнообразно. Столь же широк спектр их физиологической активности: сокращение гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, зрачка глаза, медиация центральных поведенческих и гормональных процессов, высвобождение других физиологически активных веществ, периферическая ноцицепция. Функциональное разнообразие тахикининов связано с их взаимодействием с другими физиологически активными веществами, как пептидной (бета- эндорфин, нейропептид Y, ген-кальцитониновый пептид -CGRP), так и непептидной природы - допамином, интерлейкинами и др. Существенным в рассмотрении этой группы пептидов оказалось выявление сложной системы тахи-/нейрокининовых рецепторов (NK1, NK2, NK3) и их подтипов.

ВЕЩЕСТВО Р (Substance P)

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2

Вещество Р - один из наиболее известных пептидов, открытый в 1931 году (Euler, Gaddum /J Physiol [Lond] 1931;72:74 ). По структуре и многим функциональным признакам вещество Р

следует отнести к группе тахикининов: последовательность -(Phe)-Gly-Leu-Met, родственные признаки структуры предшественников, общая система рецепторов, а также сходный спектр физиологических функций. Из мозга крупного рогатого скота с использованием кДНК- технологии получены три предшественника вещества Р. Aльфа-препротахикинин содержит единственную копию вещества Р, тогда как бета-препротахикинин, помимо вещества Р, включает в свою структуру последовательность нейрокинина А и нейропептида К.

Вещество Р обладает широким спектром физиологической активности: изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов.

Чрезвычайно широко участие вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов - порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу. Вещество Р - медиатор сенсорной информации. Его рилизинг выявлен в дорзальных ядрах рогов спинного мозга и связан с проявлениями болевой чувствительности. В хромаффинных клетках надпочечников вещество Р модулирует вызванную никотином десенситизацию и рилизинг катехоламинов. Гибридизационной гистохимией in situ исследовано распределение генов вещества Р и нейрокинина B в гипоталамусе и базальной части переднего мозга человека.

В головном мозге вещество Р участвует в процессах, связанных с функцией допамина. При унилатеральном повреждении допаминергических волокон в субрегионах nucleus accumbens выявлено снижение экспрессии мРНК, участвующей в синтезе вещества Р, а также энкефалинов и динорфина. При болезни Паркинсона снижено количество SP-чувствительных рецепторов в putamen и globus pallidus.

[Nle11]-Вещество Р

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Nle-NH2

Аналог вещества Р с высокой биологической активностью.

[Sar9,Met(O2)11]-Вещество Р

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met(O2)NH2

Высоко активный и селективный агонист NK-1 рецепторов.

АНТАГОНИСТЫ ВЕЩЕСТВА Р

[D-Arg1,D-Phe5,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество Р

H-D-Arg-Pro-Lys-Pro-D-Phe-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2

Антагонист рецепторов вещества Р и бомбезина.

[D-Arg1,D-Pro2,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество P

H-D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2

Ингибитор спинальных рефлексов, вызываемых веществом Р у новорожденных крыс.

[D-Pro4,D-Trp7,9,10,Val8]-Вещество Р [4-11]

H-D-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Met-NH2

Антагонист вещества Р в центральной и периферической нервной системе, созданный на основе фрагмента SP[4-11].

Сендид (Sendide)

[Tyr6,D-Phe7,D-His9]-Вещество Р[6-11]

Cелективный длительного действия антагонист NK-1 тахикининовых рецепторов. Блокирует поведенческие реакции, вызванные веществом P, физалемином и септидом у мышей.

НЕЙРОМЕДИНЫ (Neuromedins) / НЕЙРОКИНИНЫ (Neurokinins)

Группа пептидов, впервые выделенная из спинного мозга свиньи. В группу нейромединов входят: кассинино-подобные тахикинины NMK и NML; бомбезин-подобные NMB, NMB-30, NMB-32 и NMC, нейротензин-подобный NMN, а также структурно отдельные NMU и NMU-8. Пептид NML, именуемый так же, как субстанция К, нейрокинин А, или нейрокинин- альфа, происходит из общего с веществом Р белкового предшественника. Частично установлена локализация этих и других нейромединов в нейрональных тканях. Подобно веществу Р нейромедины NMK и NML влияют на сокращение гладкой мускулатуры, АД, васкулярную проницаемость, а также участвуют в нейротрансмиссии. Однако они имеют отличное от SP распределение в структурах ЦНС и специфические рецепторы (К- типа).

Нейромедин N (Neuromedin N)

H-Lys-Ile-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH

Нейротензин-подобный пептид. Выделен из спинного мозга свиньи. Сокращает гладкую мускулатуру (препарат подвздошной кишки морской свинки) и вызывает гипотензию у крыс.

Нейрокинин А (Neurokinin A, Substance K, Neurokinin-, Neuromedin L)

H-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2

(Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg-NH2/10)-Neurokinin A[4-10]

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2

Антагонист NK-2A-подтипа рецепторов; блокирует вызванное нейрокинином А облегчение ноцицептивного флексорного рефлекса у крыс.

Нейрокинин В (Neurokinin B, Neuromedin K, Neurokinin-beta)

H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2

[-Ala8]-Нейрокинин А[4-10] H-Asp-Ser-Phe-Val-betaAla-Leu-Met-NH2

Селективный агонист NК-2 рецепторов.

[Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg10]-Нейрокинин А [4-10]

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2

Селективный антагонист NК-2 тахикининовых рецепторов.

БОМБЕЗИН (Bombesin)

Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2

Впервые выделен из кожи амфибий. Регулятор гипоталамо-гипофиз-адреналовой

«оси»: инъекция пептида в желудочки мозга увеличивает в крови содержание АКТГ, кортикостерона, адреналина и глюкозы. Эффекты бомбезина сопряжены с активностью кортиколиберина. Обладает биологической активностью в гастроинтестинальном тракте как индуктор секреции поджелудочной железы.

При цереброспинальной инъекции тормозит секрецию кислоты в желудке, а также гастрина и гистамина. Локализация бомбезина в ЦНС относится к структурам ядер гипоталамуса (паравентрикулярное ядро, преоптическая зона и передний гипоталамус), а также в зоне Т9-Т10 спинного мозга. Вазоконстрикторные эффекты. Эффективный терморегулятор. Участвует в аутокринной стимуляции пролиферации клеток и роста малых раковых клеток легких. Ip инъекции бомбезина снижают потребление этанола у алкоголь-зависимой линии крыс.

См: Kulkosky P. et al./ Bombesin reduces alcohol choice in nutritive expectancy and limited- access procedures. Alcohol 1992;9(2):123-127;

Kent P. et al./ Bombesin-induced HPA and sympathetic activation requires CRH receptors.

Peptides 2001;22(1):57-65;

Martinez V, Tache Y./ Bombesin and the brain-gut axis. Peptides 2000; 21(11):1617-1625;

1. ПЕПТИДНЫЕ ГОРМОНЫ (Peptide Hormones)

Крупные олигопептиды (до 50 аминокислотных остатков), продуцируемые секреторными железами и выполняющие гормональную функцию большого спектра. Регулируют преимущественно генерализованные физиологические реакции (процессы) в организме, однако могут участвовать в контроле локальных реакций (в первую очередь в структурах мозга), модулируя работу медиаторных систем и/или нейротрофических факторов.

АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН, КОРТИКОТРОПИН (АКТГ),

(Adrenocorticotropic Hormone /ACTH/, Corticotropin)

Гипофизарный гормон; один из главных компонентов гипоталамо-гипофизарно- адреналовой "оси". Образуется из предшественника - проопиомеланокортина и высвобождается из передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина (CRF). АКТГ синтезируется также в средней доле гипофиза, быстро конвертируясь под влиянием фермента

(-ов) в alpha-меланоцит-стимулирующий пептид, alpha-MSH (АКТГ[1-14]), и в "Кортикотропин- подобный пептид средней доли", CLIP (АКТГ[18-39]). АКТГ синтезируется также в мозге, в нейронах, непосредственно связанных с гипофизом. Влияет на функции надпочечников; взаимодействует с другими пептидными гормонами (пролактином, вазопрессином, TRH, VIP, опиоидными пептидами и др.), а также с медиаторными системами моноаминов гипоталамуса. АКТГ и его фрагменты влияют на поведенческие реакции: мотивацию, память, процессы обучения. Нарушение функционального баланса гормональных факторов "оси" является причиной ряда нейропатологий, включая болезнь Альцгеймера и др. Функции кортикотропина находятся под контролем кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF).

АКТГ[1-39] /человека/

H-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lis-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val- Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phe-Pro-Leu-Glu-Phe-OH

АКТГ[4-10]

H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH

Фрагмент кортикотропина, который задерживает угасание рефлекса избегания у крыс.

Семакс (Semax)

H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH

Синтетический пептид, созданный на основе АКТГ[4-7]. Эффективный стимулятор памяти, защищенный от гидролизующего действия пептидаз. Нейропротективное действие в острый период церебральной ишемии. Широко используется в клинике острого нарушения мозгового кровобращения и в востановительный период реанимацинных мероприятий. Механизм терапевтической активности связан с предотвращеием повышенного образования NO в условиях экспериментальной ишемии мозга. При изучении в культуре глиальных клеток выявилась экспрессия нейротрофических ростовых факторов мозга (NGF, BDNF).

См: Алексеева Г.В., Ботаев Н.А., Горошкова В.В./ [Use of semax at a follow-up of patients with posthypoxic encephalopathy]. Анастез реаним 1999;1:40-43;

Bashkatova VG, Koshelev VB, Fadyukova OE, Alexeev AA, Vanin AF, Rayevsky KS, Ashmarin IP, Armstrong DM./ Novel synthetic analogue of ACTH 4-10 (Semax) but not glycine prevents the enhanced nitric oxide generation in cerebral cortex of rats with incomplete global ischemia. Brain Res 2001;894(1): 145-149;.

Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.И., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л., Суханов И.И./ Исследование механизмов нейропротективного действия семакса в острый период ишемического инсульта. Журн неврол психиатр Корсак 1999;99(5):15-19;

Shadrina MI, Dolotov OV, Grivennikov IA, Slominsky PA, Andreeva LA, Inozemtseva LS, Limborska SA, Myasoedov NF./ Rapid induction of neurotro-phin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocor-ticotropic hormone analog. Neurosci Lett 2001;308(2):115-118;

Яковлева Е.И., Кузенков В.С., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Koшелев В.Б., Гусев Е.И., Ашмарин И.П./Исследование эффективности семакса при глобальной церебральной ишемии in vivo. Бюлл эксп биол мед 1999;127(8):172-174.

КОРТИКОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ФАКТОР (КОРТИКОЛИБЕРИН)

(Corticotropin Releasing Factor, CRF)

H-Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala- Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH2 Кортиколиберин синтезируется в передней доле гипофиза и в гипоталамусе. Регулирует секрецию АКТГ и бета-эндорфина; широкий спектр физиологических эффектов в нервной, эндокринной, репродуктивной, кардиоваскулярной, иммунной системах. CRF-секретирующие клетки обнаружены также в мозге, надпочечниках, поджелудочной железе, гастроинтестинальной системе, в печени, в легких, в плаценте, в клетках эндокринных опухолей. CRF участвует в регуляции поведенческих и иммунопротекторных реакций при стрессе, а также как фактор антивоспалительного процесса. CRF играет важную роль в патофизиологии депрессивных состояний и страха. Амигдала, зона мозга, ответственная за эмоциональные и стрессорные реакции, включает CRF-содержащие нейроны и рецепторы этого фактора; пептид играет важную роль в патологии депрессивных состояний, связанных наркотической зависимостью.

Cotricotropin Releasing Factor Antagonist, -Helical CRF[9-41]

H-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Met-Leu-Glu-Met-Ala-Lys-Ala-Glu-Gln-Glu-Ala-Glu- Gln-Ala-Ala-Leu-Asn-Arg-Leu-Leu-Leu-Glu-Glu-

Ala-NH2

Тормозит секрецию гормонов гипофиза, снижая уровень АКТГ и кортизола в крови (Barav et al./ Mol Psychiatr 1996;1(4):320-324). Установлена минимальная аминокислотная последова- тельность антагониста CRF Астрессина (27-41), необходимая для проявления его активности (Rijkers et al. 2004).

Урокортин (Urocortin)/rat/

H-Asp-Asp-Pro-Pro-Leu-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Thr-Leu-Leu-Glu-Leu-Ala- Arg-Thr-Gln-Ser-Gln-Arg-Glu-Arg-Ala-Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Ile-Phe-Asp-Ser-Val-NH2

Пептид, структурно сходный с уротензином рыб и CRF. Синтетический урокортин вызывает

секрецию АКТГ и связывается с рецепторами CRF 1-го типа. Более сильный, нежели сам CRF, лиганд для рецепторов 2-го типа и активатор c-Fos (Vaughan et al./ Nature 1995;378:287-292). Урокортин подавляет аппетит и обладает анксиогенной психотропной активностью; регулятор аппетита в условиях стресса (Spina et al./ Science 1996; 273 (528):1561-1564).

КОРТИКОЛИБЕРИН [6-33 (Corticotropin-Releasing Factor[6-33])

H-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu- Ala-Gln-Gln-Ala-His-Ser-OH

Фрагмент CRF[6-33] в экспериментах на животных моделях стимулирует процесс обучения и запоминания без характерного анксиогенного действия агонистов рецептора CRF; полезен в лечении нарушений памяти при болезни Альцгеймера.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Обзор данных по рецепторам CRF представлен (Zhao et al. 1997). Отмечается роль пептида в регуляции иммуннных и воспалительных процессов, при беременности и некоторых патологических состояниях организма. Icv инфузия CRF крысам вызывает изменения суточного температурного ритма и двигательной активности; постоянно увеличенный уровень пептида в мозге может играть важную роль в реакциях тревожности, страха и других стресс- обусловленных психосоматических нарушениях (Buwalda et al. 1997). Анксиогенные реакции опосредованы включением рецепторов CRF 1-го, но не 2-го типа (Heinrichs et al. 1997). Разнообразные эффекты интерлейкина-6, в частности, влияние на активацию гипоталамо- гипофизарного звена связаны с экспрессией гена CRF в мозге крыс (Vallieres et al. 1997).
• Данные последнего периода указывают на участие CRF в регуляции стрессорных, агрессивных и фобийных поведенческих реакций животных. Отмечается кооперативность стресс-активируемых реакций орексина-А и кортиколитерина, реализуемых на уровне паравентрикулярных ядер гипотадамуса и ядер центральной амигдалы (Sakamoto et al. 2004). Соединение SSR125543A, новый непептидный антагонист рецепторов CRF-1, вызывал анкcиогенные реакции на моделях страха у хомячков (Farrokhi et al. 2004). Влияние CRF на реакции агрессивного поведения и страха документировано на модели форсированного плавания мышей в условиях хронического холодового стресса (Nishikawa et al. 2004). Стимулируемая введением этанола ативность ГАМК-ергической системы центральной амигдалы опосредована участием CRF1 рецепторов (Nie et al. 2004). Обзор Campbell et al. (2004) анализирует различия в регуляции поведенческих геномных и экзогенных нейроэндокринных реакций, связанных с CRF.
• В исследованиях на постмортальном материале пациентов с рассеянным склерозом устновлена связь между повреждениями структур гипоталамуса и активностью кортиколиберина (Huitinga et al. 2004).

ГОНАДОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ГОРМОН (ЛЮЛИБЕРИН),

(Gonadotropin-Releasing Hormone, GnRH;Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH)

Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2

Пептидный гормон; синтезируется в гипоталамусе, мозге, гонадах и плаценте. Стимулирует высвобождение лютеинизирующего (LH) и фолликулостимулирующего (FSH) гормонов из передней доли гипофиза. Участвует в центральной регуляции репродуктивного поведения.

[N-Acetyl-3,4-dehydro-Pro1,p-fluoro-D-Phe2,D-Trp3,8]-LHRH

Дериват LHRH, его антагонист, который ингибирует секрецию LH и FSH.

[D-Pyr1,D-Phe2,D-Trp3,6]-LHRH

Производное LHRH, антагонист вазомотoрных реакций, вызываемых веществом Р в спинном мозге.

СОМАТОСТАТИН (Somatostatin)

Впервые выделен из мозга (гипоталамус) как ингибитор секреции гормона роста; выявлено распространение пептида в церебральном кортексе, кишечнике и поджелудочной железе. Тормозит высвобождение тиротропина и кортикотропина из гипофиза, а также рилизинг глюкагона и инсулина из поджелудочной железы. Гипоталамический соматостатин обеспечивает ингибиторный контроль гормона роста в передней доле гипофиза. Функционально коррелирует с веществом Р как в мозговых структурах, так и на периферии. Синтезирующие соматостатин нейроны гиппокампа оцениваются как важный компонент развития "киндлинговых" эпилептогенных судорог у крыс. Соматостатин оказывается причастным к болезни Альцгеймера (дегенерация соматостатиновых нейронов) и к трансмиссии болевого сигнала. В основной структуре пептида цистеиновые аминокислотные остатки образуют циклическую форму. Важнейшими биоактивными формами пептида являются соматостатин-14 и соматостатин-28.

Соматостатин-28 /Просоматостатин/ (Somatostatin-28)

H-Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys--Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe- Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

Соматостатин-28 является N-концевой частью более крупного пептида - препросоматостатина. Впервые выделен из гипоталамуса и кишечника свиньи и является "малым" предшественником соматостатина-14. Сравнение соматостатина-14 и соматостатина- 28 выявляет их функциональную неоднозначность. В нейронах хвостатого ядра эти пептиды скомпанованы в субпопуляции, различные по количественному содержанию пептидов. В сетчатке новорожденных и взрослых цыплят эти формы соматостатина выявляются в различных пропорциях и очевидно имеют отношение к развитию зрительной функции. Cys[17]- Cys[28] связаны дисульфидным мостиком (Lublin et al. 1997; Patel et al. 1997).

Соматостатин-14 (Somatostatin-14)

H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH

Выделен из экстрактов гипоталамуса рогатого скота; тормозит секрецию гормона роста при исследовании на культуре диспергированных клеток переднего гипофиза крысы.

D-3-(2-Naphthyl)Ala-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2

Циклический агонист соматостатина; обладает высокой аффинностью к его рецепторам в передней доле гипофиза, но не связывается с рецепторами мозга. Ингибитор гипофизарной секреции гормона роста. Обладает непосредственной антипролиферативной активностью (in vivo) и на культуре опухолевых клеток легочной карциномы человека.

КОРТИСТАТИН-14 (Cortistatin-14)

H-Pro-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys-Lys-OH

Новый нейропептид, структурно сходный с соматостатином (хотя синтезируются при экспрессии разных генов). Cys[2]-Cys[13] соединены дисульфидным мостиком. Введение кортистатина снижает электрическую активность нейронов, но, в противоположность соматостатину, вызывает низкочастотные разряды в коре мозга; антагонист эффектов ацетилхолина в гиппокампе (De Lecea et al./ Nature 1996;381:242-245).

Aльфа-МЕЛАНОЦИТ-СТИМУЛИРУЮЩИЕ ГОРМОНЫ

(alpha-Melanocyte Stimulating Hormones, alpha-MSH)

Меланоцит-стимулирующий гормон, наряду с АКТГ и эндорфинами, процессируется в средней доле гипофиза и в мозге из проопиомеланокортина. Одна из форм, alpha-MSH, стимулирующая пигментацию в коже, обладает также психотропной активностью, имеет отношение к процессам памяти и обучения и к агрессивному поведению. Другая форма - gamma-MSH - обладает слабой меланотропной активностью и потенцирует стероидогенную функцию АКТГ. Пептиды этой группы могут участвовать в регуляции гемодинамики, функций гастроинтестинального тракта, поведенческих и иммунных реакций, клеточного роста, митогенеза. Выявлены антагонисты рецепторов, влияющие на торможение активности MSH; аlpha-MSH модулирует воспалительные реакции непосредственно в мозге; продукция клетками глии Фактора некроза опухоли-альфа (TNF-alpha) и NO тормозится альфа-меланоцит-стимулирующим гормоном. В астроцитах аlpha-MSH[1-13] и аlpha-MSH[11-13] снижают уровень TNF-alpha.

См: Abdelmalek Z. et al./ Mitogenic and melanogenic stimulation of normal human melanocytes by melanotropic peptides. PNAS USA1995;92:1789;

Catania A. et al./ The neuropeptide alpha-MSH has specific receptors on neutrophils and reduced chemotaxis in vitro. Peptides 1996;17(4):675-679;

Lincoln G. & Baker B./ Seasonal and photoperioid-induced changes in the secretion of - melanocyte-stimulating hormone: Temporal relationship with changes in beta-endorphin, prolactin, follicle-stimulating hormone, activity of gonads. J Endocrinol 1995;144:471;

Lipton J. et al./ Peptide modulation of inflammatory process within the brain.

Neuroimmunomodul 1998;5(3-4):178-183;

Quillan J. et al./ Combinatorial diffusion assay used to identify topically active MSH receptor antagonists. PNAS USA 1995;92: 2894.

Альфа-Меланоцит-Стимулирующий Гормон (Меланотропин), alpha-MSH

N-Acetyl-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2

[Nle4,D-Phe7]- alpha-MSH

N-Acetyl-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2

Производное alpha-MSH с высокой и длительной меланотропной активностью (Sawyer et al./ PNAS USA 1980;77:5754).

Гамма-1-Меланоцит-Стимулирующий Гормон, gamma-MSH

H-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-NH2

Гамма-1-Меланоцит Стимулирующий Гормон, так же, как и его неамидированный аналог гамма- 2-МСГ - фрагменты предшественника бета-липотропина, выделяющиеся из промежуточной доли гипофиза. Гамма-2-МСГ при инъекции в мозговые структуры вызывает у крыс гипотензивный эффект.

(Tyro)-Melanocyte-Stimulating Hormone-Release Inhibiting Factor (MIF-I)

H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2

Tyr-MIF-1 является эндогенным пептидом мозга с антиопиоидной активностью; взаимодействует с допаминергической и ГАМК-ергической системами; влияет на гастроинтестинальную активность. Icv введение пептида стимулирует моторику гастроинтестинального тракта, связанной с участием допаминовых и холецистокининовых рецепторов.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• MSH участвует в регуляции пищевой мотивации и оказывается причастным, таким образом, к регуляции и расстройству энергетического баланса в целом. Значение центральной меланокортиновой системы было рассмотрено на трансгенных животных: дефицит рецептора MС4R или проопиомеланокортина приводил к сверхэкспрессии агути-подобного белка, гирперфагии, быстрому росту животного и метаболическим дефектам. Функция меланокортиновой системы сопряжена с активностью пептидов жрелина и PYY(3-36), реализуемых через транскрипторные системы NPY/AgRP нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса (Ellacott, Cone, 2004). В регуляции пищевого поведения совместно с MSH участвует коритиколиберин как следующий фактор механизма, составляющего общую нейрохимическую конструкцию гипоталамо-гипгофизарно-адреналовой системы организма (Lu et al. 2003). Адреналэктомия существенно меняет чувствительность центральных структур к меланокортину (Drazen et al. 2003).
• Орексигенный эффект меланокортина в отношении активации или торможения пищевого цикла реалиуется на уровне аркуатного и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (Abbott et al. 2003). С помощью антагониста меланокортина SHU9119 или агути-подобного пептида подтверждается роль меланокортина в феномене потери аппетита (анорексии) и веса тела,

вызванных хроническим бактериальным воздействием или развитием опухоли (Wisse et al. 2003).

• Alpha-MSH стимулирует рилизинг окситоцина из дендритов гипоталамических нейронов

(Sabatier et al. 2003).

• Структурные, генетические и эволюционные аспекты рецептора MС4R и описание его функциональной роли представлены в обзоре Schioth et al. (2003).

ОКСИТОЦИН (Oxytocin)

H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2

Окситоцин - циклический пептид, где Cys[1]-Cys[6] соединены дисульфидным мостиком. Биосинтез окситоцина также как, и вазопрессина, происходит в гипоталамусе. Гормоны транспортируются по гипоталамо-гипофизарному пути в заднюю долю гипофиза и высвобождаются в кровоток. Окситоцин выполняет функции, связанные с беременностью, родами и лактацией: стимулирует рилизинг пролактина, сокращение миометрия матки и миоэпителиальных клеток грудной железы. Синтезируемый и локализованный в мозге окситоцин имеет отношение к центральной регуляции беременности. Электрофизиологическое возбуждение клеток субфорникального органа приводит к активации окситоциновых и вазопрессиновых нейронов гипоталамуса у лактирующих крыс. Пролактин может увеличивать содержание мРНК окситоцина в гипоталамусе. Окситоцин имеет отношение к фиксации памяти. У пациентов с тяжелой неврологией отмечено увеличение уровня окситоцина и пролактина в крови после судорог, вызванных электроконвульсивной терапией. Антагонист окситоцина - d(CH2)(5)Tyr(Me)-Orn(8)-вазотоцин - устранял эффект малых доз окситоцина. 1-desamino-2-D- Tyr-(Oet)-4-Thr-8-Orn-oxytocin снимал ноцицетивные эффекты пептида, вызванные термальным воздействием. См обзор о рекомбинантной гомологии генов рецепторов окситоцина и вазопрессина (Young WS 3rd, Gainer H., 2003).

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Эффекты окситоцина сопряжены с активностью многих других групп биорегуляторов. ГАМК селективно ингибирует секреторную активность содержащих окситоцин нейронов супраоптического ядра крысы в период эмоционального стресса (Engelmann et al. 2004). Окситоцин секретируется не только терминалиями аксонов в гипоталамусе; высвобождающийся из дендритов окситоцин участвует в регуляции рилизинга норадреналина на пресинаптическом уровне (Onaka et al. 2003). Окситоцин и опиоидные пептиды соучаствуют к регуляции потребления натрия. На мышах с генетическим дефецитом бета-эндорфина показано, что пониженый натриевый аппетит у таких животных сопряжен с высокой экспресией окситоцинового гена (Franchini et al. 2003). Пептид нейромедин U стимулирует рилизинг окситоцина из гипофиза; эффект опосредован участием бета-адренорецепторов (Rokkaku et al. 2003). Окситоцин и вазопрессин оказываются причастными к иммунным реакциям, связанным с действием липополисахарида: рилизинг этих гормонов в супраоптическом ядре гипоталамуса

активируется действием гистамина и простагландинов (Knigge et al. 2003). Гипоталамическая секреция окситоцина, связанная с репродуктивной функцией, сопряжена с активностью холецистокинина. Активность этого пептида была высокой у лактирующих и девственных крыс и, как показывает тест на окситоцин, минимальной у беременных самок (Carter et al. 2003). Данные также свидетельствуют, что холецистокинин стимулирует тоническую активность содержащих окситоцин нейронов каудального отдела ствола мозга (Blevins et al. 2003). У мышей с генетическим дефектом синтеза окситоцина холецистокинин подавлял пищевую мотивацию (Mantella et al. 2003).

• Активность окситоцина сопряжена с действием нейротрофических и ростовых факторов мозга. В фолликулах яичников свиньи регулируемая окситоцином пролиферация была опосредована Инсулиновым ростовым фактором (Sirotkin еa, 2003).
  • Установлена связь крупноклеточных секретирующих окситоцин нейронов с развитием морфиновой зависимости в эксперименте. Секретирующие окситоцин нейроны экспрессируют NO-синтазу и образующийся NO тормозит их активность. Однако связи между морфиновой зависимостью от окситоцина и активностью системы оксида азота не выявлено (Bull, 2003).

Вазотоцин (Vasotocin, [Arg8]-Oxytocin)

H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2

Производное вазопрессина:(Ile3)-Vasopressin.

Влияние вазотоцина и изотоцина на электрическую активность нейронов форели модулировалась гонадолиберином (Saito et al, 2003).

(d(CH2)5,Tyr(Me)2,Thr4,Orn8,Tyr9)-Vasotocin

Антагонист окситоцина, обнаруживающий повышенную аффинность к рецепторам окситоцина в матке крысы. Инъекция этого вещества полностью устраняет улучшающее память действие малых доз самого окситоцина (Benelli et al. 1995).

(Thr4,Gly7)-Oxytocin

H-Cys-Tyr-Ile-Thr-Asn-Cys-Gly-Leu-Gly-NH2

Антидиуретическая активность в 600 раз большая, чем у окситоцина.

ТИРОТРОПИН-ВЫСВОБОЖДАЮЩИЙ ГОРМОН (ТИРОЛИБЕРИН,

ПРОТИРЕЛИН), Thyrotrophin-Releasing Hormone, Thyroliberin, TRH

pGlu-His-Pro-NH2

Трипептид, присутствующий в гипоталамусе и в низких концентрациях в поджелудочной железе. Образуется в результате энзиматического процессинга из белкового предшественника. Основная функция TRH заключается в стимулировании высвобождения тиротропина из передней доли гипофиза. TRH может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина, ростового гормона, кортикотропина и соматостатина. Может также снижать уровень кальция в крови и тормозить секрецию панкреатических ферментов. TRH не воздействует

непосредственно на опиоидные рецепторы, но может функционировать как антагонист опиоидной активности.

Препро-TRH[178-199]

H-Phe-Ile-Asp-Pro-Glu-Leu-Gln-Arg-Ser-Trp-Glu-Glu-Lys-Glu-Gly-Glu-Gly-Val-Leu-Met-Pro-Glu-OH

Фрагмент предшественника тиролиберина.

Тиролиберин-потенцирующий пептид

H-Ser-Phe-Pro-Trh-Met-Glu-Ser-Asp-Val-Thr-OH

Выделен из гипоталамуса быка и соответствует последовательности крысиного препро- TRH[160-169]. Потенцирует вызванную TRH секрецию тиротропина из переднего гипофиза (Bulant et al./ Bioch Biophys Res Commun 1992;189:1110).

N-[[(3R,6R)-6-methyl-5-oxo-thiomorpholinyl]carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamidetetrahydrate (NS-3,CG3703)

Аналог тиротропин-высвобождающего гормона. Оказывает более выраженное антиамнести- ческое действие (тест на пассивное избегание), нежели сам TRH (Ogasawara et al. / Pharmacol Biochem Behav 1995; 50:499).

MK-771

L-pyro-2-aminoadipyl-histidylthiazolidine-4-carboxamide

Аналог тиролиберина. Обладает защитным действием при компрессионном повреждении мозга в эксперименте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• На модели "киндлинговых" судорог у крыс исследованы изменения уровней мРНК предшественников TRH, нейропептида Y и энкефалинов в регионах мозга. Сделан вывод, что различные паттерны экспрессии генов соответствующих пептидов (различные по месту возникновения и в периоды судорожного припадка) создают динамическую картину соучастия нейропептидов в патологии (Rosen et al./ Mol Brain Res 1994; 27:71).
  • Исследована экспрессия мРНК проконвертаз PC1 и PC2 в TRH- содержащих нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса. Конвертазы представляют собой субтилин- подобные процессирующие ферменты, осуществляющие гидролиз предшественника TRH. Экспрессия фермента совпадает с контролируемым рилизингом аденогипофизарного тиротропина и пролактина. TRH-содержащие нейроны включают мРНК конвертаз РС1 или РС2- типа, что свидетельствует об анатомической биохимической гетерогенности структур гипоталамуса (Sanchez et al. 1997).
  • TRH инактивируется специфической металлопротеиназой; исследованы ее локализация в гипофизе, свойства и регуляция активности эстрадиолом (Schomburg, Bauer K, 1997).

См.также: Arletti R. et al./ Aged rats are still responsive to the antidepressant and memory- improving effects of oxytocin. Neuropeptides 1995;29(3):177-182;

Bari F. et al./ Influence of hypoxia/ischemia on cerebrovascular responses to oxytocin in piglets. J Vasc Res1997;34(4):312-320.

ВАЗОПРЕССИН (Vasopressin)

Структурно вазопрессин схож с пептидами группы окситоцина. Образуется в гипоталамусе и в гипофизе; среди многих физиологических функций - контроль водного баланса в организме (антидиуретическое действие) и поддержание АД (сильное вазоконстрикторное действие). Вазопрессин (и его аналоги) синтезируются также в структурах мозга, где они участвуют в центральной регуляции гемодинамики, алкогольной мотивации, процессов обучения, памяти и терморегуляции.

[D-Arg8]-Вазопрессин (AVP, антидиуретический гормон)

H-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2

В структуре арг-вазопрессина аминокислотные остатки Cys[1]-Cys[6] соединены дисульфидным мостиком.

Desamino-Cys1,[D-Arg8]-Вазопрессин (DDAVP; Desmopressin)

3-Mercaptopropionil-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-NH2

Аналог [Arg-8] вазопрессина с высокой и специфической антидиуретической активностью; селективный агонист V2 рецепторов, экспрессия которых находится под контролем тестостерона; широко используется в терапевтической практике. Влияет на процессы обучения и памяти.

См.: Chodobski A. et al./ The presence of arginine vasopressin and its mRNA in rat choroid plexus epithelium. Mol Brain Res 1997;48(1):67-72;

Hegarty A., Felder R./ Vasopressin and V-1-receptor antagonists modulate the activity of solitary tract nucleus neurons receiving baroreceptor input. Amer J Physiol Regul Integr C 1997; 42(1):R143-R152.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• На мутантных и нокаутных мышах с дефицитом андрогеновых и эстрогеновых рецепторов показана связь агрессивности с иммунореактивностью арг-вазопрессина в лимбических отделах мозга (Scordalakes, Rissman, 2004).
• Причиной развития множественного системного склероза является уязвимость норадренергических нейронов мозга (caudal ventrolateral medulla), секретирующих арг- вазопрессин. Увеличение его уровня может служить диагностическим маркером патологии на ранних стадиях (Deguch et al. 2004).
• На мутантных мышах установлено, что дефицит V1aR рецепторов вазопрессина сопровождается уменьшением анксиогенной активности животных; коррекция активности

вазопрессина с помощью антагонистов рецептора может быть использована для регуляции социального поведения и аффективных нарушений в клинике (Bielsky et al. 2004). Блокада NMDA фенциклидином снижает плотность V1a рецепторов вазопрессина и ослабляет социальные отношения крыс (Tanaka et al. 2003). См. также обзор: Thompson ea (2004).

• Синергичные отношения арг-вазопрессина и фермента циклооксигеназы при антипирезе повышают эффективность нестероидных антипиретиков. Увеличенный уровень арг- вазопрессина в лимбической системе оказывается существенным в возникновении фебрильных судорог у человека в период постоперативного лечения (Richmond, 2003).

ЛЕПТИН (Leptin)

Лептин, продукт гена-ОВ; пептидный гормон, секретируемый адипоцитами. Наряду с инсулином и панкреатическим гормоном служит одним из важнейших регуляторов потребления пищи и энергтического баланса в организме.

Синтез лептина выявлен в коре, гиппокампе, мозжечке, базальных ганглиях и стволе мозга. Активные фрагменты лептина тормозят пищевую мотивацию. Уровень циркулирующего в крови лептина осуществляет обратную связь с мозгом, поддерживая энергетический баланс и регулируя вес тела. Действие лептина опосредовано участием гипоталамического нейропептида Y, снижающего уровень лептина. Лептин снижает аппетит и вес мышей с экспериментальным ожирением и приводит к значительной потере веса тела и содержания жира.

См.: Harvey J. Leptin: a multifaceted hormone in the central nervous system. Mol Neurobiol.

2003;28(3):245-58.

Kalra SP, Kalra PS. Neuropeptide Y: a physiological orexigen modulated by the feedback action of ghrelin and leptin. Endocrine. 2003;22(1):49-56.

Ishii S, Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Sugihara H, Oikawa S. Hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway activated by a reduction in circulating leptin, but not by an increase in circulating ghrelin, contributes to hyperphagia associated with triiodothyronine-induced thyrotoxicosis. Neuroendocrinology. 2003;78(6):321-30.

Benoit SC, Clegg DJ, Seeley RJ, Woods SC. Insulin and leptin as adiposity signals. Recent Prog Horm Res. 2004;59:267-85.

Eikelis N, Lambert G, Wiesner G, et al.. Extra-adipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jan 13.

Leptin [22-56] (Obese Gene Peptide [22-56])

H-Val-Pro-Ile-Gln-Lys-Val-Gln-Asp-Asp-Thr-Lys-Thr-Leu-Ile-Lys-Thr-Ile-Val-Thr-Arg-Ile-Asn-Asp- Ile-Ser-His-Thr-Gln-Ser-Val-Ser-Ser-Lys-Gln-Lys-OH

Icv введение этого фрагмента крысам тормозит пищевую мотивацию.

УРОКОРТИН (Urocortin)

H-Asp-Asn-Pro-Ser-Leu-Ser-Ile-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-Arg-Thr-Leu-Leu-Glu-Leu-Ala- Arg-Thr-Gln-Ser-Gln-Arg-Glu-Arg-Ala-Glu-Gln-Asn-Arg-Ile-Ile-Phe-Asp-Ser-Val-NH2

Пептид, сходный по структуре с CRF, с рецепторами которого он взаимодействует в мозге с высокой аффинностью, и с урокортином рыб. Синтетический урокортин вызывает секрецию АКТГ in vitro и in vivo. В регионах мозга, богатых рецепторами кортиколиберина 2-го типа, индуцирует c-Fos (Vaughan et al. Nature 1995;378:287).

1. ДРУГИЕ ПЕПТИДЫ

ПОЛИПЕПТИД, АКТИВИРУЮЩИЙ АДЕНИЛАТЦИКЛАЗУ ГИПОФИЗА

(Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide, PACAP)

H-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2

Впервые выделен из гипоталамуса овцы; обнаружен также у человека и крысы. Обнаруживает

структурную гомологию с VIP. PACAP[1-27] стимулирует аденилатциклазу более активно, чем основной PACAP[1-38] или VIP. Специфические рецепторы пептида выявлены в культивируемых клетках многих тканей. Локализация PACAP установлена в Arg- вазопрессиновых нейронах супраоптического ядра гипоталамуса. Экспрессия рецепторов PACAP вызывается высоким содержанием вазопрессина и низким содержанием окситоцина в

соответствующих пептидергических клетках. PACAP модулирует функции вазопрессина и окситоцина в регуляции АД и осмоса клеток. Стимулируемая ионами Са++ экспрессия РАСАР защищает гранулярные клетки мозжечка.

См: Shioda S. et al./ Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: a novel regulator of vasopressin-containing neurons. Brain Res 1997;765(1):81-90);

Tabuchi A. et al./ Involvement of endogenous PACAP expression in the activity-dependent survival of cerebellar granule cells. Neurosci Res 2001;39(1):85-93.

ГЕН-КАЛЬЦИТОНИНОВЫЙ ПЕПТИД

(Calcitonin Gene Related Peptide I, alpha-CGRP)

CGRP впервые выделен из опухоли тиреоидной ткани человека (Morris et al./ Nature 1984;308:746). Образуется из того же гена, что и кальцитонин, при альтернативном мРНК- сплайсинге в мозге и в периферической нервной ткани. Мощный вазодилататор; предполагаемый нейротрансмиттер нервных волокон предсердия, играющий важную роль в регуляции тонуса кардиальных сосудов. CGRP оказывается причастным к проявлению ноцицептивных реакций. Пептид высвобождается из сенсорных терминалий нервов трахеи после аппликации капсаицина; в эту реакцию, помимо CGRP, оказываются вовлеченными также брадикинин и простагландины. CGRP, наряду с энкефалином и веществом Р, имеет отношение

к гипералгезии и воспалительной реакции, вызываемым введением адъюванта. В структурах спинного мозга CGRP локализован совместно с секретонейрином и веществом Р.

Ген-кальцитониновый пептид[1-37] (Calcitonin Gene Related Peptide I (alpha-CGRP)

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val- Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2

Ген-кальцитониновый пептид [8-37], CGRP I[8-37]

1. Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly- Gly-Val-Val-Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro- Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH2

Фрагмент CGRP I; антагонист основного пептида.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

• Экспрессия генов изоформ CGRP-alpha- и CGRP-beta исследовалась в период постнатального развития крыс. мРНК изотипов пептида обнаружена в парабрахиальном и в моторном ядрах мозга (Terrado et al. 1997).
  • Участие CGRP в изменении тонуса церебральных сосудов подтверждено Mori et al. (1997). В экспериментах на изолированных церебральных артериолах крысы вызываемая адреномедуллином вазодилятация блокировалась CGRP[8-37].
  • Установлено наличие двух подтипов рецепторов CGRP. Молекулярная фармакология рецепторов CGRP, адреномедуллина и амилина рассматривается в работе Poyner et al. (1997). Новый селективный агонист рецепторов CGRP(2) - [Cys(Et)(2, 7)]hCGRP alpha – был протестирован на препаратах предсердия морской свинки и гомогенатах мозга (Dumont et al. 1997). При сравнительном исследовании CGRP, CGRP[8-37] и антагониста рецепторов амилина, апплицируемых крысам icv, установлено, что CGRP является мощным центральным регулятором питьевого поведения крыс (Lutz et al. 1997).

ТАФТСИН (Tuftsin)

H-Thr-Lys-Pro-Arg-OH

Природный иммуномодулирующий пептид, первоначально обнаруженный как стимулирующий фагоцитоз фактор для нейтрофилов. Теперь известно, что пептид проявляет другие виды активности, включая противомикробную, противовирусную и противоопухолевую. Аналоги пептида обладают анксиолитической активностью, выявляемой на инбредных мышах различного фенотипа. Тафтсин положительно воздействует на поведение крыс подверженных стрессу, регулируя метаболизм норадреналина, серотонина и допамина в гипоталамусе. Препарат RP128, специфически связывающийся с рецепторами тафтсина in vivo, используется как детектор воспалительных процессов при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите.

См: Середенин C.Б., Козловская М.М., Бледнов И.А., Козловский И.И., Семенова Т.П. (и др.) [The anxiolytic action of an analog of the endogenous peptide tuftsin on inbred mice with different phenotypes of the emotional stress reaction] Журн высш нерв деят Павл 1998;48(1):153-160;

Козловская М.М., Середенин С.Б., Козловский И.И..Вальдман Е.А.,Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф./ Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания. Хим Фарм Журнал 2001;35(3):3-5;

Paul C, Peers SH, Woodhouse LE, Thornback JR, Goodbody AE, Bolton C./ The detection and quantitation of inflammation in the central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis using the radiopharmaceutical 99mTc-RP128. J Neurosci Meths 2000;98(1):83-90.

Agrawal AK., Gupta CM./Tuftsin-bearing liposomes in treatment of macrophage-based infections. Adv Drug Deliv Rev 2000;41(2):135-146;

Siemion IZ, Kluczyk A./ Tuftsin: on the 30-year anniversary of Victor Najjar's discovery.

Peptides 1999;20(5):645-674.

================

ЛИТЕРАТУРА

Алексеева ГВ, Ботаев НА, Горошкова ВВ.

[Use of semax at a follow-up of patients with posthypoxic encephalopathy]

Анастез реаним 1999;1:40-43.

Козловская ММ, Середенин СБ, Козловский ИИ, Е.А.Вальдман, ЛА.Андреева, Мясоедов НФ. Сравнительное изучение фрагментов тафтсина на показатели условной реакции пассивного избегания.

Хим Фарм Журнал 2001;35(3):3-5.

Мясоедов НФ, Скворцова ВИ, Насонов ЕЛ, Журавлева ЕИ, Гривенников ИА, Арсеньева ЕЛ, Суханов ИИ.

Исследование механизмов нейропротективного действия семакса в острый период ишемического инсульта.

Журн неврол психиатр Корсак 1999;99(5):15-19.

Середенин CБ, Козловская ММ, Бледнов ИА, Козловский ИИ, Семенова ТП. и др.

[The anxiolytic action of an analog of the endogenous peptide tuftsin on inbred mice with different phenotypes of the emotional stress reaction].

Журн высш нерв деят Павл 1998;48(1):153-160.

Яковлева ЕИ, Кузенков ВС, Федоров ВН, Скворцова ВИ, Koшелев ВБ, Гусев ЕИ, Ашмарин ИП.

Исследование эффективности семакса при глобальной церебральной ишемии in vivo.

Бюлл эксп биол мед 1999;127(8):172-174.

Abbott CR, Kennedy AR, Wren AM, Rossi M, Murphy KG, Seal LJ, Todd JF, ea

Identification of hypothalamic nuclei involved in the orexigenic effect of melanin-concentrating hormone. Endocrinology. 2003;144(9):3943-3949.

Abdelmalek Z. et al.

Mitogenic and melanogenic stimulation of normal human melanocytes by melanotropic peptides. PNAS USA1995;92:1789.

Abramov AV, Kolesnik IuM.

[Morphofunctional characteristics of gastrin-releasing peptide synthesizing system of the hypothalamus in normal conditions and in experimental diabetes in rats]

Morfologiia. 2001;120(5):46-51.

Albrecht D, Broser M, Kruger H.

Excitatory action of angiotensins II and IV on hippocampal neuronal activity in urethane anesthetized rats. Regul Pept 1997;70(2-3):105-109.

Amouyel P, Richard F, Cottel D.

The deletion allele of the angiotensin I converting enzyme gene as a genetic susceptibility factor for cognitive impairment.

Neurosci Lett 1996;217:203-205.

Andoh T. et al.

Nociceptin gene expression in rat dorsal root ganglia induced by peripheral inflammation. Neuroreport 1997;8(12):2793-2796.

Agrawal AK., Gupta CM.

Tuftsin-bearing liposomes in treatment of macrophage-based infections. Adv Drug Deliv Rev 2000;41(2):135-146.

Arihara Z. et al.

Immunoreactive orexin-A in human plasma. Peptides 2001;22(1):139-142.

Arletti R. et al.

Aged rats are still responsive to the antidepressant and memory-improving effects of oxytocin/ Neuropeptides 1995;29(3):177-82.

Bari F. et al.

Influence of hypoxia/ ischemia on cerebro-vascular responses to oxytocin in piglets. J Vasc Res1997;34(4):312-320.

Bashkatova VG, Koshelev VB, Fadyukova OE, Alexeev AA, Vanin AF, Rayevsky KS, Ashmarin IP, Armstrong DM.

Novel synthetic analogue of ACTH 4-10 (Semax) but not glycine prevents the enhanced nitric oxide generation in cerebral cortex of rats with incomplete global ischemia.

Brain Res 2001;894(1):145-149.

Bastos R. et al.

Alpha-adrenergic agonists inhibit the dipsogenic effect of angiotensin II by their stimulation of atrial natriuretic peptide release/.

Brain Res 2001;895(1-2):80-88.

Benelli A. et al.

Polymodal dose-response curve for oxytocin in the social recognition test. Neuropeptides 1995; 28(4):251-255.

Benoit A, Vargas MA, DesGroseillers L, Boileau G.

Endothelin-converting enzyme-like 1 (ECEL1) is present both in the plasma membrane and in the endoplasmic reticulum.

Biochem J. 2004 Mar 1.

Benoit SC, Clegg DJ, Seeley RJ, Woods SC.

Insulin and leptin as adiposity signals. Recent Prog Horm Res. 2004;59:267-85.

Bhattacharya SK. et al.

Stress and water balance: the roles of ANP, AVP and isatin.

Indian J Exp Biol 1998; 36(12):1195-200.

Bielsky IF, Hu SB, Szegda KL, Westphal H, Young LJ.

Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice.

Neuropsychopharmacology. 2004;29(3):483-493.

Blanco M, Gallego R, Garcia-Caballero T, Dieguez C, Beiras A.

Cellular localization of orexins in human anterior pituitary. Histochem Cell Biol. 2003;120(4):259-64.

Blevins JE, Eakin TJ, Murphy JA, Schwartz MW, Baskin DG.

Oxytocin innervation of caudal brainstem nuclei activated by cholecystokinin. Brain Res. 2003;993(1-2):30-41.

Bull PM, Ludwig M, Blackburn-Munro GJ, Delgado-Cohen H, Brown CH, Russell JA.

The role of nitric oxide in morphine dependence and withdrawal excitation of rat oxytocin neurons. Eur J Neurosci. 2003;18(9):2545-2551.

Braszko JJ, Kulakowska A, Winnicka MM, Karwowskapolecka W.

CGP 42112A abolishes facilitation of recognition caused by angiotensin II and angiotensin II(3-7) in rats. Acta Neurobiol Exp 1997; 57:227-234.

Buwalda B. et al.

Physiological and behavioral effects of chronic intracerebroventricular infusion of corticotropin-releasing factor in the rat.

Psychoneuroendocrinol 1997;22(5):297-309.

Cameron VA. et al.

C-type natriuretic peptide expression in olfactory regions of rat brain is modulated by acute water deprivation, salt loading and central angiotensin II.

Neuroendocrinol 2001;73(1):46-53.

Campbell BM, Morrison JL, Walker EL, Merchant KM.

Differential regulation of behavioral, genomic, and neuroendocrine responses by CRF infusions in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(3):447-455.

Carr JA.

Beta-endorphin inhibition of endogenous norepinephrine release from the A2 noradrenergic nucleus in vitro: Role of m-opiate receptors and Na+ ion permeability.

Brain Res Bull 1997; 44(1):19-23.

Carter SJ, Richardson CM, Wakerley JB.

Excitatory effects of oxytocin and cholecystokinin on oxytocin neurones: differences between virgin, pregnant and lactating rats.

Neurosci Lett. 2003;351(1):13-16.

Catania A. et al.

The neuropeptide alpha-MSH has specific receptors on neutrophils and reduced chemotaxis in vitro. Peptides 1996;17(4):675-679;

Chabot JG, Juaneda C, Dumont Y, Fournier A, Quirion R.

Evidence for the differential distribution of at least two adrenomedullin receptor subtypes in the rat brain. Scientific World Journal. 2001;1(12 Suppl 1):38.

Chang L, Ren Y, Liu X, Li WG, Yang J, Geng B, Weintraub NL, Tang C. Protective effects of ghrelin on ischemia/reperfusion injury in the isolated rat heart. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43(2):165-70.

Chodobski A. et al.

The presence of arginine vasopressin and its mRNA in rat choroid plexus epithelium. Mol Brain Res 1997;48(1):67-72.

Chriguer J. et al.

Hypothalamic atrial natriuretic peptide and secretion of oxytocin. Brain Res 2001;889(1-2):239-242.

Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M.

Attenuation of ethanol self-administration and of conditioned reinstatement of alcohol- seeking behaviour by the antiopioid peptide nociceptin/orphanin FQ in alcohol-preferring rats.

Psychopharmacology (Berl). 2004;172(2):170-178.

Crawley J.

Functional interactions of galanin and acetylcholin relevance to memory and Alzheimer disease. Behav. Brain Res. 1993; 57: 133.

Dauvilliers Y, Baumann CR, Carlander B, Bischof M, Blatter T, et al.

CSF hypocretin-1 levels in narcolepsy, Kleine-Levin syndrome, and other hypersomnias and neurological conditions.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(12):1667-73.

Deguchi K, Sasaki I, Touge T, Tsukaguchi M, Takeuchi H, Kuriyama S.

Abnormal baroreceptor-mediated vasopressin release as possible marker in early diagnosis of multiple system atrophy.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75(1):110-115.

Delalle I. et al.

Laminar distribution of neuropeptide Y immunoreactive neurons in human prefrontal cortex during development.

J Compar Neurology 1997;379 (4):515-522.

Dembinski A, Warzecha Z, Ceranowicz P, Tomaszewska R, Stachura J, Konturek SJ, Konturek PC.

Ghrelin attenuates the development of acute pancreatitis in rat. J Physiol Pharmacol. 2003;54(4):561-73.

Depner UB, Reinscheid RK, Takeshima H, Brune K, Zeilhofer HU.

Normal sensitivity to acute pain, but increased inflammatory hyperalgesia in mice lacking the nociceptin precursor polypeptide or the nociceptin receptor.

Eur J Neurosci. 2003;17(11):2381-2387.

Derad I, Pietrowsky R, Dodt C.

Enhanced psychophysiological signs of attention after ACE- inhibition by captopril. Psychophysiol 1996;33:295-301.

Desprat C. & Zajac JM.

Hypothermic effects of neuropeptide FF analogues in mice. Pharmacol Biochem Behav 1997;58(2):559-563

Diaz E, Silva M, Israel A.

Role of brain dopaminergic system in the adrenomedullin-induced diuresis and natriuresis. Pharmacol Res. 2003;48(5):489-96.

Drazen DL, Wortman MD, Schwartz MW, Clegg DJ, van Dijk G, Woods SC, Seeley RJ.

Adrenalectomy alters the sensitivity of the central nervous system melanocortin system. Diabetes. 2003;52(12):2928-2934.

Dumont Y. et al.

A selective CGRP(2) agonist, [Cys(Et)(2,7)]hCGRP - comparison in prototypical CGRP(1) and CGRP(2) in vitro bioassays.

Can J Physiol Pharmacol 1997;75(6):671-676.

Dunzendorfer S, Feistritzer C, Enrich B, Wiedermann CJ. Neuropeptide-induced inhibition of IL-16 release from eosinophils. Neuroimmunomodulation. 2002-2003;10(4):217-23.

Dupouy V. & Zajac JM.

Neuropeptide FF receptors control morphine-induced analgesia in the parafascicular nucleus and the dorsal raphe nucleus.

Eur J Pharmacol 1997;330(2-3):129-137

During MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X, Bland RJ, et al.

Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection. Nat Med. 2003;9(9):1173-1179.

Duvauchelle et al.

DAMGO and DPDPE facilitation of brain stimulation reward thresholds is blocked by the dopamine antagonist cis-flupenthixol.

Neuropharmacology 1997; 36(8):1109-1114.

Dzaja A, Dalal MA, Himmerich H, Uhr M, Pollmacher T, Schuld A. Sleep enhances nocturnal plasma ghrelin levels in healthy subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Feb 10/

Eikelis N, Lambert G, Wiesner G, et al.

Extra-adipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jan 13/.

Ellacott KL, Cone RD.

The Central Melanocortin System and the Integration of Short- and Long-term Regulators of Energy Homeostasis.

Recent Prog Horm Res. 2004;59:395-408.

Elshourbagy NA et al.

Receptor for the pain modulatory neuropeptide FF and AF is orphan protein-couled receptor. J Biol Chem 2000;275:25965.

Engelmann M, Bull PM, Brown CH, Landgraf R, Horn TF, Singewald N, Ludwig M,Wotjak CT. GABA selectively controls the secretory activity of oxytocin neurons in the rat supraoptic nucleus. Eur J Neurosci. 2004;19(3):601-608.

Farrokhi C, Blanchard DC, Griebel G, Yang M, Gonzales C, Markham C, Blanchard RJ.

Effects of the CRF1 antagonist SSR125543A on aggressive behaviors in hamsters. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77(3):465-469.

Fekete E, Vigh J, Bagi EE, Lenard L.

Gastrin-releasing peptide microinjected into the amygdala inhibits feeding. Brain Res. 2002;955(1-2):55-63.

Fermepin N. et al.

1. type and C-type natriuretic peptides modify norepineph-rine uptake in discrete encephalic nuclei of the rat.

Cell Mol Neurobiol 2000;20(6):763-771.

Fernandez F, Misilmeri MA, Felger JC, Devine DP.

Nociceptin/orphanin FQ increases anxiety-related behavior and circulating levels of corticosterone during neophobic tests of anxiety.

Neuropsychopharmacology. 2004;29(1):59-71.

Franchini LF, Rubinstein M, Vivas L.

Reduced sodium appetite and increased oxytocin gene expression in mutant mice lacking beta- endorphin.

Neuroscience. 2003;121(4):875-81.

Fuxe K. et al.

NPY Y1 receptor-like immunoreactivity exists in a subpopulation of beta-endorphin immunoreactivie nerve cells in the acrurate nucleus.

Neurosci Lett 1997; 225(1): 49-52.

Garrido MM, Fuentes JA, Manzanares J.

Gastrin-releasing peptide mediated regulation of 5-HT neuronal activity in the hypothalamic paraventricular nucleus under basal and restraint stress conditions.

Life Sci. 2002;70(25):2953-66.

Gilman CP, Perry T, Furukawa K, Grieg NH, Egan JM, Mattson MP.

Glucagon-like peptide 1 modulates calcium responses to glutamate and membrane depolarization in hippocampal neurons.

J Neurochem. 2003;87(5):1137-1144.

Govantes C, Marin J.

Effect of angiotensin converting enzyme inhibi-tors on quality of life in hypertensive patients. Pharmacodynamic basis. Fundam Clin Pharmacol 1996;10:400-405.

Gozes I. et al.

Learning and sexual deficiencies in transgenic mice carrying a chimeric vasoactive intestinal peptide gene J Mol Neurosci 1993;4(3):185-193.

Harvey J.

Leptin: a multifaceted hormone in the central nervous system. Mol Neurobiol. 2003;28(3):245-58.

Hegarty A. & Felder R.

Vasopressin and V-1-receptor antagonists modulate the activity of solitary tract nucleus neurons receiving baroreceptor input.

Amer J Physiol Regul Integr C, 1997; 42(1):R143-R152.

Heinrichs S. et al.

Corticotropin-releasing factor CRF1, but not CRF2, receptors mediate anxiogenic -like behavior. Regul Pept 1997;71(1):15-21.

Henderson G. & Mcknight AT.

The orphan opioid receptor and its endoge-nous ligand nociceptin/ orphanin FQ. Review Trends Pharmac Sci 1997;18(8): 293-300.

Holmes PV et al.

Chronic social stress increases levels of preprogalanin mPNA in the rat locus coerules. Pharmacol.Biochem. Behav. 1995; 50: 655.

Hosoda H, Kojima M, Kangawa K.

Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance. Mol Intervent. 2002;2(8):494-503.

Horvath TL et al.

Galanin neurons exhibit estrogen receptor immunoreactivity in the female rat mediobasal hypothalamus. Brain Res. 1995; 675: 321.

Huang WH. & Hanson GR.

Differential effect of haloperidol on release of neurotensin in extrapyramidal and limbic systems. Eur J Pharmacol 1997;332 (1):15-21.

Hughes PM, Anthony DC, Ruddin M, Botham MS, et al.

Focal lesions in the rat central nervous system induced by endothelin-1. J Neuropathol Exp Neurol. 2003;62(12):1276-1286.

Huitinga I, Erkut ZA, van Beurden D, Swaab DF.

Impaired hypothalamus-pituitary-adrenal axis activity and more severe multiple sclerosis with hypothalamic lesions.

Ann Neurol. 2004;55(1):37-45.

Ishii S, Kamegai J, Tamura H, Shimizu T, Sugihara H, Oikawa S.

Hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway activated by a reduction in circulating leptin, but not by an increase in circulating ghrelin, contributes to hyperphagia associated with triiodothyronine-induced thyrotoxicosis.

Neuroendocrinology. 2003;78(6):321-30.

Jenkins TA, Chai SY, Mendelsohn FAO.

Effect of angiotensin II on striatal dopamine release in the spontaneous hypertensive rat. Clin Exp Hypertension 1997;19(5-6):645-658.

Jones D. et al.

Effects of centrally administred orexin-1 and orexin A: a role for orexin-1 receptors in orexin-B- induced hyperactivity.

Psychopharmacol 2001;153(2):210-218.

Josselyn SA. et al.

Evidence for CCKA receptor involvement in the acquisition of conditioned activity produced by cocaine Brain Res 1997;763(1):93-102.

Juaneda C, Dumont Y, Chabot JG, Fournier A, Quirion R. Adrenomedullin receptor binding sites in rat brain and peripheral tissues. Eur J Pharmacol. 2003;474(2-3):165-74.

Kahler CM, Kaufmann G, Kahler ST, Wiedermann CJ.

The neuropeptide secretoneurin stimulates adhesion of human monocytes to arterial and venous endothelial cells in vitro.

Regul Pept. 2002;110(1):65-73.

Kakinuma Y, Hama H, Sugiyama F, Goto K, Murakami K, Fukamizu A.

Anti-apoptotic action of angiotensin fragments to neuronal cells from angiotensinogen knock-out mice. Neurosci Lett 1997;232(3): 167-170.

Kalra SP, Kalra PS.

Neuropeptide Y: a physiological orexigen modulated by the feedback action of ghrelin and leptin. Endocrine. 2003;22(1):49-56.

Kask K. et al.

Galanin receptors: involvement in feeding, pain, depression and Alzheimers disease. Life Sci. 1997;60(18):1523-1533.

Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W.

Interactions of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) with the blood-brain barrier. J Mol Neurosci. 2002;18(1-2):7-14.

Kent P. et al.

Bombesin-induced HPA and sympathetic activation requires CRH receptors. Peptides 2001;22(1):57-65.

Kinzig KP, D'Alessio DA, Herman JP, Sakai RR, Vahl TP, Figueiredo HF, Murphy EK, Seeley RJ. CNS glucagon-like peptide-1 receptors mediate endocrine and anxiety responses to interoceptive and psychogenic stressors.

J Neurosci. 2002;22(23):10470-10476.

Kinzig KP, D'Alessio DA, Seeley RJ.

The diverse roles of specific GLP-1 receptors in the control of food intake and the response to visceral illness.

J Neurosci. 2002;22(23):10470-10476.

Kirchmair R, Gander R, Egger M, Hanley A, Silver M, et al.

The neuropeptide secretoneurin acts as a direct angiogenic cytokine in vitro and in vivo. Circulation. 2004;109(6):777-83.

Kis B, Abraham CS, Deli MA, Kobayashi H, Niwa M, Yamashita H, Busija DW, Ueta Y.

Adrenomedullin, an autocrine mediator of blood-brain barrier function. Hypertens Res. 2003;26 Suppl:S61-70.

Kleeberg J, Petzold GC, Major S, Dirnagl U, Dreier JP.

Endothelin-1 induces cortical spreading depression via activation of the ETA receptor/phospholipase C pathway in vivo.

Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Dec 4.

Knigge U, Kjaer A, Kristoffersen U, Madsen K, Toftegaard C, Jorgensen H, Warberg J. Histamine and prostaglandin interaction in regulation of oxytocin and vasopressin secretion. J Neuroendocrinol. 2003;15(10):940-945.

Koch G. et al.

Opioid activities of human beta-casomorphins. Naun Schmied Arch Pharm 1985;331:351-354.

Kotani M. et al.

Functional characterisation of a human receptor for neuro-peptide FF and related peptides. Brit J Pharmacol 2001;133(1):138-144.

Koyama Y, Tsujikawa K, Matsuda T, Baba A.

Intracerebroventricular administration of an endothelin ETB receptor agonist increases expressions of GDNF and BDNF in rat brain.

Eur J Neurosci. 2003;18(4):887-94.

Kulkosky P. et al.

Bombesin reduces alcohol choice in nutritive expectancy and limited-access procedures. Alcohol 1992;9(2):123-127.

Larm JA, Gundlach AL.

Galanin-life peptide (GALP) mRNA expression is restricted to arcuate nucleus of hypothalamus in adult male rat brain.

Neuroendocrinol 2000;72,S22-24/25;67.

Laslop A, Becker A, Lindberg I, Fischer-Colbrie R.

Proteolytic processing of chromogranins is modified in brains of transgenic mice. Ann N Y Acad Sci. 2002;971:49-52.

Lechner T, Adlassnig C, Humpel C, Kaufmann WA, Maier H, еа.

Chromogranin peptides in Alzheimer's disease. Exp Gerontol. 2004;39(1):101-113.

Lin Y, Matsumura K, Fukuhara M, Kagiyama S, Fujii K, Iida M.

Ghrelin Acts at the Nucleus of the Solitary Tract to Decrease Arterial Pressure in Rats. Hypertension. 2004 Mar 1/

Lincoln G. & Baker B.

Seasonal and photoperioid-induced changes in the secretion of -melanocyte-stimulating hormone: Temporal relationship with changes in beta-endorphin, prolactin, follicle-stimulating hormone, activity of gonads.

J Endocrinol 1995;144:471.

Lipton J. et al.

Peptide modulation of inflammatory process within the brain. Neuroimmunomodul 1998;5(3-4):178-183.

Lovshin JA, Huang Q, Seaberg R, Brubaker PL, Drucker DJ.

Extrahypothalamic expression of the Glucagon-like Peptide-2 (GLP-2) receptor is coupled to reduction of glutamate-induced cell death in cultured hippocampal cells.

Endocrinology. 2004 Apr 1/.

Lu XY, Barsh GS, Akil H, Watson SJ.

Interaction between alpha-melanocyte-stimulating hormone and corticotropin-releasing hormone in the regulation of feeding and hypothalamo-pituitary-adrenal responses.

J Neurosci. 2003;23(21):7863-7872.

Lublin A. et al.

Isolation and characterization of the gene enco-ding the type 5 mouse (Mus musculus) somatostatin receptor (msst(5)).

Gene 1997;195(1):63-66.

Lutz TA. et al.

Evidence for a physiological role of central calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptors in the control of food intake in rats.

Neurosci Lett 1997;230(3):159-162.

MacMillan et al.

Atrial natriuretic factor: does it have a role in psychiatry? Biol Psychiatry 1994; 35:272

Makman MH. et al.

Presence and characterization of nociceptin (orphanin FQ) receptor binding in adult rat and human fetal hypothalamus.

Brain Res 1997;762 (1-2):247-250.

Mamiya T, Yamada K, Miyamoto Y, Konig N, Watanabe Y, Noda Y, Nabeshima T.

Neuronal mechanism of nociceptin-induced modulation of learning and memory: involvement of N-methyl- D-aspartate receptors.

Mol Psychiatry. 2003;8(8):752-65.

Mantella RC, Rinaman L, Vollmer RR, Amico JA.

Cholecystokinin and D-fenfluramine inhibit food intake in oxytocin-deficient mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285(5):R1037-1045.

Marksteiner J, Kaufmann WA, Gurka P, Humpel C.

Synaptic proteins in Alzheimer's disease. J Mol Neurosci. 2002;18(1-2):53-63.

Martinez V, Tache Y.

Bombesin and the brain-gut axis. Peptides 2000; 21(11):1617-1625.

Mathis JP. et al.

Carboxyl terminal peptides derived from pre-pro-orphanin FQ/nococeptin are produced in hypothalamus and possess analgesic bioactivities.

Brain Res 2001;895:89-94.

Miller MA et al.

Preservation of noradrenergic neurons in the locus ceruleus that coexpress galanin mRNA in Alzheimer disese.

J Neurochem 1999;73:2028-2036.

Moller C, Sommer W, Thorsell A, Rimondini R, Heilig M.

Anxiogenic-like action of centrally administered glucagon-like peptide-1 in a punished drinking test. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(1):119-122.

Mongeau R. & Marsden CA.

Effect of central and peripheral administrations of chole-cystokinin-tetrapeptide on panic-like reactions induced by stimulation of the dorsal periaqueductal grey area in the rat.

Biol Psychiatry 1997; 42(5):335-344.

Moody TW, Merali Z.

Bombesin-like peptides and associated receptors within the brain: distribution and behavioral implications.

Peptides. 2004;25(3):511-520.

Mori Y. et al.

Effects of adrenomedullin on rat cerebral arterioles. Eur J Pharmacol 1997;330(2-3):195-198.

Namiki A, Kubota T, Fukazawa M, Ishikawa M, Moroi M, et al.

Endothelin-1 concentrations in pericardial fluid are more elevated in patients with ischemic heart disease than in patients with nonischemic heart disease.

Jpn Heart J. 2003;44(5):633-44.

Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR.

Ethanol augments GABAergic transmission in the central amygdala via CRF1 receptors. Science. 2004;303(5663):1512-154.

Nishikawa H, Hata T, Itoh E, Funakami Y.

A Role for Corticotropin-Releasing Factor in Repeated Cold Stress-Induced Anxiety-Like Behavior during Forced Swimming and Elevated Plus-Maze Tests in Mice.

Biol Pharm Bull. 2004;27(3):352-356.

O'Callaghan D, Gaine SP.

Bosentan: a novel agent for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Int J Clin Pract. 2004;58(1):69-73.

Onaka T, Ikeda K, Yamashita T, Honda K.

Facilitative role of endogenous oxytocin in noradrenaline release in the rat supraoptic nucleus. Eur J Neurosci. 2003;18(11):3018-3026.

Osajima A, Okazaki M, Tamura M, Anai H, Kabashima N, et al.

Comparison of plasma levels of mature adrenomedullin and natriuretic peptide as markers of cardiac function in hemodialysis patients with coronary artery disease.

Nephron. 2002;92(4):832-9.

Osborn J, Camara A.

Renal neurogenic mediation of ICV angiotensin II hypertension in rats raised on high sodium chloride diet. Hypertension 1997;30(3 Part 1):331-336.

Pang L et al.

Membranecholesterol modulates galanin-GalR2 interaction. Boichemistry 1999;38:12003-12011.

Patel Y. et al.

Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes. J Endocrin Invest 1997; 20(6):348-367.

Paul C, Peers SH, Woodhouse LE, Thornback JR, Goodbody AE, Bolton C.

The detection and quantitation of inflammation in the central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis using the radiopharmaceutical 99mTc-RP128.

J Neurosci Meths 2000;98(1):83-90.

Pedersen EB. et al.

Pulsatile secretion of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in healthy humans. Clin Sci (Col) 1999;97(2):201-206.

Perry T, Greig NH.

The glucagon-like peptides: a new genre in therapeutic targets for intervention in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2002;4(6):487-496.

Perry T, Lahiri DK, Sambamurti K, Chen D, Mattson MP, et al.

Ups and downs for neuropeptides in body weight homeostasis: pharmacological potential of cocaine amphetamine regulated transcript and pre-proglucagon-derived peptides.

Eur J Pharmacol. 2002;440(2-3):159-172.

Perry T, Lahiri DK, Sambamurti K, Chen D, Mattson MP, Egan JM, Greig NH.

Glucagon-like peptide-1 decreases endogenous amyloid-beta peptide (Abeta) levels and protects hippocampal neurons from death induced by Abeta and iron.

J Neurosci Res. 2003;72(5):603-612.

Pohl M. et al.

Cholecystokinin (CCK)-like material and CCK mRNA levels in the rat brain and spinal cord after acute or repeated morphine treatment.

Neuropeptides 1992;21(3):193-200.

Porkka-Heiskanen T, Alanko L, Kalinchuk A, Heiskanen S, Stenberg D.

The effect of age on prepro-orexin gene expression and contents of orexin A and B in the rat brain. Neurobiol Aging. 2004;25(2):231-8.

Poyner DR. et al.

Molecular pharmacology of receptors for calcitonin-gene-related peptide, amylin and adrenomedullin. Biochem Soc Trans 1997;25(3): 1032-1036.

Quillan J. et al.

Combinatorial diffusion assay used to identify topically active MSH receptor antagonists. PNAS USA1995;92: 2894.

Rademaker MT, Cameron VA, Charles CJ, Lainchbury JG, Nicholls MG, Richards AM.

Adrenomedullin and heart failure. Regul Pept. 2003;112(1-3):51-60.

Richmond CA.

The role of arginine vasopressin in thermoregulation during fever. J Neurosci Nurs. 2003;35(5):281-6.

Rijkers DT, Kruijtzer JA, Van Oostenbrugge M, Ronken E, Den Hartog JA, Liskamp RM. Structure-Activity Studies on the Corticotropin Releasing Factor Antagonist Astressin, leading to a Minimal Sequence necessary for Antagonistic Activity.

Chembiochem. 2004;5(3):340-348.

Rodriguez Ayala E, Pecoits-Filho R, Heimburger O, Lindholm B, Nordfors L, Stenvinkel P. Associations between plasma ghrelin levels and body composition in end-stage renal disease: a longitudinal study.

Nephrol Dial Transplant. 2004;19(2):421-6.

Roesler R, Lessa D, Venturella R, Vianna MR, Luft T, Henriques JA et al. Bombesin/gastrin-releasing peptide receptors in the basolateral amygdala regulate memory consolidation.

Eur J Neurosci. 2004;19(4):1041-1045.

Rokkaku K, Onaka T, Okada N, Ideno J, Kawakami A, Honda K, Yada T, Ishibashi S.

Neuromedin U facilitates oxytocin release from the pituitary via beta adrenoceptors. Neuroreport. 2003;14(15):1997-2000.

Rowe WB. et al.

Central administration of the neurotensin receptor antagonist, SR48892, modulates diurnal and stress- related hypothalamic-pituitary-adrenal activity.

Neuroendocrinol 1997;66(2):75-85).

Sabatier N, Caquineau C, Dayanithi G, Bull P, Douglas AJ, Guan XM et al.

Alpha-melanocyte-stimulating hormone stimulates oxytocin release from the dendrites of hypothalamic neurons while inhibiting oxytocin release from their terminals in the neurohypophysis.

J Neurosci. 2003;23(32):10351-10358.

Saito D, Hasegawa Y, Urano A.

Gonadotropin-releasing hormones modulate electrical activity of vasotocin and isotocin neurons in the brain of rainbow trout.

Neurosci Lett. 2003;351(2):107-110.

Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y.

Centrally administered orexin-A activates corticotropin-releasing factor-containing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus and central amygdaloid nucleus of rats: possible involvement of central orexins on stress-activated central CRF neurons.

Regul Pept. 2004;118(3):183-91.

Sakoori K, Murphy NP.

Central administration of nociceptin/orphanin FQ blocks the acquisition of conditioned place preference to morphine and cocaine, but not conditioned place aversion to naloxone in mice.

Psychopharmacology (Berl). 2004;172(2):129-136.

Samson WK.ea.

Proadrenomedullin N-terminal - 20 peptide inhibits adrenocorticotropin secretion from cultured pituitary cells, possibly via activation of a potassium channel.

Endocrine 1998;9(3):269-272

Sanchez E. et al.

Expression of the proprotein convertases PC1 and PC2 mRNAs in TRH neurons of the rat paraventricular nucleus of hypothalamus.

Brain Res 1997;761(1):77-86.

Sandin J, Ogren SO, Terenius L.

Nociceptin/orphanin FQ modulates spatial learning via ORL-1 receptors in the dorsal hippocampus of the rat.

Brain Res. 2004;997(2):222-33.

Sarkar S, Fekete C, Legradi G, Lechan RM.

Glucagon like peptide-1 (7-36) amide (GLP-1) nerve terminals densely innervate corticotropin-releasing hormone neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus.

Brain Res. 2003;985(2):163-168.

Schelman WR, Kurth JL, Berdeaux RL, Norby SW, Weyhenmeyer JA.

Angiotensin II type-2 (AT(2)) receptor-mediated inhibition of NMDA receptor signalling in neuronal cells. Mol Brain Res 1997;48:197-205.

Schioth HB, Lagerstrom MC, Watanobe H, Jonsson L, Vergoni AV, Ringholm A, ea

Functional role, structure, and evolution of the melanocortin-4 receptor. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:74-83.

Schomburg L. & Bauer K.

Regulation of the adenohypophyseal thyrotropin-releasing hormone-degrading ectoenzyme by estradiol. Endocrinology 1997;138(9):3587-3593.

Scordalakes EM, Rissman EF.

Aggression and arginine vasopressin immunoreactivity regulation by androgen receptor and estrogen receptor alpha.

Genes Brain Behav. 2004;3(1):20-26.

Shadrina MI, Dolotov OV, Grivennikov IA, Slominsky PA, Andreeva LA, Inozemtseva LS, Limborska SA, Myasoedov NF.

Rapid induction of neurotro-phin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocor-ticotropic hormone analog.

Neurosci Lett 2001;308(2):115-118.

Shioda S. et al.

Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: a novel regulator of vasopressin-containing neurons Brain Res 1997;765(1):81-90.

Siemion IZ, Kluczyk A.

Tuftsin: on the 30-year anniversary of Victor Najjar's discovery. Peptides 1999;20(5):645-674.

Sirotkin AV, Florkovicova I, Makarevich AV, Schaeffer HJ, Kotwica J, Marnet PG, Sanislo P.

Oxytocin mediates some effects of insulin-like growth factor-I on porcine ovarian follicles. J Reprod Dev. 2003;49(2):141-149.

Smith D. et al.

Dose-dependent pain-facilitatory and -inhibitory actions of neurotensin are revealed by SR 48692, a nonpeptide neurotensin antagonist: Influence on the antinociceptive effect of morphine.

Pharmacol ExpTher 1997;282(2):899-908.

Soriano-Guillen L, Barrios V, Campos-Barros A, Argente J.

Ghrelin levels in obesity and anorexia nervosa: effect of weight reduction or recuperation. J Pediatr. 2004;144(1):36-42.

Stenfors C. et al.

Characterization of endogenous neuropeptide Y in rat hippocampus and its metabolism by nanospray mass spectrometry.

J Biol Chem 1997;272(9):5747-5751.

Tabuchi A. et al.

Involvement of endogenous PACAP expression in the activity-dependent survival of cerebellar granule cells.

Neurosci Res 2001;39(1):85-93.

Tachibana T, Hirofuji K, Matsumoto M, Furuse M, Hasegawa S, Yoshizawa F, Sugahara K.

The hypothalamus is involved in the anorexic effect of glucagon-like peptide-1 in chicks. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2004;137(1):183-188.

Takei Y, Inoue K, Ogoshi M, Kawahara T, Bannai H, Miyano S.

Identification of novel adrenomedullin in mammals: a potent cardiovascular and renal regulator. FEBS Lett. 2004;556(1-3):53-8.

Tanaka K, Suzuki M, Sumiyoshi T, Murata M, Tsunoda M, Kurachi M.

Subchronic phencyclidine administration alters central vasopressin receptor binding and social interaction in the rat.

Brain Res. 2003;992(2):239-245.

Terrado J. et al.

Expression of the genes for -type and -type CGRP during postnatal rat brain development. Neurosci 1997;80(3): 951-970.

Thompson R, Gupta S, Miller K, Mills S, Orr S.

The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication. Psychoneuroendocrinology. 2004;29(1):35-48.

Todd JF et al.

Galanin is a paracrine inhibitor of gonadotroph function in female rat. Endocrinology 1998;39:4222-4229.

Trollmann R, Schoof E, Beinder E, Wenzel D, Rascher W, Dotsch J.

Adrenomedullin gene expression in human placental tIssue and leukocytes: a potential marker of severe tIssue hypoxia in neonates with birth asphyxia.

Eur J Endocrinol. 2002;147(5):711-6.

Turquier V, Yon L, Grumolato L, Alexandre D, Fournier A, Vaudry H, Anouar Y.

Pituitary adenylate cyclase--activating polypeptide stimulates secretoneurin release and secretogranin II gene transcription in bovine adrenochromaffin cells.

Ann N Y Acad Sci. 2002;971:471-3.

Ukai M. et al.

Effects of plus-maze learning and spontaneous alternation performance in mice. Gen Pharmacol 1997;29(3):453-456).

Ukkola O.

Endocrinological activities of ghrelin: new insights. Eur J Intern Med. 2003;14(6):351-356.

Vallieres L. et al.

Influence of IL-6 on neural activity and transcription of the gene encoding CRF in the rat brain. Eur J Neurosci 1997;9(7):1461-1472.

Vesely et al.

Atrial natriuretic hormones originating from the N-terminus of the atrial natriurertic factor prohormone. Clin Exper Pharm Physiol 1995;22:108.

Virley D, Hadingham SJ, Roberts JC, Farnfield B, Elliott H, et al.

A new primate model of focal stroke: endothelin-1-induced middle cerebral artery occlusion and reperfusion in the common marmoset.

J Cereb Blood Flow Metab. 2004 Jan;24(1):24-41.

Watanabe T, Saiki Y, Sakata Y.

The effect of central angiotensin II receptor blockade on interleukin-1 beta-and prostaglandin E-induced fevers in rats: Possible involvement of brain angiotensin II receptor in fever induction.

J Pharmacol Exp Ther 1997;282(2):873-881.

Wei Y, Ouyang D, Liu Y, Chang Z, Tang J, Ding J.

Peripheral tissue distribution of orphanin FQ precusor mRNA in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Chin Med Sci J. 1999;14(2):67-70.

Wierup N, Kuhar M, Nilsson BO, Mulder H, Ekblad E, Sundler F.

Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) is expressed in several islet cell types during rat development.

J Histochem Cytochem. 2004;52(2):169-77.

Wijdicks E.

Increase and uncoupling of adrenomedullin from the natriuretic peptide system in aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

J Neurosurg 2001;94(2):252-256.

Winnicka MM, Braszko JJ.

1. OHDA lesions to the central amygdala abolish angiotensins facilitation of object recognition in rats. Gen Pharmacol 1997;29(2):239-243.

Wisse BE, Schwartz MW, Cummings DE.

Melanocortin signaling and anorexia in chronic disease states. Ann N Y Acad Sci. 2003;994:275-281.

Witta J, Buzas B, Cox BM.

Traumatic brain injury induces nociceptin/orphanin FQ expression in neurons of the rat cerebral cortex. J Neurotrauma. 2003;20(6):523-532.

YamadaK. et al.

Neuropeptide Y reverses corticotropin releasing hormone and psychological stress caused shortening of sodium penrabarbital-induced sleep in rats.

Brain Res 1996; 725(2): 272-275.

Yamaguchi Y. & Kobayashi H.

Effects of vasoactive intestinal peptide (VIP) on scopolamine-induced amnesia in the rat. Neuropeptides 1994;26(3):153-158.

Yamamoto H, Lee CE, Marcus JN, Williams TD, Overton JM, Lopez ME, et al.

Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons.

J Clin Invest. 2002;110(1):43-52.

Yang H, Lu D, Raizada MK.

Angiotensin II-induced phosphorylation of the AT(1) receptor from brain neurons. Hypertens 1997;30(Part 1):351-357.

Young WS 3rd, Gainer H.

Transgenesis and the study of expression, cellular targeting and function of oxytocin, vasopressin and their receptors.

Neuroendocrinology. 2003;78(4):185-203.

Zhang JH. et al.

Orexin (Hypocretin) –like immunoreactivity in cat hypothalamus: a light and electron microscopic study Sleep 2001;24(1): 67-76.

Zhao X. et al.

Corticotropin-releasing hormone-binding protein and its possible role in neuroendo-crinological research. Horm Metab Res 1997;29(8):373-378.

Регуляторные пептиды (РП)