НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГА

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГА

• Структура нейродегенеративных заболеваний.
• Нарушения медиаторной системы мозга.
• Пептиды. Нейротрофические и ростовые факторы мозга. Цитокины.
• Амилоидные пептиды: молекулярная основа болезни Альцгеймера.
• Генетические аспекты патологии Альцгеймера.

1. СТРУКТУРА НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПАТОЛОГИЙ

В основе нейродегенеративных заболеваний мозга лежит прогрессирующая потеря нервных клеток коры, ассоциированная со вторичными изменениями в проводящих структурах. Две основные черты типичны для развития патологий этого уровня:

(а) селективное повреждение (гибель) одной или более групп нейронов, оставляющее интактным другие; (б) исходное развитие болезни без каких-либо явно выраженных явлений неврологического дефицита. Диапазон нейрональных поражений при дегенеративных заболеваниях разнится весьма существенно: от клеточных аномалий определенной степени специфичности (тельца Леви, нейрофибриллярные «клубки» и др.) до гибели большей или меньшей части нейронального пула определенных зон мозга. Также существенно вариируют анатомические регионы ЦНС, подверженные первичному поражению и определяющие различные типы нейродегенеративных патологий. Одним из наиболее распростра-ненных нейродегенеративных заболеваний современности, отражающего ее «демографический пул» (DeKosky, 2001), является болезнь Альцгеймера (БА).

В общепринятом представлении нейропатология БА характеризуется рядом событий, непреложно связанных между собой: отложение амилоидных бляшек и образование нейрофибриллярных сплетений; дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия экзайтотоксических продуктов; нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм

АРО-Е генов, которые ведут к образованию токсических амилоидов с нарушением обмена Са++,

развитию окислительного стресса (образование АФК) и апоптозу. Однако конкретные, этапные, звенья патохимических и патоморфологических процессов, порядок и степень участия целостной системы химических регуляторов мозга (а, точнее, условия и порядок их дезорганизации) представляются далеко не определенными.

Последние два десятилетия в исследовании БА характеризуются попытками понять нейрохимические основы заболевания, выявить основные маркеры нарушенных звеньев и - на этой базе – разработать стратегию терапевтических подходов. Все большее распространение приобретает позиция, что общий признак БА связан с экстраклеточной аккумуляцией и отложением в структурах мозга нерастворимых амилоидных бляшек или возникновением

конгофильных ангиопатий в церебральных сосудах. Уровень мутантного белка tau существенно увеличен в спинномозговой жидкости пациентов с БА, тогда как содержание изоформы амилоида- бета(42) снижено, что используется в качестве генетического маркера заболевания (Engelborghs, De Deyn, 2001). Амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки оказываются характерными, но не специфическими характеристиками БА, поскольку они могут выявляться у здоровых людей возрастного контингента, а также при других нейродегенеративных заболеваниях. Существуют некоторые разногласия относительно наилучшего гистологического коррелята слабоумия у пациентов с БА: с клиническим нарушением лучше ассоциируется количество нейрофибриллярных сплетений, чем число амилоидных скоплений.

Общий план проблем, рассматриваемых при изучении болезни Альцгеймера – комплекс генетических, биохимических, патофизиологических и клинических факторов суммирован в ТАБЛ. 4.

Высказан ряд гипотез, рассматривающих основные причины патогенеза БА.

С точки зрения внутриклеточного анализа, по-видимому, эндоплазматический ретикулум оказывается основным местом, откуда проистекают ведущие к нейродегенерации деструктивные процессы. «Ненормальный» (aberrant) протеолитический процессинг белков и/или проникновение в эндоплазматический ретикулум бета-амилоидного белкового предшественника (АРР) промотирует нейрональную дегенерацию путем увеличения уровня токсических форм бета- амилоида и снижения содержания секретируемой нейропротективной формы sAPP-alpha.

Следствием этих процессов оказывается нарушенная регуляция Са++ в ретикулуме, ведущая, в

свою очередь, к повышенной уязвимости нейронов к токсическому действию возбуждающих аминокислот и апоптозу. Авторы этой концепции (Mattson, Gary et al, 2001) считают, что нарушенная функция кальциевого гомеостаза в эндоплазматическом ретикулуме синаптических клеток и следующие затем изменения процессинга АРР служат начальными событиями в развитии спорадической и других форм патологии Альцгеймера.

Mattson, Chan (2001) рассматривают нарушение кальциевого гомеостаза с позиций «bad genes and bad habits». Исходя из образа жизни (высококалорийная диета, недостаточность фолиевой кислоты и низкий уровень интеллектуальной активности) и определенной наследственности, возрастные признаки могут усугубляться изменениями кальциевого гомеостаза нейронов. Связь

между патологическими признаками БА (нейрофибриллярные сплетения и амилоидные отложения) и нарушениями клеточного гомеостаза Са++ считается установленной в большом массиве клинических наблюдений и в экспериментах на клеточных культурах с моделированной болезнью Альцгеймера.

Большую роль играет развивающийся как причина БА дефицит холинергической системы, иннервирующий церебральную кору и контролирующей нейрональную пластичность структур мозга. Блокада ростового нейротрофического фактора, функци-онально ассоциируемого с холинергическими путями (антитела к NGF, эксперименты на 6-ти месячных мышах), демонстрирует быстрое развитие возрастной нейродеградации (Pesavento et al, 2002). Этот подход служит обоснованием использования холиномиметиков и других средств компенсации дефицита холинергических функций при БА.

ТАБЛ. 1. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Мутации АРР.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Пресенилины (-1 и –2). Аполипопротеин -Е4. tau протеин.

БИОХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Окислительный стресс. Образование агрессивных форм О2.

Экспрессия провоспалительных цитокинов.

Дефицит NGF.

МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫЕ ФАКТОРЫ

Отложение бета-амилоидных белков в нейроне. Нарушения эндотелиальной функции и вазомоторной регуляции.

Дефицит микроциркуляции в сосудах мозга. Гипоксия и метаболические нарушения кортикальной гемодинамики.

Некроз, нейрональный апоптоз

(преимущественно в гиппокампе и коре мозга).

НЕВРОПАТОЛОГИЯ

Образование амилоидных бляшек в структурах мозга. Образование микрофибриллярных клубков.

Холинергический дефицит. Гибель части нейронов.

Нарушение когнитивных и поведенческих функций. Деменция.

Холинергические нейроны мозга обнаруживают высокую чувствительность к ионам алюминия и другим нейротоксинам – в соответствии с гено- или фенотипической вариабельностью метаболизма ацетилкоэнзима А и ацетилхолина. В экспериментах на гибридных клетках септума мышей было установлено, что уязвимость к нейротоксическим воздействиям дифференцированных клеток была значительно большей, чем клеток недифференцированных, что проявлялось в снижении активности холинацетилтрансферазы и пируватдегидрогеназы, нарушениях структуры

ацетилкоэнзима А, недостаточном рилизинге ацетилхолина и, напротив, избыточной экспрессии маркеров апоптоза. Активация р75 рецепторов тирозинкиназы А потенцировала чувствительность холинергических субстанций к нейротоксическим влияниям (Szutowicz, 2001). Эти данные следует сопоставить с концепцией о роли метаболизма микро-элементов в нейродеструктивных патологиях (Громова и др., 1998).

Большое значение придается участию нейротрофических ростовых факторов и цитокинов.

Casoloni et al. (2002) в развиваемой ими “каскадной гипотезе” постулируют, что с возрастом: (а) увеличивается уровень IL-1beta, TNF-alpha и простагландина Е2 в гиппокампе крыс;

(б) возрастает прогрессирующая активация циклооксигеназы-2, с которой сопряжена защитная функция противовоспалительных глюкокортикоидов в мозге. Естественная тенденция возрастных сдвигов связана, таким образом, с нарастанием воспалительных процессов, при которых существенным оказывается состояние контролирующих эти процессы факторов.

Следует также отметить предлагаемую Heininger (2000) «унифицирующую» гипотезу, в которой БА характеризуется как «депривационный синдром адаптивных, филогенетически запрограммированных систем энергетического обмена». Основная позиция состоит в том, что с возрастом мозг адаптируется к недостаточному метаболическому обеспечению, которое касается всех его структур. Эти процессы, характерные еще для «нормального» возраста, включают снижение активности прогликолитических нейрогормонов, холинотрансмиттеров и фермента пируватдегидрогеназы, ключевых регуляторов обмена глюкозы. Таким образом, прогрессирование энергетической недостаточности приводит к постепенной централизации метаболической активности в нейрональной соме, ведущей к «подрезке» аксонально/дендритного дерева, потере нейрональной специфичности, подавлению пластичности нервных клеток и, в конечном счете, дегенерации уязвимых нейронов, наиболее зависимых от редокс-сопряженного кальциевого гомеостаза.

Однако нейродегенеративные патологии оказываются также связанными с большим комплексов факторов химической регуляции мозга, среди которых наличествуют практически все известные субстанции медиаторных систем, нейропептидов и ростовых нейротрофических факторов, а также молекулы сигнальных каскадов и систем апоптоза. Как и при рассмотрении ишемических патологий ЦНС между этими системами выстраиваются промотирующие, антагонистические или сопутствующие векторные связи. Последующее изложение, основанное на примерах экспериментальных и клинических наблюдений, преследует две задачи:

1. дать конкретизируемое применительно к патологии нейродегенеративных расстройств представление об участии в этих процессах именно тех или других известных регуляторных субстанций;
2. показать в этом объеме галактическую насыщенность отношений этих регуляторных систем, вовлекаемых в патогенез болезни Альцгеймера, одного из самых сложных явлений в современной медицине.

Обзорные публикации относительно этиологии, эпидемиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера см. Kratzsch et al. (2002); Heininger (2000); Grammas et al. (2000).

Все эти сведения суммированы на РИС. 2.

РИС. 2. НЕЙРОМЕДИАТОРЫ, ПЕПТИДЫ И НЕЙРОТРОФИНЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

МЕДИАТОРЫ

Сниженная экспрессия NO Холинэргический дефицит

(-i, -e, -nNOS) ПЕПТИДЫ

допамин ( ) Глутамат ( ) ГАМК ( )

= Генетические мутации

= Образование амилоидных пептид.

= Амилоидозы и нейрофибриллярн. патология

= Дезорганизация медиат.процессов

= Апоптоз

= Неврологический дефицит

Галанин ( ­ ) Анг II ( ­ ) (+)CRH

НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ЦИТОКИНЫ

ФАКТОРЫ

NGF (+) (+) IL-10

IGF-I (+) IL-Ibeta (­ )

BDNF ( ) IL-6 (­ )

NT-3 ( )

ОБОЗНАЧЕНИЯ:

(+) протекторное действие,

(­) увеличение уровня (активности) ( ) уменьшение уровня (активности)

2. НАРУШЕНИЯ МЕДИАТОРНОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА

В ряду каскадных явлений, ведущих к развитию нейродегенеративных расстройств, важное место принадлежит процессам, связанным с пониженной перфузией церебральных сосудов. Концепция «критического порога церебральной гипоперфузии» (de la Torre, Stefano, 2000) рассматривает недостаточность мозгового кровообращения (возрастной или органической природы) в качестве исходного фактора патогенеза БА. Расстройство региональной капиллярной гемодинамики мозга влечет функциональные изменения эндотелия с нарушением синтеза и рилизинга NO. Получены доказательства, что базальный, или «тонусный» уровень NO оказывается определяющим для повышенной чувствительности части эндотелиальных клеток к медиаторным (возбуждающим), иммунным и нейрональным влияниям. Таким образом, развитие эндотелиопатии связано с дефицитом базального уровня NO в части клеток и последующим запуском каскадных реакций нейродегенеративного характера.

В ряду этих негативных явлений несомненной является связь между продукцией NO различными типами васкулярных и нейрональных клеток и развитием деменции Альцгеймеровского типа (Law et al, 2001). Наряду с выполнением важной функции по регуляции микроциркуляторного гомеостаза, NO, включаясь в цепь негативных процессов, стимулирует образование свободных радикалов, индуцирующих, в свою очередь, процессы нейродегенерации и апоптоза. Установлено, что сниженная активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) сопряжена с увеличенным уровнем проапоптического фактора р53 в эндотелиальных и мышечных клетках, что может быть причиной ассоциированной с БА васкулярной дегенерации (de la Monte et al, 2000).

Интратекальный уровень нитратов, определяемый у пациентов с БА, тесно коррелировал с показателями интеллектуального дефицита. Авторы (Tarkowski et al, 2000) связывают эти данные с продукцией провоспалительных цитокинов (TNF-alpha), индуцирующих активность NO- синтазы (iNOS).

Экспериментальные исследования на трансгенных мышах (генетическая модель БА) подтвердили повышенную уязвимость фибрилл неокортикальных нейронов к бета-амилоидной токсичности, сопряженной с экспрессией нейрональной NO-синтазы (nNOS). Однако экспрессии iNOS в мозге трансгенных мышей отмечено не было (Hartlage-Rubsamen et al, 2001). Роль астроцитов в связи с функцией NO и нейродегенеративными изменениями в мозге иследована на АРР(23) трансгенной модели БА; установлена увеличенная активность изоформ eNOS и iNOS, которая является вторичной к амилоидной патологии и не вовлечена в первичную цепь событий развития БА (Luth et al, 2001). На клиническом материале подтверждено значение экспрессии третьей изоформы (nNOS) в реактивных астроцитах при апоптическом повреждении клеток гиппокампа, энторинальной коры мозга в патогенезе БА (Simic et al, 2000).

“Холинергическая гипотеза” БА включает представление, что когнитивные и ЭЭГ показатели, характерные для этого заболевания, акцентируют развитие атрофии в базальных холинергических нейронах переднего мозга, иннервирующих неокортекс, гиппокамп и другие отделы мозга. Однако формирование холинергического дефицита, по-видимому, оказывается

вторичным по отношению к другим компонентам патогенеза БА, о которых речь шла выше (Dringenberg, 2000). Два элемента холинергической регуляции оказываются ключевыми в этом рассмотрении: изменение активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и экспрессия никотиновых рецепторов в «заинтересованных» клетках мозга. Установлено, что, помимо снижения ферментативной активности, ведущей к дефициту медиатора, АХЭ образует стабильный комплекс с сенильными бляшками, локализуясь на их периферии; этот комплекс резко увеличивает нейротоксичность амилоида (Talesa, 2001). Холинергический дефицит служит причиной пониженной экспрессии никотиновых рецепторов, опосредующих функцию ацетилхолина. Новым подходом в изучении БА послужило использование аллостерических модуляторов никотиновых рецепторов, обладающих нейропротективной активностью. Одним из таких веществ является галантамин (Albuquerque et al, 2001). Подчеркивается роль ростового фактора нервов (NGF) в фенотипической регуляции «нормальных» холинергических нейронов. Речь идет о модуляции экспрессии никотиновых рецепторов и способствовании холинергической нейротрансмиссии за счет экспрессии генов рецепторного белка. Эта информация может стать основанием для никотиновой терапии нейродегенеративных патологий ЦНС (Rattray, 2001). Исследование специфичности никотиновых рецепторов при шизофрении и деменции (БА, паркинсонизм) выявило существенные различия, которые относятся как к типу патологии, так и к исследуемым отделам мозга (Court et al, 2000). Подробную информацию о недостаточной функции никотиновых рецепторов при БА и основанные на этом терапевтические подходы см. также в обзорах Dani (2001) и Nordberg (2001). Подтипы мускариновых ацетилхолиновых рецепторов были исследованы в материале гиппокампа пациентов БА. Установлена региональная и типическая локализация рецепторов подтипы m1 и m5; иммунореактивность структур подтипа m1 оказалась при БА и деменции с тельцами Леви заметно сниженной в пирамидальных нейронах зоны СА1-3 гиппокампа (Shiozaki et al, 2001).

Исследование реаптейка допамина в постмортальном материале пациентов с БА выявило значительное уменьшение связывания радиолигандного маркера в putamen и caudate nucleus. В контрольном материале обнаружено увеличение связывающей потенции клеток стриатума, прогрессирующей с возрастом (Kemppainen et al, 2001).

По современным представлениям нарушение допаминовой нейротрансмиссии в базальных ганглиях оказывается основным механизмом селективного поражения структур мозга, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Клинические характеристики вызываемой иммунодефицитом нейропатологии относятся, в первую очередь, к субкортикальной деменции (см. обзоры Berger et al, 2000; Nath et al, 2000; Koutsilieri et al, 2001). На модели иммунодефицита, воспроизводимой на обезьянах, было выявлено нарушение функции допамина; введение селегилина (selegiline), агента с допаминер-гической активностью, восстанавливало медиаторную недостаточность. Подобным эффектом обладал препарат L-DOPA, предшественник синтеза допамина. Эти результаты, по мнению авторов, указывают на возможные пути клинической коррекции неврологических последствий ВИЧ-нарушений мозга (Czub et al, 2001).

Для другого медиатора – глутамата установлены вариации уровня глутамат+глутамин в ответ на влияние внешних стандартов (креатин, фосфокреатин, миоинозитол). На основании

сравнения данных гистохимического анализа, выявившего снижение глутаматного индекса при БА, и сопоставления протоколов Mini-Mental State Examination сделано заключение о том, что этот показатель может служить биологическим маркером в ранней клинической диагностике заболевания (Antuono et al, 2001). Приведенные данные дополняет информация, полученная при изучении спинно-мозговой жидкости пациентов с ВИЧ-обусловленной деменцией, с деменцией Альцгеймеровского типа и другими неврологическими расстройствами. Установлено увеличение содержания глутамата в спинномозговых пробах, что, по мнению авторов, свидетельствует о патогенетической роли медиатора при ВИЧ-деменциии. Этот вывод подкрепляется положительным применением антагонистов глутаматных рецепторов у таких больных (Ferrarese et al, 2001).

Изменения уровня белка-транспортера медиатора серотонина были исследованы у пациентов БА и болезни Дауна. Транспортер серотонина (ТС) представляет собой пресинаптический белок, специализирующийся на удалении серотонина из синаптической щели. Блотт-анализ установил существенное увеличение ТС в материале фронтального кортекса пациентов болезни Дауна, но не при БА. Дополнительный тест с использованием нейронального маркера – специфической энолазы также подтвердил этот вывод. В мозжечке таких изменений ТС и маркера энолазы обнаружено не было (Gulesserian et al, 2000). Аналогичные исследования были проведены с белком, регулирующим рилизинг гистамина в клетках мозга. Гистамин широко представлен в нейрональной ткани и ряд исследований свидетельствует о том, что его дефицит существенно влияет на снижение когнитивных показателей при БА. Современный протеомный анализ выявил значительное уменьшение уровня гистамин-секретирующего белка в височной коре, таламусе и хвостатом ядре у больных с синдромом Дауна и только в темпоральном кортексе пациентов с БА. Данная публикация является первой информацией о содержании гистамин- секретирующего белка в мозге при неврологических патологиях различного происхождения (Kim et al, 2001).

Различия уровня медиаторов при патологии Дауна и БА были установлены для еще одного медиатора – ГАМК. В постмортальном материале височной и затылочной коры, таламусе, хвостатом ядре и мозжечке обнаружено значительно большее снижение уровня ГАМК при БА; по мнению авторов эти данные конкретизируют нейрохимический механизм различного генеза когнитивных и некогнитивных (поведенческих) черт при болезни Дауна и БА (Seidl et al, 2001).

Более подробная информация о роли серотонина в проявлении поведенческих и психологических симптомов деменции приведена в обзоре Lanctot et al (2001). Утверждается тесная функциональная связь серотонинергической системы мозга с системами других классических медиаторов (холинергической, ГАМК, допаминерги-ческой и др.), которая обеспечивает сбалансированную регуляцию высших ментальных функций. Серьезное нарушение в каком-либо звене непременно сказывается на активности других систем и, соответственно, реализации невропатологических процессов. Обзор по значению гистамина при нарушениях функций мозга опубликован Fernandez-Novoa, Cacabelos (2001).

3. ПЕПТИДЫ, НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ И РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ. ЦИТОКИНЫ

Регуляторные пептиды. Исследование цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на предмет выявления измененного уровня некоторых нейропептидов является попыткой определения диагностических коррелатов болезни Альцгеймера, фронтотемпоральной деменции (ФТД) и др. и могут быть использованы в качестве маркеров данных патологий. При радиоиммунологическом исследовании ЦСЖ выявлены изменения, свидетельствующие о сдвигах в процессинге ряда нейропептидов. Valenti et al. (1996) полагают, что изменения синтеза и рилизинга вазоинте- стинального пептида (VIP), кортиколиберина, вещества Р, соматостатина и гормона роста могут играть определенную роль (наряду с классическими нейротрансмиттерами) в патогенезе дегенеративных нарушений возрастного типа. Явную корреляцию между уровнем нейропептида Y в ЦСЖ и клиническими характеристиками деменции, характерной для БА, выявили Minthon et al. (1996). Снижение уровня нейропептида Y и пептида, вызывающего дельта-сон (DSIP), в ЦСЖ обнаружено у пациентов с БА при сравнении с дегенеративными нарушениями нон-Альцгеймер- типа (Edvinsson et al,1993). Низкий уровень соматостатина-28 и VIP в ЦСЖ, обнаруженный у пациентов с БА, свидете-льствует об измененном процессинге предшественников этих пептидов). В другом исследовании (Foy et al, 2001) выявлено достоверное увеличение уровня базального соматостатина у пациентов с васкулярной деменцией, выраженное более существенно, чем при БА. Уровень галанина в ЦСЖ последовательно возрастал с развитием БА, отражая ее динамику и степень неврологических нарушений (Nilsson et al, 2001).

Экспериментальные исследования и обзорные публикации анализируют роль галанина при БА. Увеличенная экспрессия пептида в холинергических базальных нейронах переднего мозга при БА сопряжена с нарушениями памяти и когнитивных функций. Такое утверждение базируется на повышенном содержании галанина в таких нейронах и контроле рилизинга ацетилхолина. Однако по данным Jhamandas et al, (2002) галанин скорее стимулирует высвобождение ацетилхолина в сохранившихся нейронах переднего мозга, выполняя адаптивную миссию сдерживания патогенеза БА. Радиографический анализ рецепторов галанина в нейронах базальных ядер выявил их повышенную экспрессию на ранних стадиях БА. Исследования, проведенные на постмортальном материале пациентов с БА, обнаруживают гипертрофию содержащих галанин холинергических волокон в уцелевших участках ядер на поздних стадиях заболевания (Mufson et al, 2000). В экспериментах на трансгенных мышах установлено, что гиперэкспрессия галанина ассоциируется со снижением числа выявляемых холинергических нейронов базальных ядер; у таких трансгенных животных выяв-ляются признаки неврологического дефицита, характерные для БА (Steiner et al, 2001).

В дополнение к приводимым ранее данным о том, что нейропептид кортиколиберин (CRH) участвует в защите от инсультных поражений мозга, получены сведения о его роли в патогенезе БА. Уровень мРНК кортиколиберина оказывается повышенным, что, по мнению Pedersen et al. (2001), подтверждает участие CRH в защите нейронов от амилоидной токсичности при БА.

На клиническом материале исследовались изменения циркулирующих в крови аллопрегнанолона (нестероидного агониста ГАМК), кортизола и дигидроэпиандростерона в ответ

на кортиколибериновый тест у пациентов с БА и васкулярной деменцией. Данные показали, что уровень аллопрегнанолона снижался; при деменции отмечен ограниченный стимулирующий ответ гормона на кортиколиберин (Bernardi et al, 2000).

В отношении других хорошо известных физиологически активных пептидов заслуживает внимания информация об изменениях активности ангиотензин-превращающего фермента и экспрессии АТ1 рецепторов в коре мозга при деменции Альцгеймеровского типа. В пирамидальных нейронах коры пациентов с БА выявлено увеличенное содержание антигенов АПФ, АII, рецепторов AT1, что отражает повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы мозга. Кроме того, экспрессивная иммунореактивность АПФ и AII выявляется в периваскулярной зоне кровеносных сосудов коры мозга, что свидетельствует об участии ангиотензина II в нейродегенеративных процессах, связанных с нарушениями микроциркуляции (Savaskan et al, 2001).

В экспериментальных исследованиях установлена протективная роль Пептида, активирующего аденилатциклазу гипофиза (PACAP). На модели культуры клеток РС12, подверженных нейротоксичности прионовым белковым фрагментом 106-126, обнаружено торможение активности каспазы-3 и апоптозной гибели клеток под влиянием РАСАР-27; защитный эффект пептида был связан с влиянием на трансдукторные звенья – РКА, МАР-киназу и РАС1 рецепторы (Onoue et al, 2002).

Среди других нейропептидов, не столь “популярных”, привлекают данные о значении ассоциируемого с БА нейронального белка 7с (AD7c-NTP) в качестве маркера этого заболевания. Установлено, что уровень AD7c-NTP в постмортальном материале коррелирует с его содержанием в образцах взятых из желудочков мозга. Повышенное количество AD7c-NTP, выявляемое прижизненно в цереброспинальной жидкости и в моче людей с БА, коррелирует с тяжестью деменции и морфологическими признаками поражения мозга. Данные свидетельствуют о важной роли AD7c-NTP в качестве маркера риска и начала ранних стадий БА (de La Monte, Wands, 2002). Исследования дребрина, белка корешков спинного мозга, выявили его моногократное уменьшение у пацентов с БА и с синдромом Дауна. Этот белок играет важную роль в регуляции синаптической пластичности, влияя на актиновые филаменты нейронов. С помощью блотт-анализа исследовалось содержание дребрина во фронтальной и темпоральной коре и в мозжечке пациентов с БА и с синдромом Дауна, которое подтвердило корре-ляцию между снижением уровня белка и степенью развития нейродегенеративных расстройств. И здесь подчеркивается значение дребрина в качестве индикатора патологии Альцгеймера и его роль в потере нейрональной пластичности при болезни Дауна (Shim, Lubec, 2002). Подробный обзор, посвященный ацетил-L- карнитину (Pettegrew et al, 2000), описывает роль этого дипептида в депрессивных расстройствах, связанных с БА и другими гериатрическими патологиями. Анализируются физико-химические, метаболические и терапевтические аспекты значения ацетил-L-карнитина.

Среди работ, разбирающих значение дефицита микроэлементов в патологии нейро- дегенеративных расстройств (Громова и др., 1998), обращает внимание обзор Croom, Taylor (2001) о роли нейропептида Y и пептида YY в связи с метаболизмом алюминия при БА. Данные последних лет указывают, что содержание NPY и плотность рецепторов в мозге существенно

меняются в процессе заболевания, и эти данные анализируются в связи с изменениями в обмене алюминия при БА.

Обзорная работа Diez et al. (2000) суммирует информацию, полученную на трансгенных мышах с повышенной экспрессией бета-амилоидного белка-предшественника. В гиппокампе и коре мозга животных 18- и 26-месячного возраста исследован большой спектр нейропептидов в связи с образованием бета-позитивных амилоидных бляшек. Существенна конкретизация изменений уровня нейропептидов в специфических структурах нервной ткани, нейронных популяциях и субрегионах гиппокампа и коры мозга. Среди рассматриваемых соединений отмечается повышение содержания так называемых ингибиторных пептидов - галанина, нейропептида Y, энкефалина и динорфина и снижение содержания холецистокинина (в мшистых волокнах), а также вещества Р в гранулярных клетках. Очевидно биохимические процессы, ведущие к образованию бета-амилоидных бляшек и последующим нейродис-трофическим явлениям в мозге при БА, существенно затрагивают взаимосвязанную цепь регуляторных нейропептидов, равно как и системы медиаторов, описанных ранее.

Нейротрофические и ростовые факторы. Согласно современным представлениям патология БА может быть обусловлена двумя основными причинами: (1) образованием токсических амилоидных пептидов, как следствие генетически измененного их метаболизма, и (2) дефицитом холинергических нейронов.

Большой массив данных свидетельствует о том, что синтез и процессинг амилоидного белка- предшественника (АРР) сопряжен с изменениями экспрессии ростового фактора нервов (NGF). Увеличенный уровень NGF выявлен в цереброспинальной жидкости у пациентов с БА при сравнении их с возрастными испытуемыми с выраженной депрессией и контрольными людьми без деменции. Очевидно повышенное содержание NGF отражает его аккумуляцию в мозге пациентов БА и может рассматриваться в качестве маркерного признака заболевания (Hock, Heese, Muller- Spahn et al, 2000). См. также: Isacson еа (2002).

Исследование NGF в сыворотке крови субъектов с преклиническими характеристиками БА (Berlin Agind Study и Berlin Memory Clinic) выявило его пониженное содержание в стадии начальной деменции и, наоборот, повышенное у пациентов с БА в сравнении с контрольными испытуемыми (Schaub et al, 2002). Этим данным соответствуют сведения о двукратном увеличении уровня белкового предшественника NGF в регионах-мишенях патологии Альцгеймера – в гиппокампе и в париетальной коре мозга (Fahnestock et al, 2001). На трансгенных мышах, моделирующих патологию Альцгеймера, экспрессирующих анти-NGF рекомбинантные антитела, установлен комплекс признаков нейродегенеративной патологии. Этот комплекс включал: образование амилоидных бляшек, нерастворимых соединений белка tau, наличие нейрофибриллярных клубков в коре мозга и гиппокампе. Трансгенные мыши с дефицитом NGF обнаруживали признаки холинергической недостаточности и гибели нейронов в кортикальных структурах, которым соответствовали нарушения поведенческих тестов (Capsoni et al, 2000).

При изучении иммунореактивности низкоаффинных р75 нейротрофиновых рецепторов (р75NTR)

выяснилось значительное снижение их плотности при БА. Эти рецепторы служат надежным

маркером холинергических нейронов базальных структур переднего мозга. Снижение уровня р75 NTR составляло в материале пациентов с БА 43%, а у пациентов со средними когнитивными нарушениями - 38%. Эти данные коррелировали с показателями шкалы Global Cognitive Test. Приведенные результаты послужили основанием для гипотезы о том, что первичные когнитивные

расстройства являются продромной стадией БА (Mufson et al, 2002). Приводятся также сведения о пониженной экспрессии высокоаффинных trkA нейротрофиновых рецепторов в гиппокампе и кортикальных структурах при БА, что определяет, по мнению авторов, увеличенный уровень NGF в этих отделах мозга и в спинномозговой жидкости пациентов с БА (Hook, Heese, Oliveri et al, 2000).

Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в экспериментах с трансгенными животными подтверждается существенная роль NGF, недостаточный синтез или транспорт которого в ключевых нейрональных структурах ведет к формированию нейродегенеративных расстройств.

Среди других нейротрофических факторов имеются сведения о значении нейротрофического фактора мозга (BDNF) в патологии БА. В постмортальном материале выявлено значительное увеличение этого фактора в гиппокампе и париетальной коре, которым соответствовали нейроморфологические признаки поражения зон мозга; противоположные данные приводятся для NT-3 (Durany et al, 2000). Распределение BDNF в регионах головного мозга было детально изучено на постмортальном материале пациентов с БА. Иммунохимические данные, представленные Murer et al. (1999), выявили структуры с наибольшей локализацией BDNF-1: в нейронах - в телах клеток, аксонах и дендритах; в преимущественных зонах - в гиппокампе, claustrum, amygdala, стриальной подложке ядра; в перегородке и в ядрах солитарного тракта. В зоне полосатого тела иммунореактивность BDNF была более интенсивной в стриосомах, чем в матриксе. У пациентов с БА BDNF идентифицировался также в сенильных бляшках и в пирамидальных нейронах кортекса, где обнаруживались нейрофибрилляторные сплетения. Существенно отметить, что в холинергических нейронах базального мозга BDNF иммунохимически не обнаруживался. Эти данные свидетельствуют о возможной причастности BDNF к процессам нейродегенерации при БА. Более новая публикация этих же авторов (Murer et al, 2001) суммирует информацию о BDNF применительно к патологиям БА и болезни Паркинсона. Анализируются данные о молекулярной и клеточной биологии BDNF, включая важные сведения об интранейрональном транспорте, регулируемом синтезе, рилизинге BDNF и его действии на синаптическом уровне; существенен заключительный вывод о том, что изменения экспрессии BDNF в определенных регионах мозга оказываются сопряженными с его ролью в патогенезе БА и болезни Паркинсона.

Регион-специфические изменения BDNF, NGF и нейротрофинов (-3, -4/5) исследовали Hock, Hulette et al. (2000). Уровень BDNF был значительно сниженным в гиппокампе и париетальной коре, равно как и соотношение BDNF/NT-3 во фронтальной и париетальной коре при БА. Содержание NGF и соотношение NGF/NT-3, наоборот, оказывалось существенно большим, чем в контрольном материале. Уровень NT-4/5 и соотношение NT-4/NT-3 оказались сниженными в гиппокампе и мозжечке. Авторы обращают внимание на значение недостаточного уровня BDNF, которое отражает нейродегенерацию специфических нейрональных популяций в патогенезе БА, особенно в холинергических структурах переднего мозга. В исследованиях на крысах была

установлена экспрессия BDNF мРНК в гиппокампе под влиянием i.c.v. инфузии бета-амилоидного белка. Этот эффект оказывается селективным, поскольку изменений NGF и NT-3 обнаружено не было (Tang et al, 2000). В последующем изложении будут представлены данные о роли бета- амилоидов и сопряженных с ними множественных биохимических процессов, принципиально значимых для развития нейрофибриллярной патологии.

Инсулиноподобный ростовой фактор-I (IGF-I) и его рецепторы были исследованы иммуноцитохимически в материале нормального мозга и пациентов с БА. Фармакологический профиль «лигандности» рецепторов IGF-I и их распределение во фронтальной коре, гиппокампе и мозжечке свидетельствовали о роли этого ростового фактора в контроле компенсаторной пластичности и выживании нейронов, подверженных нейродегенеративным воздействиям (Jafferali et al, 2000). Обзор о роли IGF-системы при БА опубликован Lackey et al, (2000). Информация о нейропротективной роли IGF-I, реализуемой через трансдукторную систему фосфатидилинозитид-3/Akt киназа, обсуждается в статье Zheng, Kar et al. (2000).

У пациентов с БА выявлено наличие нейротрофических факторов bFGF и VEGF в эпителиальных клетках хороидного сплетения, а также увеличенная плотность рецепторов bFGF в ворсинках паутинной оболочки. Вероятно, изменение активности ростовых факторов и их рецепторов в структурах хороидного сплетения могут иметь отношение к патогенезу hydrocephalus ex vacuo, характерному для БА, и потому уровень факторов в ЦСЖ может служить материалом для диагностического исследования (Stopa et al, 2001). В структурах locus coeruleus был изучен ряд нейротрофических ростовых факторов (NT-3, GDNF, bFGF, BMP-2 /bone morphogenetic protein/ и др.), изменения содержания которых ассоциируется с патологиями паркинсонизма и Альцгеймера (Reiritz et al, 2002).

Изучение Са++-связывающего белка калбиндина и фактора, регулирующего его экспрессию

(acid FGF), свидетельствуют о селективной уязвимости нейронов энторинального кортекса при БА. Сниженная экспрессия фактора в ЕС2 нейронах ведет к уменьшению активности калбиндина и, соответственно, к понижению нейропротективной функции (Thorns et al, 2001). Повышенный уровень глиального цитокина S100B оказывается характерным для патологии Альцгеймера. Установлен механизм активации S100B в глии, включающий синтазу оксида азота (iNOS) и транскрипторный фактор NF-kappaB. Этот механизм служит звеном в генерации молекул окислительного стресса в мозге (Lam et al, 2001).

Ряд работ посвящен трансформирующему ростовому фактору (TFG-beta). Наряду с эндотелиальным ростовым фактором сосудов (VEGF) первый участвует в обусловленном гипоксией ангиогенезе и регулирует воспалительные реакции клеток. Интратекальное содержание этих соединений было исследовано при БА и васкулярной деменции в соответствии с клинической тяжестью заболеваний и уровнем бета-амилоидного белка. Выявлен повышенный уровень TFG- beta и VEGF при этих двух формах патологий; обнаруживается также корреляция с содержанием обоих факторов в ЦСЖ (Tarkowski et al, 2002). Исследования на трансгенных мышах, экспрессирующих TFG-beta 1, продемонстрировали индукцию патогенетического каскада, ведущего к БА-подобному цереброваскулярному амилоидозу и микрососудистой дегенерации (Wyss-Coray et al, 2000). См. также обзор Masilian et al. (2001).

Цитокины. Провоспалительные цитокины вовлечены в цереброваскулярные повреждения, характерные как для атеросклероза, так и для БА. При патологии Альцгеймера морфологические признаки, отражающие воспалительные процессы, выявляются в “уязвимых” популяциях клеток определенных регионов мозга. Исследование провоспалительных цитокинов в микрососудах, полученных из постмортального материала, показали, что при БА наблюдается значительное увеличение содержания интерлейкина-1бета, IL-6 и Некротического фактора опухоли (TNF-alpha) (Grammas, Ovase, 2001). В аналогичном исследовании материала пациентов с БА выявлена экспрессия IL-6 и TFG-1beta в энторинальной коре и височной извилине. Экспрессия мРНК IL-6 (но не мРНК TFG-1beta) коррелировала с морфологическими показателями образования в этих структурах нейрофибриллярных клубков или нейритных бляшек. Таким образом, участие цитокинов в процессах, сопряженных с БА, оказывается неравнозначным; данные свидетельствуют также, что активация цитокинов не наблюдаются на поздних стадиях БА (Luterman et al, 2000).

Solerte et al. (2000) считают, что экспрессия цитокинов в иммунных клетках существенно влияет на реологические показатели микроциркуляторного русла (гипервязкость плазмы, сниженная эластичность эритроцитов и их повышенная склонность к агрегации, гиперфибриногенемия и уровень острофазных белков) на ранних и средних стадиях сенильной деменции Альцгеймеровского типа. Ряд перечисленных показателей коррелирует с увеличенным образованием TNF-alpha и гамма-интерферона в лимфоидных клетках таких пациентов. По- видимому, продукция цитокинов из иммунных клеток оказывается существенной в механизме гемореологических и цереброваскулярных изменений, ведущих к развитию патологии Альцгеймеровского типа.

Исследование провоспалительных цитокинов в сыворотке крови возрастных пациентов с деменцией и при БА установило более низкий уровень TNF-alpha у пациентов с умеренной формой БА в сравнении с тяжелой БА и сосудистой деменцией. Такая же закономерность выявлялась для соотношения TNF-alpha/IL1-beta; эти показатели коррелировали с возрастом исследованных больных (Paganelli et al, 2002).

При рассмотрении роли цитокинов и молекулярных механизмов их активности следует выделить информацию об интерлейкине-10. Этот цитокин синтезируется в ЦНС и оказывается вовлеченным в широкий круг клинических симптомов инсульта, мультисклероза, менингита, БА, поведенческих расстройств при бактериальных инфекциях. Экспрессия IL-10 обеспечивает защиту нейронов и глиальных клеток мозга преимущественно, как принято считать, за счет ингибирования проапоптических цитокинов и за счет стимулирования защитных сигнальных реакций. Активация рецепторов IL-10 регулирует сигнальные процессы с участием Jak1/Stat3, MAPK, фосфокиназы-3 и NF-kappaB, в свою очередь, сопряженных с контролем митохондриального апоптоза. Относясь к числу антивоспалительных цитокинов, IL-10 участвует в регуляции защитных процессов при нейродегене-ративных расстройствах и, в частности, БА (Strle et al, 2001).

Изучение содержания в цереброспинальной жидкости другого цитокина - IL-6 - у пациентов с деменцией Альцгеймеровского типа выявило увеличение уровня, совпадавшее с повышенной концентрацией растворимого Fas. Поскольку известно, что патогенез БА сопряжен с индукцией апоптических реакций и экспрессией факторов Fas и р53, IL-6 рассматривается в качестве посредника этих процессов (Martinez et al, 2000). В свою очередь, реализация IL-6 стимулируется простагландином Е2 с участием сигнальных молекул в астроглии. Блокада рецепторов простагландинов (ЕР1/ЕР2) и/или торможение протеинкиназы А не влияет, однако, на стимулируемый простагландином Е2 синтез IL-6. По-видимому, регуляция этих процессов осуществляется через ЕР4-подобный рецептор и при участии протеинкиназы С и р38 МАРК независимо от цАМФ (Fiebich et al, 2001).

IL-1 и р38 МАРК оказываются вовлеченными в гиперфосфорилирование tau, главного компонента образования микрофибриллярных «клубков» при БА. Исследование мРНК IL-1 выявило связь между активацией цитокина в микроглии и каскадом реакций, в которых экспрессия р38 МАРК ведет к образованию фосфорили-рованных изоформ tau и развитию нейрофибриллярной патологии, характерной для БА (Sheng et al, 2001).

Исследование связи между аполипопротеином Е (фосфолипидом, участвующим в компенсаторном синаптогенезе), 25-гидроксихолестеролом и провоспалительными цитокинами было выполнено на культуре клеток астроцитомы. Гормон дозозависимо стимулировал секрецию АРО-Е; однако эта реакция тормозилась TNF-alpha на 80% и не менялась под влиянием IL-1beta, IL-6 и IL-2. Транспонируя эти экспериментальные данные на молекулярные принципы патогенеза БА, следует считать, что увеличение активности цитокинов и снижение концентрации эндогенного холестерола в мозге может способствовать понижению уровня АРО-Е и тем способствовать ускорению процессов нейродегенерации (Gueguen et al, 2001). Эти данные еще раз иллюстрируют множественную взаимосвязь биохимических процессов, реализующих участие цитокинов в нейродегенеративных патологических процессах.

Еще один механизм, связанный с IL-1, затрагивает изменения метаболизма предшественника бета-амилоидного белка А (АРР-beta) и возникающих из него амилоидных пептидов (АР-beta), участвующих в образовании амилоидных бляшек. Очевидно эти процессы имеют генетически обусловленную основу, поскольку специфический полиморфизм IL-1А гена втрое увеличивает риск патологии Альцгеймера, особенно на ранних стадиях и в комбинации с полиморфизмом гена IL-1В. Более подробно см. Mrak, Griffin (2001).

На основании сведений о том, что полиморфизм гена IL-6 и связанные с ним изменения экспрессии этого цитокина приводят к изменениям иммунных трансплантационных реакций, был поставлен вопрос о значении генетического фенотипа IL-6 применительно к патогенезу БА. Проблемы аддитивной, синергетической или эпистатической (подавляющей проявление других генов) роли полиморфизма IL-6 при патологии Альцгеймера и особенности терапевтической тактики лечения БА рассматриваются Papassotiropoulos et al. (2001).

Индукция синтеза и высвобождение IL-1beta в микроглии связана с р38 МАРК(42), фибриллярными белками АР-beta(1-40) и АР-beta(25-35). Действие этих веществ реализуется при посредстве формилового хемотаксического рецептора, поскольку его антагонист блокировал

рилизинг цитокина. Возможно, здесь открывается еще одна мишень терапевтического воздействия

(Lorton et al, 2000).

На трансгенных мышах 13- месячного возраста (Tg2576 = двойная мутация амилоидного предшественника белка 695) была исследована экспрессия факторов TGF-beta1, TGF-beta3 и IL-

10. Установлена зависимая от амилоида экспрессия интерлейкинов-1 и -10, а также TGF-beta1, в окружающей астроциты среде, что указывает на вовлечение про- и антивоспалительных цитокинов в развитие БА (Apelt, Schliebs, 2001).

Аналогичные данные получили Mehlhorn et al. (2000) при изучении на той же модели IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, гамма-интерферона и фактора, ингибирующего макрофаги (MIF). Выяснилось, что среди перечисленных цитокинов только IL-1бета был активирован в реактивных астроцитах окружающих бета-амилоидные отложения. И хотя локальные иммунные реакции, выявленные в кортикальных бета-амилоидных отложениях у Tg2576 трансгенных мышей отличаются от явлений, наблюдаемых в мозге пациентов с БА, эти экспериментальные исследования определенно иллюстри-руют начальные процессы нейровоспалительного характера, которым позднее предстоит обрести характер каскадного обвала.

4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Наиболее типичным признаком деменциальных патологий мозга является образование в нейрональной ткани двух форм белковых агрегатов: сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, которые служат морфологическим выражением процессов, ведущих к гибели клеток и нейрональной дегенерации в целом. Сенильные бляшки образуются в результате отложения бета- амилоидных пептидов, продуктов, возникающих при процессинге амилоидного белка- предшественника (АРР).

Образование амилоидного бета-пептида (бета-амилоида, АР-beta) является основным этиологическим фактором нейрональной деструкции. Отложение АР-beta оказывается, помимо БА, типичным и для других нейродегенеративных заболеваний, куда относятся болезни Пика, Гентингтона, Паркинсона, Дауна и др. Объединяемые клиническим понятием «амилоидозы» патоморфологические признаки этих заболеваний включают:

(а) Образование сенильных бляшек, представляющих внеклеточные сферические островки поврежденной коры мозга; такая «зрелая» бляшка состоит из амилоидного ядра, микроглиального окружения, дегенерирующих аксонов, дендритов и отростков, наполненных плотными тельцами.

(б) Поражение кровеносных сосудов малого и среднего калибра оболочек мозга.

(в) Внутринейрональные отложения фибрилл (Альцгеймеровские нейрофибриллы или нейрофибриллярные клубки).

Альцгеймеровские нейрофибриллы структурно отличаются от отложений АР-beta. Они построены из спиральных волокон фосфорилированного белка tau. В норме функция этого белка состоит в стабилизации микротрубочек (специализированных органелл клетки), однако при

патологии гиперфосфорилирование tau приводит к разрыву его связи с микротрубочками, что способствует развитию морфодегенеративных процессов. Биохимико-клинический анализ роли бета- амилоида и бета-амилоидозов мозга см. в обзоре Кудиновой и др. (1999).

АРР представляет собой белок неясной клеточной функции, который синтезируется с одиночным трансмембранным доменом и экспрессируется на поверхности клетки. Растворимая форма АРР может также высвобождаться на поверхности клетки в результате протеолиза альфа- секретазой. При действии протеаз другого типа (бета- и гамма- секретаз) образуются амилоидные пептиды (АР-beta), содержащие от 40 до 43 аминокислотных остатков. Агрегация АР-beta приводит к образованию амилоида, концентрирующегося в паренхиме головного мозга и вокруг сосудов. Данные in vitro свидетельствуют о нейротоксичности АР-beta и его агрегатов, которые инициируют цепь биохимических процессов, приводящих к нейро-дегенеративной патологии.

Хотя образование богатых амилоидом бляшек хуже коррелирует со слабоумием и клиническим заболеванием, чем возникновение нейрофибриллярных клубков, большинство современных работ сосредоточено на роли амилоида из-за его специфичности для БА.

Нейротоксическая активность характерна для большой группы бета-амилоидов, среди которых важное место принадлежит небольшому фрагменту АР-beta(25-35). Интрацеребральное ведение этого вещества крысам приводило к цитоморфологическим деструктивным изменениям в коре мозга, гиппокампе и базальных ганглиях; констатированы биохимические явления, характерные для окислительного стресса в структурах мозга, наконец, физиологические тесты указывали на серьезные нарушения памяти и поведенческих реакций животных (Stepanichev et al, 2000).

Важную роль в патогенезе фамильной формы БА играют генетические факторы, о которых речь пойдет ниже. Среди них выделяются мутации самого АРР, пресенилинов - белков, потенцирующих активность протеаз, которые провоцируют образование избыточных количеств АР- beta(1-42) и аполипопротеина Е.

Эксперименты на культуре клеток гиппокампа установили связь между образованием фибриллярных амилоидов и каскадом сигнальных биохимических реакций, которые индуцируют гиперфосфорилирование tau. Две основные киназы вовлечены в этот процесс: циклин-зависимая киназа Cdk5 и гликогенсинтаза киназа GSK3beta. Первая киназа играет важную роль в

«нормальном» нейрогенезе и ассоциируется с развитием мозга. Нарушение ее функции провоцируется экстрацеллюлярными отложениями амилоида, ведущими к серии последовательных биохимико-морфологических явлений нейрональной дегенерации и клеточной смерти. Гликогенсинтаза киназа GSK3beta играет одну из центральных ролей в патологии Альцгеймера. Разработка ингибиторов этого фермента, препятствующих гиперфосфорилированию tau, является одним из новых терапевтических подходов лечения БА (Martinez et al, 2002).

С другой стороны, имеются сведения о том, что окислительный стресс клеток мозга вносит решающий вклад в изменение нормального хода сигнальных процессов в нейронах, что, в свою очередь, служит причиной биохимических и морфологических изменений, ведущих к развитию БА.

Активация микроглии амилоидным АР-beta(1-42) стимулирует продукцию циклооксигеназы-2, iNOS и TNF-alpha, что свидетельствует о наличии интерактивной связи этих регуляторов.

Применение антиоксидантов (комплексов магнезия) предотвращало образование супероксидов и блокировало описанный выше каскад стрес-сорных и провоспалительных процессов, ведущих к нейродегенерации (Anderson et al, 2001). Среди группы нейропротективных средств фигурируют также селективные ингибиторы tau-фосфорилирующих киназ, эстрогены, антиоксиданты (Maccioni et al, 2001).

В последние годы получена обширная информация о природе и свойствах секретаз, участвующих в процессинге амилоидных белков и их фрагментов (см. обзор Marks, Berg, 2002). При гидролизе АРР гамма-секретазой вместе с АР-beta образуется С-концевой амилоидный цитоплазматический домен (AID). Этот пептид идентифицирован в ткани нормального мозга и у пациентов со спорадической формой БА. Установлено, что AID является одним из факторов стимуляции апоптоза. Промежуточным продуктом проапотического каскада оказывается Jun-NH2- концевая киназа (JNK), а именно, образуемый ею белок JIP1 (Scheinfeld et al, 2002).

Исследование пресенилинов связывается с патогенезом БА и другими нейро- дегенеративными заболеваниями. Блотт-технология выявила БА-ассоциируемый пресенилин-1, точнее, две его изоформы (42 и 46 kDa) в коре мозга пациентов со спорадической фронтотемпоральной деменцией (Evin et al, 2002). Новый случай мутации гена пресенилина 2 описан для 56-летнего пациента БА с прогрессирующей деменцией (Lleo et al, 2001).

Еще один «частный» механизм патогенеза БА связан с калпаином, Са++- зависимой

цистеинпротеазой, причастной к нейродегенеративным процессам. Представлены данные о возникновении нейротоксического продукта при гидролизе калпаином нейронспецифического активатора р35 до р25. Активатор р35, контролирующий функцию циклин-зависимой киназы 5, необходим для обеспечения роста нервных клеток и ламинирования клеток коры мозга.

Экзотоксины, гипоксический стресс и избыток Са++ стимулируют активность калпаина в культуре

кортикальных нейронов, в результате чего образуется фрагмент р25. Подобный эффект вызывает также аппликация АР-beta(1-42). Торможение активности калпаина предотвращает апоптическую гибель нейронов (Lee et al, 2000).

Принимая в качестве основной патохимической причины нейродегенеративных изменений образование АР-бета, следует отследить другие сопряженные элементы сложной нейрохимической регуляции клеток мозга. Установлено, что АР-beta(1-42) влияет на каскад сигнальных процессов, запускаемых от митоген-активированной протеинкиназы, через альфа7 никотиновые (ацетилхолиновые) рецепторы. На модели БА-подобной патологии установлено, что АР-beta, стимулируя экспрессию названных никотиновых рецепторов, подавляет ERK2 MAPкиназу в гиппокампе возрастных животных. Следствием этих влияний оказывается сниженное фосфорилирование CREB и оринтация трансдукторных процессов в сторону апоптоза (Dineley et al, 2001). На перфузируемых церебральных сосудах и культуре эндотелиальных клеток установлено, что

внесение в среду АР-beta приводит к дисфункции клеток. В концентрациях 10-9–10-6 М АР-beta

снижает продукцию NO эндотелием и существенно уменьшает чувствительность сосудов к ацетилхолину (Price et al, 2001). В материале пациентов с БА был выявлен повышенный уровень мРНК iNOS и аргининсукцинатсинтетазы в клетках коры мозга. В экспериментах in vitro продукты АР- beta(1-40, -42) обусловливали экспрессию этих ферментов с увеличенной продукцией NO в

глиальной культуре крыс. Одновременно наблюдалось повышение содержания в клетках цитокинов

IL-Ibeta, IL-6, TNF-alpha (Haas et al, 2002).

Таким образом, складывается впечатление множественной картины нарушений биохимических процессов, следующих под влиянием измененного процессинга амилоидного

белка-предшественника и образования продуктов типа АР-beta. Следует добавить, что повышенное образование бета-амилоидного белка изменяет гомеостаз Са++ в клетках различного профиля. Нерегулируемый приток Са++ через спонтанно образуемые «амилоидные каналы» включается в механизм нейротоксичности. Установлено также, что растворимый холестерол,

способный, как известно, снижать «текучесть» клеточной мембраны, тормозит вызываемое АР- beta увеличение потока Са++ через мембраны. Эти данные также сопрягаются с механизмом патогенеза БА (Kawahara et al, 2000).

Исследование сложных молекулярных механизмов образования амилоидных продуктов и зависимых от них патохимических процессов служит предметом постоянного поиска мишеней для вмешательства в ход нейродегенеративных процессов и/или разработки диагностических тестов. На базе изучения реакций образования АР-beta(1-42) предложен новый иммунотерапевтический подход к лечению БА. В экспериментах с трансгенными мышами показано, что иммунотерапия позволяет уменьшить число амилоидных бляшек (Marks, Berg, 2002). Исследование изменений уровня AРО- E, АР-beta(1-42), IL-6, белка tau и вещества Р в цереброспинальной жидкости пациентов БА послужило основой для дискриминантного функционального анализа, соответствующего групповой классификации пациентов. Уровень информативности этих данных оказывается весьма высоким (Rosler et al, 2001).

С помощью антител к АР-beta(1-42) и его фрагменту АР-beta(25-35) разработан метод дифференциальной диагностики деменции Альцгеймеровского типа (Мягкова и др. 2001). На трансгенных мышах апробирован неинвазивный аналоговый подход к детекции бета-амилоида, рекомендуемый для дифференциальной диагностики деменциальных расстройств (Friedland et al, 2000). Однако, на данном этапе метод скорее носит характер теоретической разработки.

Суммарно изложенные сведения о морфо-биохимических факторах болезни Альцгеймера и терапевтических мишениях ее терапии представлены на РИС. 1.

РИС. 1. МОРФО-БИОХИМИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ БОЛЕЗНИ

АЛЬЦГЕЙМЕРА

Амилоидный белок-предшественник (АРР)

Пресенилины

Соотношение АР-бета (1-42,-43): АР-бета (1-40)

АРО-Е

АМИЛОИДНЫЕ ФИБРИЛЛЫ

НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ

Образование нейрофибриллярных «клубков»

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

=============================================

• Мишени использования терапевтических средств БА:
• ингибиторы гамма-секретазы;
• ингибиторы образования бета-амилоидов;
• блокаторы действия нейротоксических продуктов (антиоксиданты, противоспалительные цитокины, холинергические препараты, гормоны и др.)

Использование активной и пассивной иммунизации для терапии нейродегенеративных патологий мозга.

Разрабатывается методология длительной коррекции физиологических функций (инверсной модуляции физиологических и патологических процессов в организме) путем иммунизации к нейропептидам, их фрагментам или другим физиологически активным факторам. Метод включает: (а) индукцию образования аутоантител против ферментов, вовлекаемых в метаболизм нейрорегуляторов; (б) иммунизацию ковалентными конъюгатами моно-молекулярных нейротропных соединений и нейропептидов с соответствующим антигенным носителем. Обоснование метода и его возможности представлены в публикациях (см. Ашмарин и др., 2001). Метод имеет много успешных применений в экспериментах при иммунизации нейропептидами различной природы и активности. Заслуживают интереса, в частности, эксперименты по иммунизации фрагментом холецистокинина/30-33/, которые продемонстрировали возможность иммунокоррекции патологической тревожности у крыс (Danilova et al, 2002).

Данные последнего периода показали, что иммунизация бета-амилоидными пептидами тормозит образование амилоидных отложений и связанных с ними дистрофических нейритов на генетической модели БА у мышей (Schenk et al,1999). Эти данные подтверждают возможность использования вакцинации (иммунизации) амилоидными пептидами для БА, хотя, конечно, многие проблемы остаются нерешенными. Frenkel et al. (2000) разработали эффективную процедуру получения АР-бета-связывающих антител. Непосредственная взаимосвязь между отложением амилоидных бляшек в мозге и изменениями поведенских нейрофизиологических реакций животных была доказана в экспериментах с иммунизацией бета-амилоидом (Janus et al, 2000; Bacsai et al, 2001). Генетически обусловленное образование амилоидных бляшек у мышей (модель БА) уже через несколько недель приводило к резкому изменению поисковых реакций животных в тесте Морриса; у иммунизированных животных такие нарушения были выражены минимально (Morgan et al, 2000). Однако клинические разработки этого подхода, предпринятые в Дублине, Ирландия) для терапии БА столкнулись с серьезными побочными эффектами (см. Sela et al, 2002).

При болезни Гентингтона, которая характеризуется изменениями в N-концевой структуре белка гентингтина, выявлены нарушения нормальных белок-белковых взаимодействий и образование агрегатов экзон-1-содержащих фрагментов гентингтина. Отбор из Humanphage display Library одноцепочечной структуры антител, специфичных для гентингтина, позволило провести тестирование на клеточной модели БГ, в которой экзон 1 гентингтина был встроен в белок флюоресцеина. Коэкспрессия этого белка с антителами гентингтина существенно снижала число агрегатов в сравнении с контролем (без антител). Это исследование открывает шанс для последующих поисков иммунологических подходов в коррекции нейродегенеративных патологий.

5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОЛОГИИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Генетические аспекты предсказания ранних форм деменциальных патологий связывают с наличием генных мутаций в белках, причастных к этим заболеваниям. Их список, как следует из предыдущего изложения, может быть довольно велик. Здесь мы приведем лишь некоторые сведения, иллюстрирующие направление поиска. Принято считать, что существуют по меньшей мере два генетических локуса, связанных с ранними признаками болезни Альцгеймера, которые были идентифицированы на хромосомах 14 и 1, и которые ответственны за проявление семейной патологии. Гены на этих хромосомах кодируют трансклеточные белки пресенилин-1 и пресенилин-2. Постулировано два возможных механизма патогенетического участия пресенилинов: (1) мутации в пресенилинах увеличивают выработку бета-амилоидных пептидов, особенно АР-beta(42), обеспечивая запуск каскада последующих нейродеструктивных процессов; (2) пресенилины служат также мишенями для экспрессии каспаз, активируемыми во время апоптоза, что доказывает их роль в программируемой смерти нейрональных клеток.

В отличие от этих локусов, в которых мутации инициируют болезнь Альцгеймера, аллель 4 гена аполипопротеина Е на хромосоме 19 увеличивает риск возникновения патологии Альцгеймера и снижает возраст начала заболевания. Лица с аллелью 4 чаще представлены в популяциях пациентов с БА по сравнению с контрольными популяциями. Как известно, АРО-Е может связывать АР-beta и присутствует в бляшках; однако, каким образом эта аллель увеличивает риск БА остается не установленнным.

Открытие БА-ассоциируемых генов побудило к поиску новых мишеней, которые позволили бы конкретизировать генетическую природу заболевания. При исследовании генов АРР, АРО-Е, пресенилинов-1 и –2 не было установлено мутаций семейной патологии БА; однако ряд публикаций подтверждает наличие 4 аллели АРО-Е в ранних случаях и при быстром прогрессировании БА. Спорадическая форма БА ассоциируется с другими генетическими факторами. Исследование ее связи с полиморфизмом эстрогенового рецептора-альфа установило значительно большую встречаемость Р и Х аллелей при этой форме БА, что расценивается как риск возникновения заболевания. Что касается АРО-Е, как генетического фактора патогенеза спорадической формы БА, сведения остаются нечеткими, хотя на значительном материале подтверждено более высокое содержание АРО-Е мРНК при БА и синдроме Дауна (Urakami et al, 2001).

Приведенные выше сведения указывают на большое участие провоспалительных цитокинов и нейротрофических факторов в патогенезе БА. Логичным оказалось стремление связать полиморфизм IL-1 и IL-6 с риском развития БА. Исследования подтвердили связь клинического генотипа IL-1A 2/2 и риска раннего начала споради-ческой формы БА, но не связали их со скоростью прогрессирования заболевания (Rebeck, 2000). На 259 пациентах с БА сравнивали генотипию аллелей АРО-Е и IL-1A. Частота встречаемости IL-1A(-889) аллели 2 была в статистическом отношении сходной с контрольными испытуемыми. Не выявлено также связи между полиморфизмом IL-1A и 4 гена АРО-Е, возрастом, полом и риском БА (Du et al, 2000). Не подтверждена связь

полиморфизма IL-6 и катепсина D (фермента, обладающего in vitro гамма-секретазной активностью) и риском БА (Bhojak et al, 2000).

Исследование генетического полиморфизма TGF-bеta1 (Трансформирующего ростового фактора) также не позволило установить связи с генезом БА (Luedecking et al, 2000). Такой же результат был получен при изучении полиморфизма BDNF, где не было выявлено ассоциации с АРО-Е генотипом при позднем развитии БА (Kunugi, Ueki et al, 2001).

На 121 пациенте с поздним и на 51 с ранним развитием БА изучалось значение полиморфизма гена еNOS; генотип и распределение аллелей в этих и контрольной группах оказалось идентичным (Kunugi, Akahane et al, 2000). Такие же данные получены при изучении полиморфизма генов iNOS при БА и деменции с тельцами Леви (Singleton et al, 2001).

На этом фоне заслуживают интереса клинические исследования, проводимые в НЦПЗ РАМН совместно с Бостонским университетом (США). Выявлена связь между генотипом АПФ и вероятностью развития ишемического инсульта у «негипертензивных» пациентов (Моляка и др., 1998). Определение полиморфизма этого фермента может быть использовано в качестве маркера раннего развития БА (Shcherbatykh et al, 2001). При исследовании полиморфизма АПФ на большом клиническом материале пациентов с БА из США и России установлено, что АРО-Е и АПФ генотипы могут быть независимыми факторами риска БА, однако необходимы более детальная оценка времени и степени задействованности васкулярных кофакторов в патологии (Farrer et al, 2000).

=======================

ЛИТЕРАТУРА

Агаджанов М.И., Вагранян А.Г, Симонян М.А., Галоян А.А.

Влияние обогащенного пролином синтетического пептида на содержание металлопротеинов и перекисное оксисление липидов у крыс при алюминиевом нейротоксикозе (модель болезни Альцгеймера).

Нейрохимия 2000:17(4); 27-29

Андреева Н.А.,Стельмашук Е.В., Исаев Н.К., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Викторов И.В. Нейропротективные эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации, глутаматной токсичности и оксидативном стрессе in vitro.

Бюлл эксперим биол и мед 2000;130 (10):418-421

Ашмарин И. П., Данилова Р. А., Обухова М. Ф.

Длительная коррекция функций мозга. Перспективы иммунологических подходов. Вестн Рос АМН 2001; № 4: 27-30

Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф.,Каменский А.А., Гривенников И.А. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10-семакс (15-летн опыт разработки и изучения). Журн высш нерв деят Павлова 1997:47(2); 420-430

Бачурин С.О.

Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера.

Вопросы мед химии 2001;47(2):155-197

Белецкий И.П., Мошникова А.Б., Прусакова О.В.

Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNF-Rs.

Биохимия 2002:67(3);377-395

Бойко С. С., Жердев В. П., Дворянинов А. А., Середенин С. Б., Алфеева Л. Ю.и др. Фармакокинетика и метаболизм гептапептида, перекисного синтетического аналога тафтсина с психостимулирующим действием у крыс.

Эксперим и клин фармакол 1998;61(5):42-45

Болдырев А. А.

Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса. Биохимия 2000;65(7):834-842

Болдырев А.А.

Введение в проблемы клеточной сигнализации. Рецензия на книгу “Hormones in Health and Disease».

Биохимия 2001:66(6);860-861

Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Ноотропные эффекты нового аналога фрагмента АКТГ(5-10) -гексапептида АКТГ(5-7)-PGP. ДАН РАН 1999;367:137-140

Гранстрем О.К., Дамбинова С.А.

Роль глутаматных рецепторов в механизмах формирования эпилепсии. Нейрохимия 2001:18(1);19-29

Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М., Скальный А.В., Соловьев О.И. Влияние церебролизина на оксидантный гомеостаз, содержание микроэлементов и электролитов у детей с минимальной мозговой дисфункцией.

Журн неврол и психиатр Корсакова 1998;98(1): 7-30

Кудинова Н.В.,Березов Т.Т, Кудинов А.Р.

Бета-амилоид: болезнь Альцгеймера и бета-амилоидозы мозга. Биохимия 1999; 64(7): 899-905

Кулинский В.И., Минакина Л.Н., Усов Л.А.

Роль аденозиновых рецепторов в нейропротективном действии во время глобальной ишемии мозга.

Бюлл эксперим биол мед 2001; 131(5):454-456

Левицкая Н.Г., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Воскресенская О.Г., Андреева Л.А., и др. Исследование нейротропной активности продуктов ферментативной деградации семакса. ДАН РАН 2000;372(2):268-271

Моляка Ю.К., Петрук С.В., Кирьянов С.А., Жибладзе А.Н., Чечеткин А.О., ЩербатюкТ.В., Рогаев ЕН.

Сравнительный анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента при ишемическом инсульте.

Журн неврол и психиат Корсакова 1998;98(6):35-37

Мошарова И.В.

Типы глутаматных рецепторов и их роль в осуществлении синаптической передачи. Нейрохимия 2001:18(1);3-18

Мягкова М.А., Гаврилова С И., Лермонтова Н.Н., Калын Я.Б., Селезнева Н Д. и др. Соотношение аутоантител к бета-амилоиду и нейромедиаторам в крови больных болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа.

Бюлл эксперим биол и мед 2001;131(2):156-159

Мясоедов Н.Ф., Скворцова В.И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л., Суханов И.И.

Исследование механизмов нейропротективного эффекта семакса в острый период ишемического инсульта.

Журн неврол и психиат Корсакова 1999;99 (5):15-19

Раевский К.С., Башкатова В.Г., Ванин А.Ф.

Роль оксида азота в глутаматэргической патологии. Вестник Росс Акад мед наук 2000;(4):11-15

Рожнова У.А., Алесенко А.В.

Функциональная активность фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а) в центральной нервной системе. Нейрохимия 1999:16(2); 118-132

Семенова Т.П., Козловская М.М., Медвинская Н.И., Козловский И.И.

Восстановление с помощью гептапептида (синтетический дериват тафцина) когнитивных функций, нарушенных антенальной гипоксией.

Бюл эксп биол мед 1998,125(3);289-292

Скворцова В. И., Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю., Гривенников И.А., Арсеньева Е.Л. и др. Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в острый период ишемического инсульта.

Журн неврол и психиат Корсакова 1999;99(5):27-31

Скворцова В.И., Платонова И.А., Островцев И.В., Журавлева Е.Ю. и др.

Влияние гормонов стресс-промотирующей системы на течение острого ишемического инсульта. Журн невр и психиат Корсакова 2000;100(4):22-27

Соколова Н.А., Маслова М.В., Маклакова А.С., Ашмарин И.П.

Пренатальный гипоксический стресс: Физиологически и биохимические последствия, коррекция регуляторными пептидами.

Успехи физиол наук 2002;33(2):56-67

Суслина З.А., Федорова Т. Н., Максимова М.Ю., Рясина Т.В., Стволинский С.Л., Храпова Е. В., Болдырев А.А.

Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте. Журн неврол и психиат Корсакова 2000;100(10):34-38

Умрюхин П.Е.

Ранние гены в церебральных механизмах эмоционального стресса. Успехи физиол наук 2000:31(1);54-70

Умрюхин П. Е., Коплик Е. В., Гривенников И. А., Мясоедов Н. Ф., Судаков К. В. Экспрессия гена c-Fos в мозге у крыс с различной устойчивостью к эмоциональному стрессу в условиях внутрибрюшинного введения аналога АКТГ4-10 - семакса.

Журн высш нерв деят Павлова 2000:51(2);220-227

Фадюкова О.Е., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Кошелев В.Б.

Изменения реактивности средней мозговой артерии крысы, вызванные нарушениями мозгового кровообращения ишемического и геморрагического типов.

Росс физиол журнал Сеченова 1998:84(7);672-678

Adachi N, Lei B, Soutani M, Arai T.

Different roles of neuronal and endothelial nitric oxide synthases on ischemic nitric oxide production in gerbil striatum.

Neurosci Lett 2000;288(2):151-154

Alberch J, Perez-Navarro E, Canals JM.

Neuroprotection by neurotrophins and GDNF family members in the excitotoxic model of Huntington's disease. Brain Res Bull 2002;57(6):817-22

Ali C, Docagne F, Nicole O, Lesne S, Toutain J, Young A, Chazalviel L, et al.

Increased expression of transforming growth factor-beta after cerebral ischemia in the baboon: an endogenous marker of neuronal stress?

J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(7):820-827

Albuquerque EX, Santos MD, Alkondon M, Pereira EF, Maelicke A.

Modulation of nicotinic receptor activity in the central nervous system: a novel approach to the treatment of Alzheimer disease.

Alzheimer Dis Assoc Disord 2001;15 Suppl 1:S19-25

Anderson I, Adinolfi C, Doctrow S, Huffman K, Joy KA, Malfroy B, et al.

Oxidative signalling and inflammatory pathways in Alzheimer's disease. Biochem Soc Symp 2001;(67):141-149

Antuono PG, Jones JL, Wang Y, Li SJ.

Decreased glutamate + glutamine in Alzheimer's disease detected in vivo with (1)H-MRS at 0.5 T. Neurology 2001;56(6):737-742

Apelt J, Schliebs R.

Beta-amyloid-induced glial expression of both pro- and anti-inflammatory cytokines in cerebral cortex of aged transgenic Tg2576 mice with Alzheimer plaque pathology.

Brain Res 2001;894(1):21-30

Arai N, Furukawa N, Miyamae T, Goshima Y, Sasaki Y, Ohshima E, et al.

DOPA cyclohexyl ester, a competitive DOPA antagonist, protects glutamate release and resultant delayed neuron death by transient ischemia in hippocampus CA1 of conscious rats.

Neurosci Lett 2001;299(3):213-216

Armstead WM.

NOC/oFQ contributes to hypoxic-ischemic impairment of N-methyl-D-aspartate- induced cerebral vasodilation.

Brain Res 2000;868(1):48-55

Aronowski J, Strong R, Kang HS, Grotta JC.

Selective up-regulation of I kappaB-alpha in ischemic penumbra following focal cerebral ischemia. Neuroreport 2000;11(7):1529-1533

Arvidsson A, Kokaia Z, Airaksinen MS, Saarma M, Lindvall O.

Stroke induces widespread changes of gene expression for glial cell line-derived neurotrophic factor family receptors in the adult rat brain.

Neuroscience 2001; 106(1):27-41

Asai S, Kunimatsu T, Zhao H, Nagata T, Takahashi Y, Ishii Y, Kohno T, Ishikawa K.

Two distinct components of initial glutamate release synchronized with anoxic depolarization in rat global brain ischemia.

Neuroreport 2000;11(13):2947-2952

Ashwal S, Pearce WJ.

Animal models of neonatal stroke. Curr Opin Pediatr 2001;13(6):506-516

Bacsai BJ et al.

Imaging of amyloid-beta-deposits in brains of living mice permits direct observation of clearance of plaques with immunotherapy.

Nat Med 2001;7:369-372

Bashkatova VG, Koshelev VB, Fadyukova OE, Alexeev AA, Vanin AF, Rayevsky KS, Ashmarin IP, Armstrong DM.

Novel synthetic analogue of ACTH 4-10 (Semax) but not glycine prevents the enhanced nitric oxide generation in cerebral cortex of rats with incomplete global ischemia.

Brain Res 2001;894(1):145-149

Bao WL, Williams AJ, Faden AI, Tortella FC.

Selective mGluR5 receptor antagonist or agonist provides neuroprotection in a rat model of focal cerebral ischemia.

Brain Res 2001;922(2):173-179

Bates B, Hirt L, Thomas S, Akbarian S, Le D, Amin-Hanjani S, Whalen M, et al. Neurotrophin-3 promotes cell death induced in cerebral ischemia, oxygen-glucose deprivation, and oxidative stress: possible involvement of oxygen free radicals.

Neurobiol Dis 2002;9(1):24-37

Beech JS, Reckless J, Mosedale DE, Grainger DJ, Williams SC, Menon DK.

Neuroprotection in ischemia-reperfusion injury: an antiinflammatory approach using a novel broad- spectrum chemokine inhibitor.

J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(6):683-689

Bensadoun JC, de Almeida LP, Dreano M, Aebischer P, Deglon N.

Neuroprotective effect of interleukin-6 and IL6/IL6R chimera in the quinolinic acid rat model of Huntington's syndrome.

Eur J Neurosci 2001;14(11):1753-1761

Berger JR, Arendt G.

HIV dementia: the role of the basal ganglia and dopaminergic systems. J Psychopharmacol 2000;14(3):214-221

Bergeron M, Yu AY, Solway KE, Semenza GL, Sharp FR.

Induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemia in rat brain.

Eur J Neurosci 1999;11(12):4159-4170

Bernardi F, Lanzone A, Cento RM, Spada RS, Pezzani I, Genazzani AD, Luisi S, Luisi M, Petraglia F, Genazzani AR.

Allopregnanolone and dehydroepiandrosterone response to corticotropin-releasing factor in patients suffering from Alzheimer's disease and vascular dementia.

Eur J Endocrinol 2000;142(5):466-471

Bhojak TJ, DeKosky ST, Ganguli M, Kamboh MI.

Genetic polymorphisms in the cathespin D and interleukin-6 genes and the risk of Alzheimer's disease.

Neurosci Lett 2000;288(1):21-4

Bidmon HJ, Emde B, Kowalski T, Schmitt M, Mayer B, Kato K, Asayama K, et al.

Nitric oxide synthase-I containing cortical interneurons co-express antioxidative enzymes and anti- apoptotic Bcl-2 following focal ischemia: evidence for direct and indirect mechanisms towards their resistance to neuropathology.

J Chem Neuroanat 2001;22(3):167-184

Blondeau N, Widmann C, Lazdunski M, Heurteaux C.

Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance. J Neurosci 2001;21(13):4668-4677

Bogaert L, Scheller D, Moonen J, Sarre S, Smolders I, Ebinger G, Michotte Y.

Neurochemical changes and laser Doppler flowmetry in the endothelin-1 rat model for focal cerebral ischemia.

Brain Res 2000;887(2):266-275

Borlongan CV, Yamamoto M, Takei N, Kumazaki M, Ungsuparkorn C, et al.

Glial cell survival is enhanced during melatonin-induced neuroprotection against cerebral ischemia. FASEB J 2000;14(10):1307-1317

Boutin H, LeFeuvre RA, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell NJ.

Role of IL-1alpha and IL-1beta in ischemic brain damage. J Neurosci 2001;21 (15):5528-5534

Calapai G, Marciano MC, Corica F, Allegra A, Parisi A, Frisina N, Caputi AP, et al. Erythropoietin protects against brain ischemic injury by inhibition of nitric oxide formation. Eur J Pharmacol 2000;401(3):349-356

Callaway JK.

Investigation of AM-36:a novel neuroprotective agent. Clin Exp Phar Phys 2001;28(11):913-18

Capsoni S, Ugolini G, Comparini A, Ruberti F, Berardi N, Cattaneo A. Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice. PNAS USA 2000;97(12):6826-6831

Carroll JE, Hess DC, Howard EF, Hill WD.

Is nuclear factor-kappaB a good treatment target in brain ischemia/reperfusion injury? Neuroreport 2000;11(9):R1-R4

Casolini P, Catalani A, Zuena AR, Angelucci L.

Inhibition of COX-2 reduces the age-dependent increase of hippocampal inflammatory markers, corticosterone secretion, and behavioral impairments in the rat.

J Neurosci Res 2002;68(3):337-343

Castillo J, Davalos A, Alvarez-Sabin J, Pumar JM, Leira R, Silva Y, et al.

Molecular signatures of brain injury after intracerebral hemorrhage. Neurology 2002;58(4):624-629

Castillo J, Rama R, Davalos A.

Nitric oxide-related brain damage in acute ischemic stroke. Stroke 2000;31(4): 852-857

Centonze D, Saulle E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P.

Adenosine-mediated inhibition of striatal GABAergic synaptic transmission during in vitro ischaemia. Brain 2001;124(Pt 9):1855-1865

Charles V, Mezey E, Reddy PH, Dehejia A, Young TA, Polymeropoulos MH, et al.

Alpha-synuclein immunoreactivity of huntingtin polyglutamine aggregates in striatum and cortex of Huntington's disease patients and transgenic mouse models.

Neurosci Lett 2000;289(1):29-32

Chavez JC, Agani F, Pichiule P, LaManna JC.

Expression of hypoxia-inducible factor-1alpha in the brain of rats during chronic hypoxia. J Appl Physiol 2000;89(5):1937-1942

Chen CJ, Cheng FC, Liao SL, Chen WY, Lin NN, Kuo JS.

Effects of naloxone on lactate, pyruvate metabolism and antioxidant enzyme activity in rat cerebral ischemia/reperfusion. Neurosci Lett 2000;287(2):113-116

Chen J, Xu W, Jiang H.

17 beta-estradiol protects neurons from ischemic damage and attenuates accumulation of extracellular excitatory amino acids.

Anesth Analg 2001;92(6):1520-1523

Chen SH, Cheung RT.

Peripheral and central administration of neuropeptide Y in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model reduces cerebral blood flow and increases infarct volume.

Brain Res 2002;927(2):138-143

Chiappe-Gutierrez M, Kitzmueller E, Labudova O, Fuerst G, Hoeger H, et al.

mRNA levels of the hypoxia inducible factor (HIF-1) and DNA repair genes in perinatal asphyxia of the rat.

Life Sci 1998;63(13):1157-1167

Cho S, Park EM, Kim Y, Liu N, Gal J, Volpe BT, Joh TH.

Early c-Fos induction after cerebral ischemia: a possible neuroprotective role. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(5):550-556

Cholerton B, Gleason CE, Baker LD, Asthana S. Estrogen and Alzheimer's disease: the story so far. Drugs Aging 2002;19(6):405-27

Cipolla MJ, Lessov N, Clark WM, Haley EC Jr.

Postischemic attenuation of cerebral artery reactivity is increased in the presence of tissue plasminogen activator.

Stroke 2000;31(4):940-945

Clark WM, Lutsep HL.

Potential of anticytokine therapies in central nervous system ischaemia. Expert Opin Biol Ther 2001;1(2):227-237

Clemens JA.

Cerebral ischemia: gene activation, neuronal injury, and the protective role of antioxidants. Free Radic Biol Med 2000;28(10):1526-1531

Court JA, Piggott MA, Lloyd S, Cookson N, Ballard CG, McKeith IG, Perry RH, et al.

Nicotine binding in human striatum: elevation in schizophrenia and reductions in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Alzheimer's disease and in relation to neuroleptic medication.

Neuroscience 2000;98(1):79-87

Croll SD, Wiegand SJ.

Vascular growth factors in cerebral ischemia. Mol Neurobiol 2001;23(2):121-135

Croom J, Taylor IL.

Neuropeptide Y, peptide YY and aluminum in Alzheimer's disease: is there an etiological relationship? J Inorg Biochem 2001;87(1-2):51-56

Cuzzocrea S, Costantino G, Gitto E, Mazzon E, Fulia F, Serraino I, et al.

Protective effects of melatonin in ischemic brain injury. J Pinl Res 2000;29(4):217-27

Cuzzocrea S, Mazzon E, Costantino G, et al.

Beneficial effects of n-acetylcysteine on ischaemic brain injury. Br J Pharmacol 2000;130(6):1219-1226

Czub S, Koutsilieri E, Sopper S, Czub M, Stahl-Hennig C, Muller JG, et al.

Enhancement of central nervous system pathology in et al.rly simian immunodefici-ency virus infection by dopaminergic drugs.

Acta Neuropathol 2001;101(2): 85-91

Danbolt NC.

Glutamate uptake.

Prog Neurobiol 2001;65(1):1-105

Dani JA.

Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 2001;49(3):166-174

Danilova RA, Rud'ko OI, Korotkova TM, Obukhova MF, Ashmarin IP.

The effects of immunization against cholecystokinin fragment 30-33 in the behavior of white rats. Neurosci Behav Physiol 2002;32(2):189-194

De Cristobal J, Moro MA, Davalos A, Castillo J, Leza JC, Camarero J, et al.

Neuroprotective effect of aspirin by inhibition of glutamate release after permanent focal cerebral ischaemia in rats.

J Neurochem 2001;79(2):456-459

DeKosky ST.

Epidemiology and pathophysiology of Alzheimer's disease. Clin Cornerstone 2001;3(4):15-26

Diez M, Koistinaho J, Kahn K, Games D, Hokfelt T.

Neuropeptides in hippocampus and cortex in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein-initial observations.

Neuroscience 2000;100(2):259-286

Digicaylioglu M, Lipton SA.

Erythropoietin-mediated neuroprotection involves cross-talk between Jak2 and NF-kappaB signalling cascades.

Nature 2001;412(6847):641-647; Comment in: Nature 2001;412(6847):601-602

Dineley KT, Westerman M, Bui D, Bell K, Ashe KH, Sweatt JD.

Beta-amyloid activates the mitogen-activated protein kinase cascade via hippoca-mpal alpha7 nicotinic acetylcholine receptors: In vitro and in vivo mechanisms related to Alzheimer's disease. J Neurosci 2001;21(12):4125-4133

Dobrucki LW, Kalinowski L, Uracz W, Malinski T. The protective role of nitric oxide in the brain ischemia. J Physiol Pharm 2000;51(4 Pt 1):695-703

Dringenberg HC.

Alzheimer's disease: more than a 'cholinergic disorder' - evidence that cholinergic-monoaminergic interactions contribute to EEG slowing and dementia.

Behav Brain Res 2000;115(2):235-249

Du Y, Dodel RC, et al.stwood BJ, Bales KR, Gao F, Lohmuller F, Muller U, et al.

Association of an interleukin 1 alpha polymorphism with Alzheimer's disease. Neurology 2000;55(4):480-483

Dunn SL, Young et al., Hall MD, McNulty S.

Activation of astrocyte intracellular signaling pathways by interleukin-1 in rat primary striatal cultures. Glia 2002;37(1):31-42

Durany N, Michel T, Kurt J, Cruz-Sanchez FF, Cervas-Navarro J, Riederer P.

Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 levels in Alzheimer's disease brains. Int J Dev Neurosci 2000;18(8):807-813

Dyer RB, McMurray CT.

Mutant protein in Huntington disease is resistant to proteolysis in affected brain. Nat Genet 2001;29(3):270-278

Edvinsson L, Minthon L, Ekman R, Gustafson L.

Neuropeptides in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease and dementia with frontotemporal lobe degeneration. Dementia 1993; 4(3-4):167-171

Engelborghs S, De Deyn PP.

Biological and genetic markers of sporadic Alzheimer's disease. Acta Med Okayama 2001;55(2):55-63

Evert BO, Wullner U, Klockgether T. Cell death in polyglutamine diseases. Cell Tissue Res 2000;301(1):189-204

Evin G, Smith MJ, Tziotis A, McLean C et al.

Alternative transcripts of presenilin-1 associated with frontotemporal dementia. Neuroreport 2002;13(6):917-921

Fahnestock M, Michalski B, Xu B, Coughlin MD.

The precursor pro-nerve growth factor is the predominant form of nerve growthfactor in brain and is increased in Alzheimer's disease.

Mol Cell Neurosci 2001;18(2):210-220

Farrer LA, Sherbatich T, Keryanov SA, Korovaitseva GI, Rogaeva et al, et al.

Association between angiotensin-converting enzyme and Alzheimer disease. Arch Neurol 2000;57(2):210-214

Fassbender K, Fatar M, Ragoschke A, Picard M, Bertsch T, Kuehl S, Hennerici M.

Subacute but not acute generation of nitric oxide in focal cerebral ischemia. Stroke 2000;31(9):2208-2211

Fernandez-Novoa L, Cacabelos R. Histamine function in brain disorders. Behav Brain Res 2001;124(2):213-233

Ferrarese C, Aliprandi A, Tremolizzo L, Stanzani L, De Micheli A, et al.

Increased glutamate in CSF and plasma of patients with HIV dementia. Neurology 2001;57(4):671-675

Ferrer I, Blanco R, Carmona M, Ribera R, Goutan E, Puig B, Rey MJ, et al.

Phosphorylated map kinase (ERK1, ERK2) expression is associated with et al.rly tau deposition in neurones and glial cells, but not with increased nuclear DNA vulnerability and cell death, in Alzheimer disease, Pick's disease, progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration.

Brain Pathol 2001;11:144-158

Ferrer I, Puig B, Krupinsk J, Carmona M, Blanco R. Fas and Fas ligand expression in Alzheimer's disease. Acta Neuropat 2001;102(2):121-131

Fiebich BL, Schleicher S, Spleiss O, Czygan M, Hull M.

Mechanisms of prostaglandin E2-induced interleukin-6 release in astrocytes: possible involvement of EP4-like receptors, p38 mitogen-activated protein kinase and protein kinase C.

J Neurochem 2001;79(5):950-958

Fox C.

Neuroprotective effects of GDNF against 6-OHDA in young and aged rats. Brain Res 2001;896(1-2):56-63.

Foy CJ, Ardill J, Filmore D, Lawson JT, Passmore AP.

Plasma somatostatin and gastrointestinal peptides in Alzheimer's disease and vascular dementia. QJM 2001;94(11):631-635

Frenkel D, et al.

Immunization against Alzheimer’s beta-amyloid plaques via EFRH phage administration. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:11455-11459

Friedland RP, Shi J, Lamanna JC, Smith MA, Perry G.

Prospects for noninvasive imaging of brain amyloid beta in Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci 2000;903:123-128

Fukamachi S, Furuta A, Ikeda T, Ikenoue T, Kaneoka T, Rothstein JD, Iwaki T.

Altered expressions of glutamate transporter subtypes in rat model of neonatal cerebral hypoxia- ischemia.

Brain Res Dev Brain Res 2001;132(2):131-139

Furukawa N, Arai N, Goshima Y, Miyamae T, Ohshima E, Suzuki F.еа.

Endogenously released DOPA is a causal factor for glutamate release and resultant delayed neuronal cell death by transient ischemia in rat striata.

J Neurochem 2001;76(3):815-824

Gill R, Soriano M, Blomgren K, Hagberg H, Wybrecht R, Miss MT, Hoefer S, et al.

Role of caspase-3 activation in cerebral ischemia-induced neurodegeneration in adult and neonatal brain.

J Cereb Blood Flow Metab 2002;22(4):420-430

Gomez JM, Aguilar M, Soler J.

Growth hormone and thyrotropin hormone secretion in Alzheimer's disease. J Nutr Health Aging 2000;4(4):229-232

Grammas P, Ovase R.

Inflammatory factors are elevated in brain microvessels in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2001;22(6):837-842

Grasso G.

Neuroprotective effect of recombinant human erythropoietin in experimental subarachnoid hemorrhage.

J Neurosurg Sci 2001;45(1):7-14

Grau AJ, Reis A, Buggle F, Al-Khalaf A, Werle E, Valois N, Bertram M, et al.

Monocyte function and plasma levels of interleukin-8 in acute ischemic stroke. J Neurol Sci 2001;192(1-2):41-47

Green AR, Hainsworth AH, Jackson DM.

GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke. Neuropharmacology 2000;39(9):1483-1494

Gueguen Y, Bertrand P, Ferrari L, Batt AM, Siest G.

Control of apolipoprotein E secretion by 25-hydroxycholesterol and proinflammatory cytokines in the human astrocytoma cell line CCF-STTG1.

Cell Biol Toxicol 2001;17(3):191-199

Gulesserian T, Engidawork E, Cairns N, Lubec G.

Increased protein levels of serotonin transporter in frontal cortex of patients with Down syndrome. Neurosci Lett 2000;296(1):53-57

Guyot LL, Diaz FG, O'Regan MH, Song D, Phillis JW.

The effect of topical insulin on the release of excitotoxic and other amino acids from the rat cerebral cortex during streptozotocin-induced hyperglycemic ischemia.

Brain Res 2000;872(1-2):29-36

Haas J, Storch-Hagenlocher B, Biessmann A, Wildemann B.

Inducible nitric oxide synthase and argininosuccinate synthetase: co-induction in brain tissue of patients with Alzheimer's dementia and following stimulation with beta-amyloid 1-42 in vitro.

Neurosci Lett 2002;322(2):121-125

Hackam AS, Yassa AS, Singaraja R, Metzler M, Gutekunst CA, Gan L, et al.

Huntingtin interacting protein 1 induces apoptosis via a novel caspase-dependent death effector domain.

J Biol Chem 2000;275(52):41299-41308

Halterman MW, Miller CC, Federoff HJ.

Hypoxia-inducible factor-1alpha mediates hypoxia-induced delayed neuronal death that involves p53. J Neurosci 1999;19(16):6818-6824

Harrigan MR, Ennis SR, Masada T, Keep RF.

Intraventricular infusion of vascular endothelial growth factor promotes cerebral angiogenesis with minimal brain edema.

Neurosurgery 2002;50(3):589-598

Hartlage-Rubsamen M, Apelt J, Schliebs R.

Fibrillary beta-amyloid deposits are closely associated with atrophic nitric oxide synthase (NOS)- expressing neurons but do not upregulate the inducible NOS in transgenic Tg2576 mouse brain with Alzheimer pathology.

Neurosci Lett 2001;302(2-3):73-76

Harukuni I, Hurn PD, Crain BJ.

Deleterious effect of beta-estradiol in a rat model of transient forebrain ischemia. Brain Res 2001;900(1):137-142

Hayamizu TF, Chan PT, Johanson CE.

FGF-2 immunoreactivity in adult rat ependyma and choroid plexus: responses to global forebrain ischemia and icv FGF-2.

Neurol Res 2001;23(4): 353-358

He Z, He YJ, Day AL, Simpkins JW.

Proestrus levels of estradiol during transient global cerebral ischemia improves the histological outcome of the hippocampal CA1 region: perfusion-dependent and- independent mechanisms. J Neurol Sci 2002;193(2):79-87

Heckmann JG, Erbguth FJ, Hilz MJ, Lang CJ, Neundorfer B.

[Cerebrovascular circulation from a clinical view. Historical review, physiology, pathophysiology, and therapeutic aspects]

Med Klin 2001;96(10):583-592

Heininger K.

A unifying hypothesis of Alzheimer's disease. IV. Causation and sequence of events. Rev Neurosci 2000;11 Spec No:213-328

Heiser V, Scherzinger E, Boeddrich A, Nordhoff E, Lurz R, Schugardt N, et al.

Inhibition of huntingtin fibrillogenesis by specific antibodies and small molecules: implications for Huntington's disease therapy.

PNAS USA 2000;97(12):6739-6744

Herdegen T, Leah JD.

Inducible and constitutive transcription factors in the mammalian nervous system: control of gene expression by Jun, Fos and Krox, and CREB/ATF proteins.

Brain Res Brain Res Rev 1998;28(3):370-490

Hock C, Heese K, Hulette C, Rosenberg C, Otten U.

Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease: decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas. Arch Neurol 2000;57(6):846-851

Hock C, Heese K, Muller-Spahn F, Huber P, Riesen W, Nitsch RM, Otten U. Increased CSF levels of nerve growth factor in patients with Alzheimer's disease. Neurology 2000;54(10):2009-2011

Hock CH, Heese K, Olivieri G, Hulette CH, Rosenberg C, Nitsch RM, Otten U.

Alterations in neurotrophins and neurotrophin receptors in Alzheimer's disease. J Neural Transm Suppl 2000;59:171-174

Honjo H, Kikuchi N, Hosoda T, Kariya K, Kinoshita Y, Iwasa K, Ohkubo T, et al.

Alzheimer's disease and estrogen.

J Steroid Bioch Mol Biol 2001;76(1-5):227-230

Hu BR, Liu CL, Park DJ.

Alteration of MAP kinase pathways after transient forebrain ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 2000;20(7):1089-1095

Hughes PE, Alexi T, Walton M, Williams CE, Dragunow M, Clark RG.

Activity and injury-dependent expression of inducible transcription factors, growth factors and apoptosis-related genes within the central nervous system.

Progress in Neurobiology 1999;57:421-450

Hutchinson PJ, O'Connell MT, Al-Rawi P, Kett-White C, Gupta A, Maskell L, et al.

Increases in GABA concentrations during cerebral ischaemia: a microdialysis study of extracellular amino acids.

J Neurol Neurosurg Psych 2002;72(1):99-105

Imura T, Shimohama S.

Opposing effects of adenosine on the survival of glial cells exposed to chemical ischemia. J Neurosci Res 2000;62(4):539-546

Irving et al., Barone FC, Reith AD, Hadingham SJ, Parsons AA.

Differential activation of MAPK/ERK and p38/SAPK in neurones and glia following focal cerebral ischaemia in the rat.

Brain Res Mol 2000;77(1):65-75

Irving et al., Hadingham SJ, Roberts J, Gibbons M, Chabot-Fletcher M, et al.

Decreased nuclear factor-kappaB DNA binding activity following permanent focal cerebral ischaemia in the rat.

Neurosci Lett 2000;288(1):45-48

Isacson O, Seo H, Lin L, Albeck D, Granholm AC.

Alzheimer's disease and Down's syndrome: roles of APP,trophic factors and ACh. Trends Neurosci 2002;25(2):79-84

Ishunina TA, Fisser B, Swaab DF.

Sex differences in androgen receptor immunoreactivity in basal forebrain nuclei of elderly and Alzheimer patients.

Exp Neurol 2002;176(1):122-132

Ishunina TA, Swaab DF.

Increased expression of estrogen receptor alpha and beta in the nucleus basalis of Meynert in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2001;22(3):417-426

Jafferali S, Dumont Y, Sotty F, Robitaille Y, Quirion R, Kar S.

Insulin-like growth factor-I and its receptor in the frontal cortex, hippocampus, and cerebellum of normal human and alzheimer disease brains.

Synapse 2000;38(4):450-459

Jander S, Schroeter M, Stoll G.

Interleukin-18 expression after focal ischemia of the rat brain: association with the late-stage inflammatory response.

J Cereb Blood Flow Met 2002;22(1):62-70

Janus C et al.

A-beta peptide immunization reduces behavioural impairement and plaques in a model of Alzheimer’s disease.

Nature 2000;408:979-982

Jeitner TM, Bogdanov MB, Matson WR, Daikhin Y, Yudkoff M, Folk JE, et al.

N(epsilon)-(gamma-L-glutamyl)-L-lysine (GGEL) is increased in cerebrospinal fluid of patients with Huntington's disease.

J Neurochem 2001;79(5):1109-1112

Jhamandas JH, Harris KH, MacTavish D, Jassar BS.

Novel excitatory actions of galanin on rat cholinergic basal forebrain neurons: implications for its role in Alzheimer's disease.

J Neurophysiol 2002;87(2):696-704

Jin KL, Mao XO, Nagayama T, Goldsmith PC, Greenberg DA.

Induction of vascular endothelial growth factor and hypoxia-inducible factor-1alpha by global ischemia in rat brain.

Neuroscience 2000;99(3):577-585

Johnston M.

Excitotoxicity in neonatal hypoxia.

Ment Retr Dev Dis Res Rev 2001;7:229-34

Johnston MV, Trescher WH, Ishida A, Nakajima W. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain. Pediatr Res 2001;49(6):735-741

Jones NM, Bergeron M.

Hypoxic preconditioning induces changes in HIF-1 target genes in neonatal rat brain. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(9):1105-1114

Jordan-Sciutto K, Rhodes J, Bowser R.

Altered subcellular distribution of transcriptional regulators in response to Abeta peptide and during Alzheimer's disease.

Mech Ageing Dev 2001;123(1):11-20

Jover T, Tanaka H, Calderone A, Oguro K, Bennett MV, Etgen AM, Zukin RS.

Estrogen protects against global ischemia-induced neuronal death and prevents activation of apoptotic signaling cascades in the hippocampal CA1.

J Neurosci 2002;22(6):2115-2124

Justicia C, Perez-Asensio FJ, Burguete MC, Salom JB, Planas AM.

Administration of transforming growth factor-alpha reduces infarct volume after transient focal cerebral ischemia in the rat.

J Cereb Blood Flow Metab 2001;21 (9):1097-1104

Karpuj MV, Becher MW, Steinman L.

Evidence for a role for transglutaminase in Huntington's disease and the potential therapeutic implications.

Neurochem Int 2002;40(1):31-36

Kawahara M, Kuroda Y, Arispe N, Rojas E.

Alzheimer's beta-amyloid, human islet amylin, and prion protein fragment evoke intracellular free calcium elevations by a common mechanism in a hypothalamic GnRH neuronal cell line.

J Biol Chem 2000;275(19):14077-14083

Kawamata T, Yamaguchi T, Shin-ya K, Hori T.

Time courses of increased expression of signaling transduction molecules induced by basic fibroblast growth factor in PC12 cells.

Neur Res 2001;23(4):327-30

Kegel KB, Kim M, Sapp E, McIntyre C, Castano JG, Aronin N, DiFiglia M.

Huntingtin expression stimulates endosomal-lysosomal activity, endosome tubulation and autophagy.

J Neurosci 2000;20(19):7268-7278

Kelly A, Stanley CA.

Disorders of glutamate metabolism.

Ment Ret Dev Dis Res Rev 2001;7(4):287-295

Kemppainen N, Marjamaki P, Roytta M, Rinne JO.

Different pattern of reduction of striatal dopamine reuptake sites inAlzheimer's disease and ageing. J Neural Transm 2001;108(7):827-836

Khaldi A, Zauner A, Reinert M, Woodward JJ, Bullock MR.

Measurement of nitric oxide and brain tissue oxygen tension in patients after severe subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery 2001;49(1):33-38

Kim SH, Cairns N, Fountoulakisc M, Lubec G.

Decreased brain histamine-releasing factor protein in patients with Down syndrome and Alzheimer's disease.

Neurosci Lett 2001;300(1):41-44

Kinoshita Y, Ueyama T, Senba E, Terada T, Nakai K, Itakura T.

Expression of c-fos, heat shock protein 70, neurotrophins, and cyclooxygenase-2 mRNA in response to focal cerebral ischemia/reperfusion in rats and their modification by magnesium sulfate.

J Neurotrauma 2001;18(4):435-445

Koutsilieri E, Meulen VT, Riederer P.

Neurotransmission in HIV associated dementia: a short review. J Neural Transm 2001;108(6):767-775

Kowaluk et al., Jarvis MF.

Therapeutic potential of adenosine kinase inhibitors. Expert Opin Investig Drugs 2000;9(3):551-564

Kratzsch T, Peters J, Frolich L.

[Etiology and pathogenesis of Alzheimer dementia] Wien Med Wochenschr 2002;152(3-4):72-76

Krugers HJ, Maslam S, Korf J, Joels M, Holsboer F.

The corticosterone synthesis inhibitor metyrapone prevents hypoxia/ischemia- induced loss of synaptic function in the rat hippocampus.

Stroke 2000;31(5):1162-72

Kunugi H, Akahane A, Ueki A, Otsuka M, Isse K, Hirasawa H, Kato N, et al.

No evidence for an association between the Glu298Asp polymorphism of the NOS3 gene and Alzheimer's disease.

J Neural Transm 2000;107(8-9):1081-1084

Kunugi H, Ueki A, Otsuka M, Isse K, Hirasawa H, Kato N, Nabika T, et al.

A novel polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene associated with late-onset Alzheimer's disease.

Mol Psychiatry 2001;6(1):83-86

Kwon KY, Jeon BC.

Cytokine levels in cerebrospinal fluid and delayed ischemic deficits in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

J Korean Med Sci 2001;16(6):774-80

Kyomen HH, Hennen J, Gottlieb GL, Wei JY.

Estrogen therapy and noncognitive psychiatric signs and symptoms in elderly patients with dementia. Am J Psychiatry 2002;159(7):1225-1227

Lackey BR, Gray SL, Henricks DM.

Actions and interactions of the IGF system in Alzheimer's disease: review and hypotheses. Growth Horm IGF Res 2000;10(1):1-13

Lacombe C, Mayeux P.

The molecular biology of erythropoietin. Nephr Dial Transpl 1999;14 Supp 2:22-8

Lam AG, Koppal T, Akama KT, Guo L, Craft JM, Samy B, et al.

Mechanism of glial activation by S100B: involvement of the transcription factor NFkappaB. Neurobiol Aging 2001;22(5):765-772

Lambert J, Harris J, Mann D, Lemmon H, Coates J, Cumming A, St-Clair D, et al.

Are the estrogen receptors involved in Alzheimer's disease? Neurosci Lett 2001;306(3):193-197

Lanctot KL, Herrmann N, Mazzotta P.

Role of serotonin in the behavioral and psychological symptoms of dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13(1):5-21

Laudenbach V, Medja F, Zoli M, Rossi FM, Evrard P, Changeux JP, Gressens P.

Selective activation of central subtypes of the nicotinic acetylcholine receptor has opposite effects on neonatal excitotoxic brain injuries.

FASEB J 2002;16(3):423-25

Lecerf JM, et al.

Human single-chain Fv untrabodies counteract in situ hintingtin aggregations in cellular models of Huntington’s disease.

PNAS USA 2001; 86:4764-4769

Law A, Gauthier S, Quirion R.

Say NO to Alzheimer's disease: the putative links between nitric oxide and dementia of the Alzheimer's type.

Brain Res Brain Res Rev 2001;35(1):73-96

Lee MS, Kwon YT, Li M, Peng J, Friedlander RM, Tsai LH.

Neurotoxicity induces cleavage of p35 to p25 by calpain. Nature 2000;405(6784): 360-364

Leker RR, Teichner A, Ovadia H, Keshet E, Reinherz E, Ben-Hur T.

Expression of endothelial nitric oxide synthase in the ischemic penumbra: relationship to expression of neuronal nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor.

Brain Res 2001;909(1-2):1-7

Lesort M, Chun W, Tucholski J, Johnson GV.

Does tissue transglutaminase play a role in Huntington's disease? Neurochem Int 2002;40(1):37-52

Letechipia-Vallejo G, Gonzalez-Burgos I, Cervantes M.

Neuroprotective effect of melatonin on brain damage induced by acute global cerebral ischemia in cats.

Arch Med Res 2001;32(3):186-192

Li H, Klein G, Sun P, Buchan AM.

Dehydroepiandrosterone (DHEA) reduces neuronal injury in a rat model of global cerebral ischemia. Brain Res 2001;888(2):263-266

Li H, Li SH, Johnston H, Shelbourne PF, Li XJ.

Amino-terminal fragments of mutant huntingtin show selective accumulation in striatal neurons and synaptic toxicity.

Nat Genet 2000;25(4):385-389.

Liang Z, Valla J, Sefidvash-Hockley S, Rogers J, Li R.

Effects of estrogen treatment on glutamate uptake in cultured human astrocytes derived from cortex of Alzheimer's disease patients.

J Neurochem 2002;80(5):807-814

Lin TN, Nian GM, Chen SF, Cheung WM, Chang C, Lin WC, Hsu CY.

Induction of Tie-1 and Tie-2 receptor protein expression after cerebral ischemia-reperfusion. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(6):690-701

Liu XF, Fawcett JR, Thorne RG, Frey WH 2nd.

Non-invasive intranasal insulin-like growth factor-I reduces infarct volume and improves neurologic function in rats following middle cerebral artery occlusion.

Neurosci Lett 2001;308(2):91-94

Lleo A, Blesa R, Gendre J, Castellvi M, Pastor P, Queralt R, Oliva R.

A novel presenilin 2 gene mutation (D439A) in a patient with et al.rly-onset Alzheimer's disease. Neurology 2001;57(10):1926-1928

Lorton D, Schaller J, Lala A, De Nardin E.

Chemotactic-like receptors and Abeta peptide induced responses in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2000;21(3):463-473

Lu A, Ran RQ, Clark J, Reilly M, Nee A, Sharp FR.

17-beta-estradiol induces heat shock proteins in brain arteries and potentiates ischemic heat shock protein induction in glia and neurons.

J Cereb Blood Flow Metab 2002;22(2):183-195

Luedecking EK, DeKosky ST, Mehdi H, Ganguli M, Kamboh MI.

Analysis of genetic polymorphisms in the transforming growth factor-beta1 gene and the risk of Alzheimer's disease.

Hum Genet 2000;106(5):565-569

Luetjens CM, Lankiewicz S, Bui NT, Krohn AJ, Poppe M, Prehn JH.

Up-regulation of Bcl-xL in response to subtoxic beta-amyloid: role in neuronal resistance against apoptotic and oxidative injury.

Neurosci 2001;102(1):139-150

Luterman JD, Haroutunian V, Yemul S, Ho L, Purohit D, Aisen PS, Mohs R, et al.

Cytokine gene expression as a function of the clinical progression of Alzheimer disease dementia. Arch Neurol 2000;57(8):1153-60

Luth HJ, Holzer M, Gartner U, Staufenbiel M, Arendt T.

Expression of endothelial and inducible NOS-isoforms is increased in Alzheimer's disease, in APP23 transgenic mice and after experimental brain lesion in rat: evidence for an induction by amyloid pathology.

Brain Res 2001;913(1):57-67

Ma J, Qiu J, Hirt L, Dalkara T, Moskowitz MA.

Synergistic protective effect of caspase inhibitors and bFGF against brain injury induced by transient focal ischaemia.

Br J Pharmacol 2001;133(3):345-350

Maccioni RB, Munoz JP, Barbeito L.

The molecular bases of Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders. Arch Med Res 2001;32(5):367-381

Marco S, Perez-Navarro E, Tolosa E, Arenas E, Alberch J.

Striatopallidal neurons are selectively protected by neurturin in an excitotoxic model of Huntington's disease.

J Neurobiol 2002;50(4):323-332

Marks N. & Berg MJ.

Secretase and presenilin processing of amyloid precursor provide a basis for immunotherapy and design of clinical agents.

Нейрохимия 2002:19(1); 52-60

Martinez A, Alonso M, Castro A, Perez C, Moreno FJ.

First non-ATP competitive glycogen synthase kinase 3 beta (GSK-3beta) inhibitors: thiadiazolidinones (TDZD) as potential drugs for the treatment of Alzheimer's disease.

J Med Chem 2002;45(6):1292-1299

Martinez M, Fernandez-Vivancos E, Frank A, De la Fuente M, Hernanz A.

Increased cerebrospinal fluid fas (Apo-1) levels in Alzheimer's disease. Relationship with IL-6 concentrations.

Brain Res 2000;869(1-2):216-219

Masliah E, Ho G, Wyss-Coray T.

Functional role of TGF beta in Alzheimer's disease microvascular injury: lessons from transgenic mice. Neurochem Int 2001;39(5-6):393-400

Mattson MP, Chan SL.

Dysregulation of cellular calcium homeostasis in Alzheimer's disease: bad genes and bad habits. J Mol Neurosci 2001;17(2):205-224

Mattson MP, Gary DS, Chan SL, Duan W.

Perturbed endoplasmic reticulum function, synaptic apoptosis and the pathogenesis of Alzheimer's disease.

Biochem Soc Symp 2001;(67):151-162

Mauler F, Fahrig T, Horvath E, Jork R.

Inhibition of evoked glutamate release by the neuroprotective 5-HT(1A) receptor agonist BAY x 3702 in vitro and in vivo.

Brain Res 2001;888(1):150-157

McEwen B.

Estrogen actions throughout the brain. Recent Prog Horm Res 2002;57:357-384

Mehlhorn G, Hollborn M, Schliebs R.

Induction of cytokines in glial cells surrounding cortical beta-amyloid plaques in transgenic Tg2576 mice with Alzheimer pathology.

Int J Dev Neurosci 2000;18(4-5):423-431

Minthon L, Edvinsson L, Gustafson L.

Correlation between clinical characteristics and cerebrospinal fluid neuropeptide Y levels in dementia of the Alzheimer type and frontotemporal dementia,

Alheim Dis Assoc Disord 1996;10(4):197-203

Mishra OP, Fritz KI, Delivoria-Papadopoulos M. NMDA receptor and neonatal hypoxic brain injury. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2001;7(4):249-253

Montaner J, Alvarez-Sabin J, Barbera G, Angles A, Molina C, Abilleira S.ea.

Correlation between the expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the acute phase of an ischemic stroke.

Rev Neurol 2001;33(2): 115-118

de la Monte SM, Lu BX, Sohn YK, Etienne D, Kraft J, Ganju N, Wands JR.

Aberrant expression of nitric oxide synthase III in Alzheimer's disease: relevance to cerebral vasculopathy and neurodegeneration.

Neurobiol Aging 2000;21(2):309-319

de la Monte SM, Wands JR.

The ad7c-ntp neuronal thread protein biomarker for detecting Alzheimer's disease. Front Biosci 2002;7:D989-96

Montoliu C, Humet M, Canales JJ, Burda J, Planells-Cases R, Sanchez-Baeza F.

Prevention of in vivo excitotoxicity by a family of trialkylglycines, a novel class of neuroprotectants. J Pharmacol Exp Ther 2002;301(1):29-36

Morgan D, et al.

A-beta peptide vaccination prevents memory loss in a animal model of Alzheimer’s disease. Nature 2000;408:982-985

Morishima Y, Gotoh Y, Zieg J, Barrett T, Takano H, Flavell R, Davis RJ, et al.

Beta-amyloid induces neuronal apoptosis via a mechanism that involves the c-Jun N-terminal kinase pathway and the induction of Fas ligand.

J Neurosci 2001;21(19):7551-7560

Mrak RE, Griffin WS.

Interleukin-1, neuroinflammation, and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2001;22(6):903-908

Mufson EJ, Deecher DC, Basile M, Izenwasse S, Mash DC.

Galanin receptor plasticity within the nucleus basalis in et al.rly and late Alzheimer's disease: an in vitro autoradiographic analysis.

Neuropharm 2000;39(8):1404-1412

Mufson EJ, Ma SY, Dills J, Cochran EJ, Leurgans S, Wuu J, Bennett DA, et al.

Loss of basal forebrain P75(NTR) immunoreactivity in subjects with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.

J Comp Neurol 2002;443(2):136-153

Murer MG, Boissiere F, Yan Q, Hunot S, Villares J, Faucheux B, et al.

An immunohistochemical study of the distribution of brain-derived neurotrophic factor in the adult human brain, with particular reference to Alzheimer's disease.

Neurosci 1999;88(4):1015-1032

Murer MG, Yan Q, Raismanvozari R.

Brain-derived neurotrophic factor in the control human brain, and in Alzheimer's disease and Parkinson's disease.

Prog Neurobiol 2001;63(1):71-124

Murialdo G, Barreca A, Nobili F, Rollero A, Timossi G, Gianelli MV, et al.

Relationships between cortisol, dehydroepiandrosterone sulphate and insulin-like growth factor-I system in dementia.

J Endocrinol Invest 2001;24(3):139-146

Nath A, Anderson C, Jones M, Maragos W, Booze R, Mactutus C, Bell J, et al. Neurotoxicity and dysfunction of dopaminergic systems associated with AIDS dementia. J Psychopharmacol 2000;14(3):222-227

Nava-Ocampo AA, Reyes-Perez H, Bello-Ramirez AM, Mansilla-Olivares A, et al.

For ischemic brain damage, is preclinical evidence of neuroprotection by presynaptic blockade of glutamate release enough?

Med Hypotheses 2000;54 (1):77-79

Nelson RM, Calo G, Guerrini R, Hainsworth AH, Green AR, Lambert DG.

Nociceptin/orphanin FQ inhibits ischaemia-induced glutamate efflux from rat cerebrocortical slices. Neuroreport 2000;11(17):3689-3692

Nicole O, et al.

Neuropro-tection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway.

J Neurosci 2001;21(9):3024-3033.

Nilsson CL, Brinkmalm A, Minthon L, Blennow K, Ekman R.

Processing of neuropeptide Y, galanin, and somatostatin in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.

Peptides 2001;22(12):2105-2112

Nishimura Y, Ito T, Saavedra JM.

Angiotensin II AT(1) blockade normalizes cerebrovascular autoregulation and reduces cerebral ischemia in spontaneously hypertensive rats. Stroke 2000;31 (10):2478-2486

Nordberg A.

Nicotinic receptor abnormalities of Alzheimer's disease: therapeutic implications. Biol Psychiatry 2001;49(3):200-210

Nozaki K, Nishimura M, Hashimoto N.

Mitogen-activated protein kinases and cerebral ischemia. Mol Neurobiol 2001; 23:1-19

Onoue S, Ohshima K, Endo K, Yajima T, Kashimoto K.

PACAP protects neuronal PC12 cells from the cytotoxicity of human prion protein fragment

106-126. FEBS Lett 2002;522(1-3):65-70

Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K, Sadoshima S, Kondo A, Uchimura H.

Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats.

Brain Res 2000;884(1-2):23-30

Ostrowski RP.

Effect of coenzyme Q(10) on biochemical and morphological changes in experi-mental ischemia in the rat brain.

Brain Res Bull 2000;53(4):399-407

Paganelli R, Di Iorio A, Patricelli L, Ripani F, Sparvieri E, Faricelli R, Iarlori C, et al. Proinflammatory cytokines in sera of elderly patients with dementia: levels in vascular injury are higher than those of mild-moderate Alzheimer's disease patients.

Exp Gerontol 2002;37(2-3):257-263

Papassotiropoulos A, Hock C, Nitsch RM.

Genetics of interleukin 6: implications for Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 2001;22(6):863-871

Parkinson FE, Zhang YW, Shepel PN, Greenway SC, Peeling J, Geiger JD.

Effects of nitrobenzylthioinosine on neuronal injury, adenosine levels, and adenosine receptor activity in rat forebrain ischemia.

J Neurochem 2000;75(2): 795-802

Pedata F, Corsi C, Melani A, Bordoni F, Latini S.

Adenosine extracellular brain concentrations and role of A2A receptors in ischemia. Ann N Y Acad Sci 2001;939:74-84

Pedersen WA, McCullers D, Culmsee C, Haughey NJ, Herman JP, Mattson MP.

Corticotropin-releasing hormone protects neurons against insults relevant to the pathogenesis of Alzheimer's disease.

Neurobiol Dis 2001;8(3):492-503

Pesavento E, Capsoni S, Domenici L, Cattaneo A.

Acute cholinergic rescue of synaptic plasticity in the neurodegenerating cortex of anti-nerve- growth-factor mice.

Eur J Neurosci 2002;15(6):1030-1036

Pettegrew JW, Levine J, McClure RJ.

Acetyl-L-carnitine physical-chemical, metabolic and therapeutic properties: relevance for its mode of action in Alzheimer's disease and geriatric depression.

Mol Psychiatry 2000;5(6):616-632

Price JM, Chi X, Hellermann G, Sutton ET.

Physiological levels of beta-amyloid induce cerebral vessel dysfunction and reduce endothelial nitric oxide production.

Neurol Res 2001;23(5):506-512

Pringle AK, Niyadurupola N, Johns P, Anthony DC, Iannotti F.

Interleukin-1beta exacerbates hypoxia-induced neuronal damage, but attenuates toxicity produced by simulated ischaemia and excitotoxicity in rat organo- typic hippocampal slice cultures.

Neurosci Lett 2001;305(1):29-32

Qureshi AI, Suri MF, Ling GS, Khan J, Guterman LR, Hopkins LN.

Absence of et al.rly proinflammatory cytokine expression in experimental intracerebral hemorrhage. Neurosurgery 2001;49(2):416-20

Rafalowska U, Sulkowski G, Wasekiewicz J, Januszewski S, Kapuoscinski A.

Alteration of dopamine transport and dopamine D(2) receptor binding in the brain induced by late consequences of global ischaemia caused by cardiac arrest in the rat.

Resuscitation 2000;47(2):195-201

Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ.

Neuroprotection by group I metabotropic glutamate receptor antagonists in forebrain ischemia of gerbil. Neurosci Lett 2000;293(1):1-4

Rattray M.

Is there nicotinic modulation of nerve growth factor? Implications for cholinergic therapies in Alzheimer's disease.

Biol Psychiatry 2001;49(3):185-193

Rebeck GW.

Confirmation of the genetic association of interleukin-1A with et al.rly onset sporadic Alzheimer's disease.

Neurosci Lett 2000;293(1):75-77

Reglodi D, Somogyvari-Vigh A, Vigh S, Maderdrut JL, Arimura A.

Neuroprotective effects of PACAP38 in a rat model of transient focal ischemia under various experimental conditions.

Ann N Y Acad Sci 2000;921:119-128

Reiriz J, Holm PC, Alberch J, Arenas E.

BMP-2 and cAMP elevation confer locus coeruleus neurons responsiveness to multiple neurotrophic factors. J Neurobiol 2002;50(4):291-304

Rosler N, Wichart I, Jellinger KA.

Clinical significance of neurobiochemical profiles in the lumbar cerebrospinal fluid of Alzheimer's disease patients.

J Neural Transm 2001;108(2):231-246

Royer C, Lachuer J, Crouzoulon G, Roux J, Peyronnet J, Mamet J et al..

Effects of gestational hypoxia on mRNA levels of Glut3 and Glut4 transporters, hypoxia inducible factor-1 and thyroid hormone receptors in developing rat brain.

Brain Res 2000;856(1-2):119-128

Ruscher K, Isaev N, Trendelenburg G, Weih M, Iurato L, Meisel A, Dirnagl U. Induction of hypoxia inducible factor 1 by oxygen glucose deprivation is attenuated by hypoxic preconditioning in rat cultured neurons.

Neurosci Lett 1998;254(2):117-120

Sasaki T, Hamada J, Shibata M, Araki N, Fukuuchi Y.

Inhibition of nitric oxide production during global ischemia ameliorates ischemic damage of pyramidal neurons in the hippocampus.

Keio J Med 2001;50(3):182-187

Savaskan E, Hock C, Olivieri G, Bruttel S, Rosenberg C, Hulette C, Muller-Spahn F.

Cortical alterations of angiotensin converting enzyme, angiotensin II and AT1receptor in Alzheimer's dementia.

Neurobiol Aging 2001;22(4):541-546

Savaskan E, Olivieri G, Meier F, Ravid R, Muller-Spahn F.

Hippocampal estrogen beta-receptor immunoreactivity is increased in Alzheimer's disease. Brain Res 2001;908(2):113-119

Schabitz WR, Hoffmann TT, Heiland S, Kollmar R, Bardutzky J, Sommer C, Schwab S.

Delayed neuroprotective effect of insulin-like growth factor-i after experimental transient focal cerebral ischemia monitored with mri.

Stroke 2001;32(5):1226-33

Schaub RT, Anders D, Golz G, Gohringer K, Hellweg R.

Serum nerve growth factor concentration and its role in the preclinical stage of dementia. Am J Psychiatry 2002;159(7):1227-1229

Scheinfeld MH, Roncarati R, Vito P, Lopez PA, Abdallah M, D'Adamio L.

Jun NH2-terminal kinase (JNK) interacting protein 1 (JIP1) binds the cytoplasmic domain of the Alzheimer's beta-amyloid precursor protein (APP).

J Biol Chem 2002;277(5):3767-3775

Schenk D, et al.

Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in PDAPP mouse. Nature 1999:400;173-177

Schmidt-Kastner R, Truettner J, Lin B, Zhao W, Saul I, Busto R, Ginsberg MD.

Transient changes of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression in hippocampus during moderate ischemia induced by chronic bilateral common carotid artery occlusions in the rat.

Brain Res Mol Brain Res 2001;92(1):157-66

Schwartz AY, Sehba FA, Bederson JB.

Decreased nitric oxide availability contributes to acute cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage.

Neurosurgery 2000;47(1):208-214

Seidl R, Cairns N, Singewald N, Kaehler ST, Lubec G.

Differences between GABA levels in Alzheimer's disease and Down syndrome with Alzheimer-like neuropathology.

Naun Schm Arch Pharm 2001;363(2):139-145

Seif el Nasr M, Fahim AT.

Antioxidant effect of N omega-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) on global cerebral ischemia in a rat model.

Arzneimittelforschung 2001;51(8):628-632

Sela M, Arnon R, Schechter B.

Theurapeutic vaccines: realities of today and hopes for the future. Drug Discovery Today 2002;7(12):664-673

Semenza GL, Agani F, Feldser D, Iyer N, Kotch L, Laughner E, Yu A. Hypoxia, HIF-1, and the pathophysiology of common human diseases. Adv Exp Med Biol 2000;475:123-130

Shcherbatykh TV, Kiryanov SA, Korovaitseva GI, Selezneva ND, Voskresenskaya NI, Golimbet VE, Farrer L, Gavrilova SI, Rogaev EI.

The angiotensin-converting enzyme gene as a possible risk or protective factor in Alzheimer's disease. Neurosci Behav Physiol 2001;31(2):179-181

Sheng JG, Jones RA, Zhou XQ, McGinness JM, Van Eldik LJ, Mrak RE, Griffin WS. Interleukin-1 promotion of MAPK-p38 overexpression in experimental animals and in Alzheimer's disease: potential significance for tau protein phosphorylation.

Neurochem Int 2001;39(5-6):341-348

Shi J, Bui JD, Yang SH, He Z, Lucas TH, Buckley DL, Blackband SJ, King MA, et al.

Estrogens decrease reperfusion-associated cortical ischemic damage: an MRI analysis in a transient focal ischemia model.

Stroke 2001;32(4):987-992

Shim KS, Lubec G.

Drebrin, a dendritic spine protein, is manifold decreased in brains of patients with Alzheimer's disease and Down syndrome.

Neurosci Lett 2002;324(3):209-212

Shin CM, Chung YH, Kim MJ, Cha CI.

Spatial and temporal distribution of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in gerbil global cerebral ischemia.

Neurosci Lett 2001;309(1):53-56

Shiozaki K, Iseki E, Hino H, Kosaka K.

Distribution of m1 muscarinic acetylcholine receptors in the hippocampus of patients with Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies-an immu-nohistochemical study.

J Neurol Sci 2001;193(1):23-28

Short RA, Bowen RL, O'Brien PC, Graff-Radford NR. Elevated gonadotropin levels in patients with Alzheimer disease. Mayo Clin Proc 2001;76(9):906-909

Simic G, Lucassen PJ, Krsnik Z, Kruslin B, Kostovic I, Winblad B, Bogdanovi.

nNOS expression in reactive astrocytes correlates with increased cell death related DNA damage in the hippocampus and entorhinal cortex in Alzheimer's disease.

Exp Neurol 2000;165(1):12-26

Singleton AB, Gibson AM, McKeith IG, Ballard CG, Edwardson JA, Morris CM.

Nitric oxide synthase gene polymorphisms in Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies. Neurosci Lett 2001;303(1):33-36

Siren AL, Ehrenreich H.

Erythropoietin-a novel concept for neuroprotection. Eur Arch Psych Clin Neurosci 2001; 251(4):179-184

Siren AL, Knerlich F, Poser W, Gleiter CH, Bruck W, Ehrenreich H. Erythropoietin and erythropoietin receptor in human ischemic/hypoxic brain. Acta Neuropathol (Berl) 2001;101(3):271-276

Skvortsova VI, Raevskii KS, Kovalenko AV, Kudrin VS, Malikova LA, Sokolov MA, Alekseev AA, Gusev EI.

Levels of neurotransmitter amino acids in the cerebrospinal fluid of patients with acute ischemic insult. Neurosci Behav Physiol 2000;30(5):491-495

Solerte SB, Ceresini G, Ferrari E, Fioravanti M.

Hemorheological changes and overproduction of cytokines from immune cells in mild to moderate dementia of the Alzheimer's type: adverse effects on cerebro-microvascular system.

Neurobiol Aging 2000;21(2):271-281

Steiner RA, Hohmann JG, Holmes A, Wrenn CC, Cadd G, Jureus A, et al.

Galanin transgenic mice display cognitive and neurochemical deficits characteristic of Alzheimer's disease.

PNAS USA 2001;98(7):4184-4189

Stepanichev MY, Onufriev MV, Mitrokhina OS, et al.

Neurochemical, behavioral, and neuromorphological effects of cerebral administration of -amyloid peptide (25-35) in rat.

Нейрохимия 2000;17(4):278-293

Stopa EG, Berzin TM, Kim S, Song P, Kuo-LeBlanc V, Rodriguez-Wolf M, et al.

Human choroid plexus growth factors: What are the implications for CSF dynamics in Alzheimer's disease?

Exp Neurol 2001;167(1):40-47

Strle K, Zhou JH, Shen WH, Broussard SR, Johnson RW, Freund GG, et al.

Interleukin-10 in the brain.

Crit Rev Immunol 2001;21(5):427-49

Stumm R, Culmsee C, Schafer MK, Krieglstein J, Weihe E.

Adaptive plasticity in tachykinin and tachykinin receptor expression after focal cerebral ischemia is differentially linked to gabaergic and glutamatergic cerebro-cortical circuits and cerebrovenular endothelium.

J Neurosci 2001;21(3):798-811

Stvolinsky S, Kuklev M, Dobrota D, Mezesova V, Boldyrev A.

Carnosine protects rats under global ischemia. Brain Res Bull 2000;53(4):445-448

Szutowicz A.

Aluminum, NO, and nerve growth factor neurotoxicity in cholinergic neurons. J Neurosci Res 2001;66(5):1009-1018

Talesa VN.

Acetylcholinesterase in Alzheimer's disease. Mech Agei Dev 2001;122(16):1961-9

Tanaka H, Katoh A, Oguro K, Shimazaki K, Gomi H, Itohara S, Masuzawa T.

Disturbance of hippocampal long-term potentiation after transient ischemia in GFAP deficient mice. J Neurosci Res 2002;67(1):11-20

Tanaka K.

Alteration of second messengers during acute cerebral ischemia – adenylate-cyclase, cyclic AMP- dependent protein kinase, and cyclic AMP response element binding protein.

Prog Neurobiol 2001;65(2):173-207

Tanaka K, Nogawa S, Ito D, Suzuki S, Dembo T, Kosakai A, Fukuuchi Y.

Activated phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein is associated with preservation of striatal neurons after focal cerebral ischemia in the rat.

Neuroscience 2000;100(2):345-354

Tanaka K, Nogawa S, Nagata E, Suzuki S, Dembo T, Kosakai A, Fukuuchi Y.

Effects of blockade of voltage-sensitive Ca(2+)/Na(+) channels by a novel phenyl-pyrimidine derivative, NS-7, on CREB phosphorylation in focal cerebral ischemia in the rat.

Brain Res 2000;873(1):83-93

Tang Y, Yamada K, Kanou Y, Miyazaki T, Xiong X, Kambe F, Murata Y, Seo H, et al. Spatiotemporal expression of BDNF in the hippocampus induced by the continuous intracerebroventricular infusion of -amyloid in rats.

Brain Res Mol Brain Res 2000;80(2):188-197

Tarkowski E, Issa R, Sjogren M, Wallin A, Blennow K, Tarkowski A, Kumar P.

Increased intrathecal levels of the angiogenic factors VEGF and TGF-beta in Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurobiol Aging 2002;23(2):237-243

Tarkowski E, Ringqvist A, Blennow K, Wallin A, Wennmalm A.

Intrathecal release of nitric oxide in Alzheimer's disease and vascular dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2000;11(6):322-326

Thorns V, Licastro F, Masliah E.

Locally reduced levels of acidic FGF lead to decreased expression of 28-kda calbindin and contribute to the selective vulnerability of the neurons in the entorhinal cortex in Alzheimer's disease.

Neuropathology 2001;21(3):203-211

Togashi H, Mori K, Itoh Y, Matsumoto M, Ueno K, Ohashi S, Otani H, Yoshioka M.

Involvement of interleukin-1beta/nitric oxide pathway in the postischemic impairment of long-term potentiation of the rat hippocampus. Neurosci Lett 2001;313(3):133-36

Toliver-Kinsky T, Wood T, Perez-Polo JR.

Nuclear factor kappaB/p49 is a negative regulatory factor in nerve growth factor-induced choline acetyltransferase promoter activity in PC12 cells.

J Neurochem 2000;75(6):2241-2251

de la Torre JC, Stefano GB.

Evidence that Alzheimer's disease is a microvascular disorder: the role of constitutive nitric oxide. Brain Res Brain Res Rev 2000;34(3):119-136

Touzani O, Boutin H, LeFeuvre R, Parker L, Miller A, Luheshi G, Rothwell N.

Interleukin-1 influences ischemic brain damage in the mouse independently of the interleukin-1 type I receptor. J Neurosci 2002;22(1):38-43

Tsuzuki N, Miyazawa T, Matsumoto K, Nakamura T, Shima K.

Hepatocyte growth factor reduces the infarct volume after transient focal cerebral ischemia in rats. Neurol Res 2001;23(4):417-424

Ueno T, Sawa Y, Kitagawa-Sakakida S, Nishimura M, Morishita R, Kaneda Y.еа.

Nuclear factor-kappa B decoy attenuates neuronal damage after global brain ischemia: a future strategy for brain protection during circulatory arrest.

J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122(4):720-727

Urakami K, Wakutani Y, Wada-Isoe K, Yamagata K, Adachi Y, Nakashima K.

[Causative genes in Alzheimer's disease]

Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2001;38(2):117-120

Valenti G.

Neuropeptide changes in dementia: pathogenetic implications and diagnostic. Gerontology 1996; 42(5):241-256

Violante V, Luongo A, Pepe I, Annunziata S, Gentile V.

Transglutaminase-dependent formation of protein aggregates as possible biochemical mechanism for polyglutamine diseases.

Brain Res Bull 2001;56(3-4):169-172

Walther T, Olah L, Harms C, Maul B, Bader M, et al.

Ischemic injury in experimental stroke depends on angiotensin II. FASEB J 2002;16(2):169-176

Wang H, Xu L, Venkatachalam S, Trzaskos JM, Friedman SM, et al.

Differential regulation of IL-1beta and TNF-alpha RNA expression by MEK1 inhibitor after focal cerebral ischemia in mice.

BBRC 2001;286(5):869-874

Wang JM, Hayashi T, Zhang WR, Li F, Iwai M, Abe K.

Reduction of ischemic damage by application of insulin-like growth factor-1 in rat brain after transient ischemia. Acta Med Okayama 2001;55(1):25-30

Wang X, Shimizu-Sasamata M, Moskowitz MA, Newcomb R, Lo EH.

Profiles of glutamate and GABA efflux in core versus peripheral zones of focal cerebral ischemia in mice. Neurosci Lett 2001;313(3):121-124

White BC, Sullivan JM, DeGracia DJ, O'Neil BJ, Neumar RW, Grossman L, et al.

Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury. J Neurol Sci 2000;179(S 1-2):1-33

Wiessner C, Allegrini PR, Ekatodramis D, Jewell UR, Stallmach T, Gassmann M. Increased cerebral infarct volumes in polyglobulic mice overexpressing erythropoietin. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(7):857-864

Wise PM, Dubal DB, Wilson ME, Rau SW, Bottner M, Rosewell KL.

Estradiol is a protective factor in the adult and aging brain: understanding of mechanisms derived from in vivo and in vitro studies.

Brain Res Brain Res Rev 2001;37(1-3):313-319

Woulfe JM, Hammond R, Richardson B, Sooriabalan D, Parks W, Rippstein P, et al. Reduction of neuronal intranuclear rodlets immunoreactive for tubulin and glucocorticoid receptor in Alzheimer's disease. Brain Pathol 2002;12(3):300-307

Wyss-Coray T, Lin C, von Euw D, Masliah E, Mucke L, Lacombe P.

Alzheimer's disease-like cerebrovascular pathology in transforming growth factor-beta 1 transgenic mice and functional metabolic correlates.

Ann N Y Acad Sci 2000;903:317-323

Yamashita K, Kataoka Y, Sakurai-Yamashita Y, Shigematsu K, Himeno A, et al.

Involvement of glial endothelin/nitric oxide in delayed neuronal death of rat hippocampus after transient forebrain ischemia. Cell Mol Neurobiol 2000;20(5):541-551

Yang JT, Chang CN, Lee TH, Lin TN, Hsu JC, Hsu YH, Wu JH.

Hyperbaric oxygen treatment decreases post-ischemic neurotrophin-3 mRNA down-regulation in the rat hippocampus. Neuroreport 2001;12(16):3589-3592

Yang SH, He Z, Wu SS, He YJ, Cutright J, Millard WJ, Day AL, Simpkins JW.

1. beta estradiol can reduce secondary ischemic damage and mortality of subarachnoid hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2001;21(2):174-181

Yoshiyama Y, Arai K, Hattori T.

Enhanced expression of I-kappaB with neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. Neuroreport 2001;12(12):2641-2645

Yu X, Li SH, Nguyen HP, Li XJ.

Huntingtin inclusions do not deplete polyglutamine-containing transcription factors in HD mice. Hum Mol Genet 2002;11(8):905-914

Yu X, Shacka JJ, Eells JB, Suarez-Quian C, et al.

Erythropoietin receptor signalling is required for normal brain development. Development 2002;129(2):505-516

Zhang Y, Pardridge WM.

Neuroprotection in transient focal brain ischemia after delayed intravenous administration of brain- derived neurotrophic factor conjugated to a blood-brain barrier drug targeting system.

Stroke 2001;32(6):1378-1384

Zhang Z, Chopp M.

Vascular endothelial growth factor and angiopoietins in focal cerebral ischemia. Trends Cardiovasc Med 2002;12(2):62-66

Zhao LR, Risedal A, Wojcik A, Hejzlar J, Johansson BB, Kokaia Z.

Enriched environment influences brain-derived neurotrophic factor levels in rat forebrain after focal stroke. Neurosci Lett 2001;305(3):169-172

Zheng WH, Kar S, Dore S, Quirion R.

Insulin-like growth factor-1 (IGF-1): a neuroprotective trophic factor acting via the Akt kinase pathway. J Neural Transm Suppl 2000;(60):261-272

Zhu Y, Culmsee C, Roth-Eichhorn S, Krieglstein J.

Beta(2)-adrenoceptor stimulation enhances latent transforming growth factor-beta- binding protein-1 and transforming growth factor-beta1 expression in rat hippo-campus after transient forebrain ischemia. Neuroscience 2001;107(4):593-602

НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГА