ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НОРМАЛЬНОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗАМИ

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

(ФГБОУ ВПО «КубГУ»)

Кафедра биохимии и физиологии

ДОПУСТИТЬ К ЗАЩИТЕ В ГАК

Заведующий кафедрой – канд. биол.

наук, доц.____________В.В.Хаблюк

«____»____________________2015г.

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ РАБОТА

ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НОРМАЛЬНОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗАМИ

Работу выполнила____________________________________________________Н.А.Лявина

Факультет биологический

Специальность 050102.65 Биология

Научный руководитель, доц., канд.биол. наук ____________________________Н.Н.Улитина

Нормоконтролёр,зав.кафедрой, канд.биол. наук ,доц _______________________В.В.Хаблюк

Краснодар 2015

РЕФЕРАТ

Выпускная квалификационная работа содержит 35 страниц печатного текста, в работе 12 таблиц, использовано 36 литературных источника.

ОБЩИЙ БЕЛОК, ГЕСТОЗ, МОЧЕВИНА, КРЕАТИНИН, АСПАРТАТАМИНОТРАНСФЕРАЗА, АЛАНИНАМИНОТРАНСФЕРАЗА, ГЛЮКОЗА, ПРОТРОМБИНОВОЕ ВРЕМЯ, АКТИВИРОВАННОЕ ЧАСТИЧНОЕ ТРОМБОПЛАСТИНОВОЕ ВРЕМЯ, ФИБРИНОГЕН, РАСТВОРИМЫЙ ФИБРИН МОНОМЕРНЫЙ КОМПЛЕКС

Цель работы – выявить биохимические показатели изменяющиеся при различных формах гестоза во время беременности.

Материал исследования – сыворотка и плазма крови беременных женщин с гестозами.

Исследование проводилось в клинико – диагностической лаборатории на базе ГБУЗ «Краевая Клиническая Больница №2» с применением фотометрического и гравиметрического методов.

В результате проведенных исследований биохимических показателей при гестозах было отмечено, что все изменения являются поздними проявлениями патологического процесса, и степень выраженности изменений далеко не всегда отражает тяжесть процесса.

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 6

1 Аналитический обзор 9

1.1 Основные показатели биохимического анализа крови 9

1.2 Показатели крови во время беременности 15

1.3 Гестозы второй половины беременности 18

1.3.1 Классификация гестозов 18

1.3.2 Оценка степени тяжести гестоза 19

2 Материал и методы исследования 22

2.1 Характеристика контингента 22

2.2 Материал исследования 23

2.3 Методы исследования 24

2.3.1 Определение содержания общего белка в сыворотке крови 24

2.3.2 Определение содержания мочевины в сыворотке крови 25

2.3.3 Определение содержания креатинина в сыворотке крови 25

2.3.4 Определение содержания глюкозы в крови 25

2.3.5 Определение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови 25

2.3.6 Определение активности аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 26

2.3.7 Определение протромбинового времени в плазме крови 26

2.3.8 Определение активированного частичного тромбопластинового времени в плазме крови 26

2.3.9 Определение количества фибриногена в плазме крови 26

2.3.10 Определение растворимых фибрин мономерных комплексов в плазме крови 26

2.4 Статистическая обработка результатов 27

3 Динамика биохимических показателей течения беременности нормальной и осложненной гестозами 28

3.1 Динамика изменения содержания общего белка в сыворотке крови 28

3.2 Динамика изменения содержания мочевины в сыворотке крови 28

3.3 Динамика изменения содержания креатинина в сыворотке крови 29

3.4 Уровень глюкозы в крови 30

3.5 Уровень трансаминаз в сыворотке крови 30

3.5.1 Аланинаминотрансфераза 30

3.5.2 Аспартатаминотрансфераза 31

3.6 Показатели коагулогаммы 32

Заключение 33

Список использованных источников 34

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АСТ – аспартатаминотрансфераза

АЛТ – аланинаминотрансфераза

ГАГ – гликозаминогликаны

ПТВ – протромбиновое время

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

РФМК – растворимый фибрин мономерный комплекс

ВВЕДЕНИЕ

Гестоз является актуальной проблемой современного акушерства и занимает лидирующие позиции в патологии беременности. Токсикоз беременных или гестоз – тяжелое осложнение беременности, является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Частота гестоза в течение последних 30 лет колеблется от 7 до 27% [Грищенко, 1977; Ващилко, 1981; Чернуха, 1991; Кулаков, 1998; Репина, 1998; Балацкая, 2002; Мурашко, 2002].

Среди причин материнской смертности в России гестоз стоит на третьем месте и составляет от 9 до 12% [Фролова, Токова, 1997; Серов, 2001; Салов, 2012]. По данным других авторов материнская смертность при гестозе колеблется от 12 до 37,7 % в зависимости от региона [Медведенский, 2000; Рыбалкина, 2002; Фролова, 2002]. Перинатальная смертность при позднем гестозе колеблется от 12 до 30 % [Медвединский, 2000; Кильдюшов, 2002]. По данным Всемирной Организации Здравоохранения 30% плодов погибает при экламсии.

По данным американских авторов [Chesley, 1984; Roberts, 1993] частота гестозов составляет около 3% от всех случаев беременности. Беременность, осложненная гипертензией, включая эклампсию, остается основной причиной материнской смертности в Америке. Учитывая выше изложенные факты необходимо искать оптимальные пути профилактики и лечения этого состояния. Однако, ранняя профилактика и лечение может базироваться только на ранней диагностике этого состояния.

Большинство изменений свертывающей, гематологической, биологической и иммунологической систем являются поздними проявлениями гестоза и представляют лишь реакцию на длительное повреждение сосудов плаценты, печени и других тканей [Кочи, 1986]. Скрининг на раннее выявление этого состояния затруднен из-за отсутствия «золотых правил» (стандарта) для определения точного диагноза. Поэтому вопрос о ранней диагностике наиболее актуален, поскольку только ранняя терапия позволяет предотвратить переход гестоза в более тяжелую форму [Шехтман, Елохина, 1996]. По данным других авторов [Линева, 1998; Armeuti, 1998] 20% больных гестозом вообще резистентны к медикаментозной терапии, которая, в свою очередь, небезопастна для матери и плода. Следовательно, только диагностика самых ранних проявлений токсикоза на уровне начальных изменений в биологических жидкостях позволит своевременно изменить как медикаментозную, так и эфферентную терапию и существенно повлиять на перинатальную и материнскую смертность.

Новизна исследования: выявить закономерные изменения биохимических показателей в зависимости от тяжести гестоза во время беременности.

Согласно современной концепции профилактики патологии беременности, одним из наиболее важных аспектов данной проблемы является формирование группы беременных с высокой степенью риска возникновения возможных нарушений до возникновения у них клинических симптомов. При этом целесообразно и наиболее эффективно использование массового обследования женщин во время беременности безопасными, стандартизированными, неинвазивными и доступными методами.

Современные методы исследования могут быть разделены на две основные группы – лабораторные и инструментальные. Современные приборы для биохимических исследований автоматически определяют одновременно до 20 - 30 показателей, используя несколько микролитов крови. Широкое внедрение методов «сухой химии» позволяет перенести ряд биохимических анализов из пробирки на специальные тест-полоски и без приборов определять многие показатели почти мгновенно.

Цель работы – выявить биохимические показатели крови изменяющиеся при беременности осложненной различными видами гестозов.

В связи с поставленной целью решались следующие задачи:

определялись биохимические показатели крови у беременных с нормальной беременностью и осложненной гестозом;
для выяснения динамики показателей между группами проводился сравнительный анализ полученных данных с литературными данными ;
выяснить какие биохимические показатели имеют относительную диагностическую значимость.

1 Аналитический обзор

1.1 Основные показатели биохимического анализа крови

Биохимический анализ крови позволяет оценить работу многих внутренних органов - почек, печени, поджелудочной железы и др. Кроме того, биохимический анализ крови показывает, каких микроэлементов не хватает в организме женщины. Поскольку во время беременности происходят различные изменения, связанные с обменными процессами, оценка биохимических показателей крови важна для своевременной диагностики патологических состояний, которые могут возникнуть в организме будущей мамы.

Перечислим основные показатели биохимического анализа крови:

Общий белок – показатель белкового обмена, отражающий общее содержание всех белков в сыворотке крови. Нормальная концентрация общего белка в крови – 63 - 83 г/л. Белки плазмы делят на группы с разными структурами и функциями, которые называются белковыми фракциями. Среди белковых фракций выделяют альбумины и альфа-, бета-, гамма-глобулины. Их определение и соотношение позволяет более точно оценить нарушения функций внутренних органов. Физиологическая гипопротеинемия (снижение уровня белка) может наблюдаться у беременных женщин (особенно в третьем триместре) и при лактации за счет уменьшения количества эритроцитов в плазме, связанного с увеличением общего объема плазмы. Небольшое снижение общего белка (55 - 65 г/л) во время беременности не является патологией. Повышение концентрации белка в сыворотке крови наблюдается вследствие патологии – обезвоживания и сгущения крови при потерях жидкости.

Липиды (жиры) – в крови присутствуют четыре основные группы липидов: холестерин (холестерол), триглицериды, фосфолипиды, жирные кислоты. Холестерол является важнейшим показателем липидного обмена, служит структурным компонентом клеточных мембран, участвует в синтезе половых гормонов, желчных кислот, витамина D. Выделяют фракции холестерола липопротеидов низкой плотности, холестерола липопротеидов высокой плотности и некоторые другие, различающиеся по составу и функциям. Содержание холестерина в крови в значительной степени зависит от возраста. Нормальный уровень холестерина в крови 3,15 – 5,8 ммоль/л. Во время беременности наблюдается физиологическое увеличение уровня общего холестерина (до 6,0 - 6,2 ммоль/л), которое обусловлено повышенным формированием эндогенного (вырабатываемого в печени) холестерина, необходимого для построения сосудистого русла плаценты и плода. Повышение уровня холестерина в крови считается фактором, предрасполагающим к развитию атеросклероза – образованию специфических бляшек в сосудах.

Углеводы являются основным источником энергии для организма. Глюкоза – это источник энергии и компонент жизнедеятельности любой клетки организма. Нормальная концентрация глюкозы в крови у взрослого человека 3,9 - 5,8 ммоль/л. У здоровых беременных женщин уровень глюкозы может быть немного снижен (до 3,5 - 4,0 ммоль/л), поскольку растущий плод потребляет все большее количество глюкозы.

Во время беременности повышенная потребность организма в инсулине (гормоне поджелудочной железы, регулирующем углеводный обмен) превышает функциональную способность клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Это может привести к его недостаточной секреции для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. В этот период у некоторых беременных относительная недостаточность инсулина может вызвать развитие гестационного диабета (диабета беременных), об этом свидетельствует повышение глюкозы крови. Поэтому всем будущим мамам в сроки между 24-й и 28-й неделей рекомендуется проведение исследования глюкозы крови.

В организме во всех биохимических реакциях в качестве катализаторов участвуют специфические белки, которые называются ферментами. В каждой реакции участвует свой специфический фермент, поэтому их количество исчисляется сотнями. При этом диагностическое значение имеют всего несколько десятков ферментов.

Аланинаминотрансфераза (АСТ) – наиболее высокая активность выявляется в печени и почках. Уровень аланинаминотрансферазы повышается при повреждении клеток печени, почек вирусами или химическими веществами. В норме у женщин содержится до 32 ЕД/л.

Аспартатаминотрансфераза (ACT) – содержится в тканях сердца, печени, нервной ткани и почек; соответственно, определяется с целью выявления патологии этих органов. В норме у женщин содержится до 30 ЕД/л.

Фосфатаза щелочная присутствует практически во всех тканях организма. Самая высокая активность щелочной фосфатазы обнаруживается в клетках костной ткани, печени, почек, слизистой кишечника и плаценте. Повышение активности щелочной фосфатазы крови связано, в основном, с заболеваниями костей и патологией печени. У беременных, особенно в третьем триместре, также имеет место физиологическое повышение активности этого фермента, дополнительным источником щелочной фосфатазы в этом случае является плацента. Нормальные значения щелочной фосфатазы у взрослых - до 150 ЕД/л. У беременных этот показатель может повышаться до 240 ЕД/л.

Амилаза панкреатическая синтезируется клетками поджелудочной железы. В норме у взрослых ее содержится до 50 ЕД/л. Уровень панкреатической амилазы крови возрастает при патологии поджелудочной железы.

Пигменты представляют собой окрашенные органические вещества. Диагностическое значение имеют желчные пигменты (билирубин и уробилиноген) и порфирины (красные пигменты).

Билирубин – это желчный пигмент, который образуется в результате распада гемоглобина – пигмента красных кровяных клеток, к которому присоединяется кислород. При распаде гемоглобина первоначально образуется свободный билирубин, который транспортируется из селезенки в печень в комплексе с альбумином. Затем в печени свободный билирубин связывается со специальной кислотой (глюкуроновой), в результате чего образуется прямой, менее токсичный билирубин, который активно выделяется в желчные протоки и выводится с желчью. Он является одним из основных компонентов желчи. Билирубин содержится в сыворотке крови в виде двух фракций: прямого (связанного) и непрямого (свободного) билирубина, вместе составляющих общий билирубин крови. Нормальный уровень общего билирубина, в том числе и во время беременности – 3,4 - 17,2 мкмоль/л. При повышении концентрации билирубина в крови (при ускоренном распаде эритроцитов, патологии печени или желчевыводящих путей) появляется желтуха. Это связано с тем, что при гипербилирубинемии билирубин накапливается в глазном яблоке и коже.

Азотистые вещества – это конечные продукты распада белков и нуклеиновых кислот – мочевина, креатинин, креатин, аммиак, мочевая кислота. Но в биохимии крови определяют в основном мочевину и креатинин.

Мочевина – определение уровня мочевины сыворотки крови, наряду с креатинином, используется для оценки выделительной функции почек. Нормальная концентрация мочевины в крови – 2,5 - 6,3 ммоль/л. Повышение концентрации мочевины в крови наблюдается при различных заболеваниях почек.

Креатинин – нормальные значения у женщин – 53 - 97 мкмоль/л. Увеличение креатинина в сыворотке крови говорит об уменьшении уровня почечной фильтрации (снижении функции почек). Концентрация креатинина крови у беременных женщин физиологически снижена (на 40 процентов) вследствие увеличения объема крови, повышения почечного плазмотока и фильтрации, особенно во втором и третьем триместрах беременности. Для беременных нормальный уровень креатинина – 35 -70 мкмоль/л.

Микроэлементы – это химические вещества, содержание которых в организме колеблется от нескольких микрограммов до нескольких нанограммов. Но, несмотря на такое незначительное количество, они играют существенную роль во всех биохимических процессах организма.

Железо – жизненно важный микроэлемент, участвующий в транспорте кислорода. Нормальный уровень железа у женщин – 8,95 - 30,4 мкмоль/л. Железо входит в состав гемоглобина эритроцитов, миоглобина мыщц и некоторых ферментов. При дефиците железа развивается железодефицитная анемия – самая частая патология беременности, наблюдающаяся преимущественно во втором или третьем триместре вследствие недостаточного удовлетворения повышенной потребности организма матери и плода в веществах, необходимых для кроветворения. Однако при нормальном уровне гемоглобина возможно низкое содержание железа, что является показателем скрытой железодефицитной анемии – вот почему важно контролировать уровень железа в биохимическом анализе крови во время беременности. Наибольшие потери железа происходят при кровотечениях.

Натрий – важнейший компонент внеклеточного пространства, с которым связана регуляция распределения воды в организме. Нормальная концентрация натрия – 136 - 145 ммоль/л. Натрий участвует в механизмах возбуждения нервных и мышечных клеток. Снижение его уровня в плазме вызывает общую слабость, может привести к развитию различных неврологических нарушений. Увеличение концентрации натрия в крови наблюдается при ограничении приема воды, рвоте, например при токсикозе первой половины беременности или диарее (жидком стуле) без возмещения потери жидкости.

Калий – основной внутриклеточный микроэлемент. Нормальный уровень калия у взрослых – 3,5 - 5,5 ммоль/л. Гиперкалиемия наблюдается при почечной недостаточности, передозировке лекарственных средств. При снижении уровня калия, которое может быть при диарее, рвоте, развиваются нарушения ритма сердца, мышечная слабость, снижение тонуса мыщц.

Кальций – основной компонент костной ткани. Нормальная концентрация кальция у молодых женщин – 2,20 - 2,55 ммоль/л. Кальций в организме выполняет множество функций: участвует в процессах мышечного сокращения, секреции гормонов, регуляции активности многих ферментов, процессе свертывания крови. Дефицит кальция наблюдается при беременности, что объясняется потребностью ребенка в строительном материале для костей, При снижении кальция в анализе необходимо восполнять его содержание с помощью лекарственных препаратов.

Фосфор – основная его часть находится в костной ткани в виде солей кальция, остальная часть – преимущественно в мягких тканях. Нормальная концентрация фосфора для будущей мамы – 1,0 - 1,40 ммоль/л. Повышение его содержания в крови наблюдается при передозировке витамина D, снижении функции паращитовидных желез, почечной недостаточности.

Протромбиновое время ( ПТВ ) – дает интегральную характеристику внешнего (фактор VII) и общего (факторы X, V, II, I) путей коагуляции. Отклонение значения от нормы свидетельствует о дефиците этих факторов, либо лечении непрямыми антикоагулянтами. В норме составляет 14-18 секунд. Даже учитывая, что во время беременности происходит увеличение уровня фибриногена, показатели протромбинового времени все равно должны оставаться в пределах нормальных значений. Увеличение этого времени может свидетельствовать о активации противосвертывающей системы крови.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) – это специальный медицинский тест, имитирующий процесс свертываемости крови по внутреннему пути, нацеленный на оценку наличия в крови плазменных факторов, ингибиторов и антикоагулянтов. Он показывает эффективность внутреннего механизма кровяной свертываемости, позволяет диагностировать гемофилию и проводить мониторинг пациентов, проходящих гепариновую и герудиновую терапию. В норме АЧТВ составляет 30 - 40 секунд. У беременных возможно снижение АЧТВ до 17 - 20 секунд из-за повышения уровня фибриногена. Определение АЧТВ наряду с другими показателями используется для диагностики ДВС-синдрома – тяжелого состояния, вызванного неспецифической реакцией системы гемостаза вследствие тяжелой кровопотери, геморрагического шока, гестоза, резус-конфликта .

Растворимый фибрин мономерный комплекс (РФМК) – показан для оценки системы гемостаза – комплекса реакций, необходимых для остановки кровотечения. Полноценность системы определяют, принимая во внимание реактивность сосудистых стенок, в первую очередь, тонкостенных, рассчитывая уровень тромбоцитов и оценивая состояние фибринолитической (плазминовой) и свертывающей систем крови. Показания к исследованию: скрининговые анализы перед хирургическим вмешательством, контроль эффективности гепаринотерапии – наблюдают снижение уровня РФМК в сыворотке при лечении гепарином, мониторинг беременных при угрозе выкидыша. Норма до 5,1 мг в 100 мл.

Биохимический состав крови исследуется дважды за беременность: в самом начале беременности, при постановке беременной на учет и в 30 недель беременности, если не требуется чаще. Кровь на биохимический анализ берут из вены утром натощак. С момента последнего приема пищи должно пройти не менее 12 часов.

1.2 Показатели крови во время беременности

Беременность отражается на результатах общего анализа крови. Такие показатели как гемоглобин и гематокрит могут снижаться во второй половине беременности, а лейкоциты, наоборот, могут повышаться.

Коагулограмма – это показатели свертываемости крови. При нормальном течении беременности активность свертывающей системы крови повышается.

Уже на третьем месяце беременности повышается уровень фибриногена, достигающий максимальных значений к моменту родов. Гинекологи рекомендуют контролировать данный показатель один раз в триместр, при наличии отклонений – один раз в неделю.

Также повышается активность внутреннего механизма свертывания крови, при этом в анализе отмечается укорочение активированного частичного тромбопластиного времени (АЧТВ).

Изменяются во время беременности и другие звенья системы свертывания крови, в частности, активность вещества, препятствующего свертыванию крови – антитромбина III. По мере развития беременности происходит постепенное снижение активности этого показателя.

В тоже время волчаночный антикоагулянт в норме не должен вырабатываться у беременной.

Изменения в коагулограмме беременной – это естественный физиологический процесс, связанный с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения. Дело в том, что организм беременной готовиться к увеличению объема крови во время вынашивания ребенка и к возможной кровопотере во время родов.

При беременности обычно отмечается снижение общей концентрации белка в плазме крови. Это связано с частичным разведением крови из-за увеличения ее общего объема, но может происходить также в результате задержки жидкости в организме, нарушения гемодинамики, повышения проницаемости сосудов во время беременности.

Что касается белковых фракций, то в первый и во второй триместр беременности уменьшается уровень альбумина. В третьем триместре отмечается увеличение альфа-один-глобулиновой фракции, альфо-фетопротеина. Альфа-два-глобулиновая фракция также может повышаться за счет белков, связанных с беременностью (начинают повышаться с восьмой недели беременности и достигают максимума в III триместре). Бетта- и гаммаглобулины также увеличиваются.

Незначительные изменения С-реактивного белка, наблюдаемые чаще в ранние сроки беременности, могут быть реакцией организма на процессы усиленного деления клеток при росте и развитии малыша.

Изменение объема циркулирующей крови (ОЦК) и кровоснабжения почек приводит к изменениям выделительной функции почек. Происходит задержка и накопление азотистых веществ, при этом уровень мочевины снижается, особенно в поздние сроки беременности. Показатели креатинина снижаются максимально в I-II триместре (его концентрация может снижаться почти в полтора раза), что связано с ростом мышц массы матки и ребенка. Уровень мочевой кислоты чаще снижен за счет усиления кровоснабжения почек. Но даже небольшие нарушения в работе почек могут привести к повышению данного показателя, и это расценивается как возможный симптом интоксикации.

Существенно изменяется во время беременности жировой обмен. Так как усиливаются обменные процессы в организме, увеличиваются показатели холестерина, липопротеидов высокой плотности.

Во время беременности увеличивается уровень инсулина. Показатель, отражающий уровень инсулина – это С-пептид. При этом уровень глюкозы может меняться незначительно или совсем не меняться. При нормальной беременности глюкоза может обнаруживаться и в моче. Это происходит потому, что у беременных повышается скорость фильтрации мочи через почки.

Особенностями минерального обмена у здоровых беременных по сравнению с небеременными женщинами является задержка в организме солей натрия, калия, хлора, фосфора.

Во время беременности обычно повышается уровень щелочной фосфатазы. Это обусловлено изменениями со стороны костной ткани, а также со стороны печени.

Как известно, во время беременности повышается потребность в солях кальция, которые необходимы для формирования скелета малыша. Поэтому у мамы может наблюдаться дефицит кальция, который иногда проявляется в судорогах мышц.

Во время беременности повышенный расход железа может приводить к его снижению и развитию железодефицитной анемии – нарушению синтеза дыхательного белка крови – гемоглобина. Определение концентрации железа в сыворотке крови позволяет диагностировать скрытую анемию, когда уровень гемоглобина в общем анализе крови еще остается нормальным, но запасы железа в организме уже истощены. При наличии анемии во время беременности обязательно назначается анализ на сывороточное железо, а в ряде случаев по показаниям также дополнительные анализы для оценки обмена железа в организме: исследуется уровень трансферрина, ферритина, железосвязывающая способность сыворотки крови и др.

1.3 Гестозы второй половины беременности

1.3.1 Классификации гестозов

Гестоз беременных (EPH – гестоз – Eodema (отеки), Proteinuria (протеинурия), Hypertensia (гипертензия)). Гипертензией считается подъем систолического давления выше 135 мм.рт.ст., и диастолического выше 85 мм.рт.ст..

Специальной группой ВОЗ в 1987 году предназначенной для изучения гипертензивных нарушений при беременности, предложены симптоматическая и патогенетическая классификация.

Симптоматическая классификация: моносимптоматический гестоз, полисимптоматический гестоз, эклампсия угрожающая (imminent), эклампсия судорожная (convulsiva).

Патогенетическая классификация: гестоз на фоне других заболеваний (сосудистых, почечных и печеночных), транзиторный гестоз, неклассифицируемый гестоз.

Гестоз беременных является синдромом полиорганной функциональной недостаточности, который развивается в результате беременности или который обостряется в связи с беременностью [Кочи, 1986; Назаренко, 1989; Кулаков, 1998]. Основными симптомами являются патологическое увеличение массы тела, отеки, артериальная гипертензия, протеинурия, приступы судорог, кома. Гестоз беременных не самостоятельное заболевание, а синдром, обусловленный несоответствием возможностей адаптационных систем организма матери адекватно обеспечивать потребности развивающегося плода. Реализуется это соответствие через различную степень выраженности перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты [Серов, 1989; Пасман, 2002]. Выделяя отдельно гипертонию и протеинурию в группе гестозов большинство зарубежных авторов [Chesley, 1984; Atrash, 1990; Roberts, 1993] при сочетании симптомов (отеки, протеинурия, гипертензия), независимо от степени их выраженности, определяют подобное состояние как преэклампсию. Этим подчеркивается трудность определения степени тяжести гестоза.

В нашей стране принята классификация, включающая четыре клинических формы гестоза: водянку, нефропатию, преэклампсию, эклампсию.

Большинство авторов [Репина, 1981; Ветров, 1984; Генкин, 1986; Ветров, 2000; Торчинов, 2002] признают начало развития гестоза на фоне предшествующей экстрогенитальной патологии.

Сочетанный гестоз чаще всего развивается на фоне диэнцефального нейро-обменно-эндокринного синдрома, заболеваний почек, гипертонической болезни [Шехтман, 1982].

Как правило, тяжело протекает гестоз на фоне гипертонической болезни [Шехтман, 1987; Кузин, 1987]. Даже нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу в сочетании с гестозом становится у некоторых женщин крайне неблагоприятным фоном, определяющим тяжелое течение заболевания [Серов, 1989].

1.3.2 Оценка степени тяжести гестоза

Существенным является оценка степени тяжести гестоза [Сидорова, 1996]. Раннее начало гестоза и длительность более трех недель должны учитываться как неблагоприятные прогностические признаки [Астахова, Медведев, 1989; Серов, 1989]. В России принято различать три степени гестоза. При I степени имеются отеки ног, артериальное давление повышено на 25 - 30 процентов (около 150 на 90 мм.рт.ст.), отмечается протеинурия до одного грамма на литр. При II степени выявляются выраженные отеки ног, брюшной стенки, артериальное давление повышается на 40 процентов по отношению к начальному уровню (до 170 на 100 мм.рт.ст.), протеинурия до трех грамм на литр. Для III степени характерны анасарка, повышение артериального давления по отношению к его начальному уровню более чем на 40 процентов (выше 170 на 100 мм.рт.ст.) и выраженная протеинурия с содержанием белка в моче более трех грамм на литр. Однако, это деление не всегда оправдывает себя на практике, так как и при нефропатии II степени, а иногда и при I степени возможны тяжелые осложнения и переход в преэклампсию и эклампсию.

Для оценки степени тяжести используют шкалу Виттлингера, которая позволяет объективизировать некоторые клинические признаки. Оценка степени тяжести гестоза осуществляется в баллах. Общая их сумма дает представление о степени тяжести гестоза. Так сумма баллов от двух до 10 свидетельствует о легкой степени гестоза. От 10 до 20 – о средней степени, более 20 – о тяжелой степени гестоза. Однако шкала Виттлингера не в полной степени учитывает все параметры, влияющие на тяжесть гестоза. Не учитываются такие важные обстоятельства как срок начала гестоза, фоновые заболевания, влияние гестоза на фетоплацентарную систему. Более рациональной и объективно отражающей симптоматику представляет шкала, рекомендованная МЗ РФ в 1999 году[Стрижаков, Давыдов, 2000].

Таблица 1 – Шкала оценки тяжести гестоза

Симптомы	Оценка (баллы)
	0	1	2	3
Отеки	-	На голенях (патологическая прибавка массы тела)	На голенях и передней брюшной стенке	Генерализованные
Протеинурия (г/л)	-	0,033 - 0,132	0,132 - 1,0	1,0 и более
Систолическое АД (мм.рт.ст.)	Ниже 130	130 – 150	150 – 170	170 и выше
Диастолическое АД (мм.рт.ст.)	До 85	85 – 90	90 – 110	110 и выше
Срок беременности, при котором впервые выявлен гестоз	-	36-40 нед. или в родах	35-30 нед.	24 - 30 нед.
Гипотрофия плода	-	-	Отставание на 1-2 нед.	Отставание на 3 нед. и более
Фоновые заболевания	-	Проявление заболевания до беременности	Проявление заболевания во время беременности	Проявление заболевания до и во время беременности

Оценка степени тяжести гестоза производится, так же как и по шкале Виттлингера – суммируя баллы. Так сумма баллов до восьми – легкая степень гестоза, от восьми до одиннадцати баллов – средняя степень, более 12 баллов – тяжелая степень гестоза. Классическая «триада» симптомов наблюдается в 50 - 60 % случаев [Серов,1989]. В настоящее время клиническое течение гестоза характеризует стертость течения и увеличение числа малосимптомных, атипичных форм заболевания. Однако, эти формы гестозов не менее опасны, чем осложнения с выраженными симптомами.

Прогрессирующий гестоз с длительным нарушением микроциркуляции, в конечном счете приводит к развитию внутричерепной гипертензии, острым нарушениям мозгового кровообращения, появлению судорожной готовности, развитию эклампсии, коматозного состояния [Репина, 1998]. У больных с тяжелыми формами гестоза наблюдаются нарушения функции дыхания, при чем, при эклампсии может развиваться острая дыхательная недостаточность.

2 Материал и методы исследования

2.1 Характеристика контингента

Обследование проводилось в Перинатальном центре города Краснодара на протяжении 2013-2015 гг. Всего было обследовано 135 женщин в возрасте от 15 до 45 лет. В ходе исследования были определены экспериментальные группы (беременные с различной степенью гестоза) и контрольная группа (здоровые беременные женщины). Распределение соотношения обследуемых представлены в таблицах 2,3,4,5.

Таблица 2 – Распределение обследованных беременных женщин по группам

Группы обследованных

Количество

Срок беременности недель

Характеристика течения беременности

1. Контрольная

1а. группа

1б. группа

18 – 27 недель

28 – 41 неделя

Физиологическое течение

2. Экспериментальная

2а.группа

2б.группа

22 – 27 недель

28 – 41 неделя

Гестоз

Таблица 3 – Распределение обследуемых беременных женщин по возрасту

Возраст	Контрольная группа	Экспериментальная группа
15 – 18 лет	4	9
18 – 30 лет	37	41
30 – 40 лет	16	20
40 – 45 лет	3	5

Таблица 4 – Распределение обследованных беременных женщин по степени тяжести гестоза.

Степень тяжести гестоза	2а. группа (22 – 27 недель)	2б. группа (28 – 42 недели)
Легкая степень	14	31
Средняя степень	2	6
Тяжелая степень	5	15
Эклампсия	0	4

- количество больных с эклампсией входит в число беременных с гестозом тяжелой степени.

Таблица 5 – Паритет обследованных беременных женщин

Паритет	Контрольная группа	Экспериментальная группа
Первородящие	37	45
Повторнородящие	24	29

Все женщины были обследованы по следующим тестам: общий белок, глюкоза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, креатинин, мочевина, протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, растворимые фибрин мономерные комплексы.

2.2 Материал исследования

Взятие материала для биохимических исследований проводилось натощак. Последний прием пищи за восемь - 12 часов (12 часов для исследований липидного спектра) до взятия. Исключением были исследования, которые проводились при неотложных состояниях, но с учетом этого фактора.

Время взятия материала с семи до девяти утра при плановых исследованиях и в любое время при неотложных состояниях.

Лекарственные средства существенно влияют на результаты лабораторных исследований различным образом. Поэтому при подготовке обследуемых к проведению лабораторных исследований были приняты следующие меры:

- лекарственные средства, мешающие определению компонентов, исключались до взятия биоматериала, если они даются не по жизненным показаниям;

- утренний прием лекарственных средств проводился только после взятия биоматериала;

- взятие крови с диагностической целью проводилось перед проведением инфузии лекарственных средств и растворов.

Взятие венозной крови осуществлялось процедурной медсестрой. Продолжительность пережатия сосудов жгутом или манжетой не более одной минуты. Не позже двух часов с момента взятия крови сыворотка и плазма отделялись от сгустка крови. Полученную сыворотку (плазму) быстро отделяли от форменных элементов крови и плотно закрывали пробирки крышкой. Если была получена липемическая или гемолизированная сыворотка (плазма), образец выбраковывался.

2.3 Методы исследования

Биохимические исследования проводились на автоматических анализаторах Cobas Integra 400 plus, Biosen, ACL 9000.

Cobas Integra 400 plus – полностью автоматизированный биохимический анализатор, оснащенный системой детекции сгустка. Исследуемым материалом служила сыворотка крови. Анализатор выполняет фотометрические и турдодиметрические методы. Высокая производительность до 400 тестов в час.

Biosen – анализатор глюкозы и лактата.производительность до 60 проб в час. Принцип измерения: энзиматический, амперометрический. Тип пробы: кровь, сыворотка, плазма.

ACL 9000 – полностью автоматизированный высокопроизводительный коагулометр выполняющий клоттинговые, хромогенные и иммунологические тесты. Возможность одновременного размещения «на борту» до 40 образцов и STAT-режим: возможность внеочередного проведения экстренных тестов, а также возможность добавления в карусель новых проб без остановки работы прибора.

2.3.1 Определение содержания общего белка в сыворотке крови

Принцип метода. Ионы меди в щелочной среде взаимодействуют с пептидными связями белков сыворотки крови с образованием комплекса красного цвета, интенсивность окраски которого пропорциональна концентрации общего белка.

Референтные значения общего белка в сыворотке крови: 65 – 84 г/л.

2.3.2 Определение содержания мочевины в сыворотке крови

Принцип метода: уреаза катализирует гидролиз мочевины с образованием аммиака и углекислого газа. При взаимодействии аммиака с альфа-кетоглутаром в присутствии глутаматдегидрогеназы происходит окисление НАДН. Скорость окисления НАДН прямо пропорциональна концентрации мочевины.

Референтные величины: 2,5 – 6,3 ммоль/л

2.3.3 Определение содержания креатинина в сыворотке крови

Принцип метода. Креатинин образует в щелочном растворе с пикратом окрашенный комплекс. Изменение оптической плотности образующегося комплекса пропорционально концентрации креатинина в пробе.

Референтные величины для женщин: 44,0 – 88,0 мкмоль/л

2.3.4 Определение содержания глюкозы в крови

Принцип метода: глюкоза в крови энзиматически преобразуется при помощи глюкозооксидазы. Количество образовавшегося продукта (перекись водорода) количественно определяется по датчику. После измерения система и датчик автоматически очищаются и подготавливаются для следующего измерения.

Референтные величины: 3,9 – 5,8 ммоль/л

2.3.5 Определение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови

Принцип метода. АЛТ катализирует в присутствии альфа – кетоглутарата переаминирование L – аланина с образованием пирувата. В присутствии лактатдегидрогеназы происходит окисление НАДН. Скорость окисления НАДН прямо пропорциональна активности.

Референтные значения: 7 - 40 Ед/л

2.3.6 Определение активности аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови

Принцип метода. АСТ катализирует в присутствии альфа – кетоглутарата переаминирование L – аспартата с образованием оксалоацетата. В присутствии малатдегидрогеназы и оксалоацета происходит окисление НАДН. Скорость окисления НАДН прямо пропорциональна активности АСТ.

Нормальные величины: 10 - 30 Ед/л

2.3.7 Определение протромбинового времени в плазме крови

Принцип метода. Определение времени образования сгустка плазмы при добавлении к плазме избытка тромбопластина и оптимального количества кальция.

Норма: 15-18 секунд

2.3.8 Определение активированного частичного тромбопластинового времени в плазме крови

Принцип метода. Регистрация времени свертывания плазмы в присутствии цефалина и поверхностного активатора.

Норма: 30 - 40 секунд

2.3.9 Определение количества фибриногена в плазме крови

Принцип метода. Определение содержания фибриногена по скорости образования сгустка при добавлении избытка тромбина к разведенной плазме.

Норма в плазме от 2 до 4 г/л.

2.3.10 Определение растворимых фибрин мономерных комплексов

Принцип метода состоит в определении времени появления в плазме, содержащей РФМК, зерен (паракоагулята) фибрина после добавления к ней раствора о-фенантролина.

Норма в плазме до 3,5 мг/100 мл

2.4 Статистическая обработка результатов

Для получения правомерного заключения по материалам исследований была проведена статистическая обработка результатов. Математическая обработка данных проводилась с помощью методов вариационной статистики. Определялись следующие значения: среднее арифметическое (Х), ошибка среднего арифметического (±m), достоверность различий (Р) при уровне значимости (р) меньшем или равном ноль целых пяти сотых. Различия считались достоверными при уровне значимости меньше или равном ноль целых пяти сотых. При расчете использовали программу Microsoft office Excel 2007.

3 Динамика биохимических показателей течения беременности нормальной и осложненной гестозами

3.1 Динамика изменения содержания общего белка в сыворотке крови

При беременности обычно отмечается снижение общей концентрации белка в плазме крови. Это связано с частичным разведением крови из-за увеличения ее общего объема.

Определение общего белка в сыворотке крови является одним из объективных показателей степени тяжести гестоза.

Таблица 6 – Содержание общего белка в сыворотке крови.

Общий белок сыворотки крови, г/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	73,15 ± 8,41	69,32 ± 10,61
Легкая	71,13 ± 6,14	66,06 ± 5,84
Средняя	70,19 ± 7,65	65,53 ± 6,28
Тяжелая	69,62 ± 8,15	64,43 ± 7,16

По результатам проведенных исследований содержание общего белка в сыворотке крови снижено во всех исследуемых группах. Изменение содержания общего белка при гестозах отражает либо снижение их синтеза, обычно печенью, либо повышенную потерю в почках или с кишечной жидкостью, либо их повышенное потребление при патологических процессах, в том числе и при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (одно из самых тяжелых осложнений гестоза).

3.2 Динамика изменения содержания мочевины в сыворотке крови

По сравнению с контролем, колебания уровня мочевины у беременных с легкой и средней степенью гестоза находились в пределах нормы, при тяжелой степени гестоза увеличилась по сравнению с контролем .

Таблица 7 – Уровень мочевины в сыворотке крови

Мочевина, моль/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	4,5 ± 0,18	4,1 ± 0,24
Легкая	3,31 ± 0,63	3,86 ± 0,92
Средняя	4,27 ± 1,11	4,01 ± 0,98
Тяжелая	5,32 ± 2,08	4,26 ± 1,46

Увеличение концентрации мочевины в крови может быть расценено как увеличение проницаемости клеточных мембран для низкомолекулярных соединений к которым относится мочевина.

Таким образом, увеличение концентрации мочевины, может быть связано с нарушением выделительной функции почек.

3.3 Уровень креатинина в сыворотке крови

С момента начала беременности устанавливается повышенная скорость клубочковой фильтрации. По результатам исследований было отмечено процентное содержание креатинина относительно контроля возрастало во всех исследуемых группах.

Таблица 8 – Уровень креатинина в сыворотке крови

Креатинин, мкмоль/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	55,65 ± 3,41	52,75 ± 1,01
Легкая	89,34 ± 11,32	91,32 ± 15,63
Средняя	94,85 ± 34,74	97,68 ± 21,56
Тяжелая	105,23 ± 52,49	102,35 ± 26,54

Увеличение креатинина в сыворотке крови говорит об уменьшении уровня почечной фильтрации (снижении функции почек). При всех формах гестоза происходит увеличение концентрации креатинина, что свидетельствует о снижении функции почек.

Уровень глюкозы в крови

Во время беременности повышенная потребность организма в инсулине (гормоне поджелудочной железы, регулирующем углеводный обмен) превышает функциональную способность клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. Это приводит к его недостаточной секреции для поддержания нормального уровня глюкозы в крови. В этот период у некоторых беременных относительная недостаточность инсулина может вызвать развитие гестационного диабета (диабета беременных), об этом свидетельствует повышение глюкозы крови.

Таблица 9 – Уровень глюкозы в крови

Глюкоза крови, ммоль/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	4,23 ± 0,69	4,67 ± 0,48
Легкая	3,94 ± 0,84	4,49 ± 1,15
Средняя	4,12 ± 0,77	4,63 ± 1,24
Тяжелая	4,81 ± 0,95	7,86 ± 1,5

Концентрация глюкозы в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой у беременных с легким гестозом незначительно снижена, у женщин с гестозом средней степени незначительно повышена, а у беременных с тяжелым гестозом повышена более чем в полтора раза.

Таким образом, повышенное содержание глюкозы в крови, может быть связано с увеличением концентрации гормонов гипергликемического действия, антагонистического в отношении инсулина, таких, как плацентарный лактоген, прогестерон, эстрогены или пролактин.

Уровень трансаминаз в сыворотке крови

3.5.1 Аланинаминотрансфераза

По сравнению с контролем активность АЛТ у беременных с легкой формой течения гестоза находится в пределах нормы, у женщин со средней степенью тяжести гестоза и тяжелым вариантом течения гестоза – незначительно повышена.

Таблица 10 – Уровень аланинаминотрансферазы в сыворотке крови

Аланинаминотрансфераза, Ед/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	10,2 ± 1,0	11,9 ± 2,0
Легкая	13,4 ± 2,1	14,8 ± 3,3
Средняя	14,7 ± 3,1	15,5 ± 4,2
Тяжелая	15,1 ± 4,6	16,0 ±5,9

Небольшое повышение аланинаминотрансферазы наблюдается при гестозах легкой и средней степени тяжести; наибольшее повышение активности аланинаминотрансферазы при гестозах тяжелой степени. Такой результат свидетельствует о том, что печень не справляется с нагрузкой.

3.5.2 Аспартатаминотрансфераза

По сравнению с контролем активность АСТ при гестозе легкой степени колеблется в пределах нормы. Гестозы средней степени и тяжелой степени вызывают увеличение активности АСТ, что говорит о повреждении гепатоцитов.

Таблица 11 – Уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови

Аспартатаминотрансфераза, Ед/л
Степень гестоза	Срок беременности до 28 недель	Срок беременности более 28 недель
Контроль	14,2 ± 1,1	16,0 ± 1,2
Легкая	15,1 ± 1,7	15,9 ± 1,9
Средняя	17,9 ± 2,5	18,8 ± 2,8
Тяжелая	19,5 ± 4,2	20,0 ± 4,4

Таким образом, при гестозе легкой степени уровень аспартатаминотрансферазы в пределах нормы. Повышение активности аспартатаминотрансферазы наблюдается при гестозах средней и тяжелой степени. Такой результат свидетельствует о том, что печень не справляется с нагрузкой.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что существенные изменения в показателях трансаминаз происходят лишь при гестозе тяжелой степени.

Показатели коагулограммы

В процессе нормально протекающей беременности свертывающая и фибринолитическая система претерпевают значительные изменения. В целом отмечается повышение уровня свертывания крови с соответствующим снижением содержания ингибиторов коагуляции. Это, так называемое, «состояние гиперсвертываемости» является результатом непрерывного (небольшого по объему) внутрисосудистого свертывания крови и отложения фибрина вокруг ворсин плаценты, что представляется важным для подготовки к отделению плаценты с быстрой остановкой кровотечения.

Таблица 12 – Показатели коагулограммы

Показатель	Контроль	Легкая степень гестоза	Средняя степень гестоза	Тяжелая форма гестоза
ПТВ, сек	16,4±2,3	16,6±2,01	16,1±2,12	16,3±3,04
АЧТВ, сек	41,73±4,47	35,97±3,66	34,11±3,67	31,75±4,56
Фибриноген,г/л	5,1±0,98	3,96±1,64	5,34±2,13	3,24±2,71
РФМК, мг/100 мл	2,0±0,7	3,0±1,4	5,5±2,1	10,4±3,3

- различия не достоверны в сравнении с контрольной группой

О фазности происходящих при гестозе нарушений гемостаза может свидетельствовать изменение содержания фибриногена. Гиперфибриногенемия, в основном, свойственна беременным с гестозом средней степени тяжести и тяжелой формой гестоза. Низкий уровень фибриногена так же наблюдался у беременных с длительным и тяжелым поздним гестозом (длительность гестоза более месяца). Фазность гемостаза (смена гиперкоагуляции при легкой и средней степени тяжести гестоза гипокоагуляцией) может свидетельствовать о развитии, при позднем гестозе, хронической формы ДВС – синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение у беременной женщины определенного комплекса исследований дает возможность прогнозировать течение беременности и родов, возможные осложнения и, следовательно, своевременно поводить коррекцию, направленную на снижение степени риска развития заболеваний у нее и плода. Этот комплекс включат: опрос, объективное исследование функций всех органов, наружное и внутренне акушерское исследования, клинико-лабораторные исследования.

Анализ крови является наиболее простым способом определения каких-либо отклонений. Биохимический анализ крови при беременности покажет соотношение микроэлементов, выявит расстройства работы внутренних органов на этапе, когда еще нет клинических показаний. Все это позволяет диагностировать патологию на ранней стадии. Биохимия делается утром, натощак, для анализа берется кровь из вены. Анализ делается в начале беременности и в на 30 неделе, иногда чаще.

По результатам исследования были сделаны следующие выводы:

у беременных с легкой и средней степенью гестоза глюкоза, общий белок понижены, а АСТ, АЛТ, мочевина и креатинин повышены, что свидетельствует о том, что печень и почки перестают справляться с нагрузкой;
у беременных с тяжелой формой гестоза повышены все показатели, кроме общего белка, это свидетельствует о том, что кроме почек и печени в патологический процесс вовлечены и другие органы (поджелудочная железа);
при гестозе нарушение свертываемости крови отмечается лишь у некоторых беременных с тяжелой формой позднего гестоза, что может свидетельствовать о развитии хронической формы ДВС – синдрома;
относительную диагностическую значимость при гестозах различной степени тяжести имеют: определение уровня мочевины и креатинина, определение общего белка в сыворотке крови.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1 Астахова Т.В., Медведев Б.И. Шкала диагностики степени тяжести позднего токсикоза беременных. М., 1989. 33с.

2 Айламазян Э.А. Акушерство.СПб., 2007. 528 с.

3 Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. М., 1989.654с.

4 Барашнев Ю.И. Роль гестоза в возникновении патологии плода и новорожденного. Чебоксары, 1996. 202 с.

5 Бохински Р.Р. Современные воззрения биохимии. М., 1987. 225 с.

6 Быстрицкая Т.С. Ранняя диагностика и профилактика гестозов: автореф. дисс. докт. мед. наук. М., 1990. 115 с.

7 Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токси-ческого действия. Л.,1986. 280 с.

8 Елаев Н.Р., Бахтиярова К.З. Аномальная экскреция гликозаминогли-канов беременных. М.,1992. 208 с.

9 Ермолаев М.В., Ильичева Л.П. Биологическая химия. М., 2002.

10 Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М., 2007. 800 с.

11 Кнорре Д.Г., Мызина С.М. Биологическая химия. М., 2003. 293 с.

12 Козинец Г.И. Анализы крови и мочи. Клиническое значение. М., 2008. 152 с.

13 Колб В. Т. , Камышников В. С. Справочник по клинической биохимии. Минск, 2002. 320 с.

14 Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия. М., 2004. 43 с.

15 Кочетков Н.К. Методы химии углеводов. М.,1967. 674 с.

16 Кулаков В.И. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии. М., 1999. 165 с.

17 Кулаков В.И. Акушерство и гинекология. М., 1998. 317 с.

18 Лабори Г. Современные методы выявления аномалий беременности. М.,2013. 10 с.

19 Мари Р. и др. Биохимия человека. М., 1993. 384 с.

20 Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика. СПб., 2006. 360 с.

21 Мурашко Л.Е. Гестоз. Актуальные вопросы патологии родов, плода и новорожденного. М., 2000. 234с.

22 Николаев А.Я. Биологическая химия. М., 2004. 556 с.

23 Парк Д.В. Биохимия чужеродных соединений. М.,1973. 287 с.

24 Переверзев А.Е. Кроветворные колониеобразующие клетки и физические стресс-факторы. Л.,1986.172с.

25 Персианинов Л. С., Сидельникова В. М., Елизарова И. П. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Л., 1981.208с.

26 Савельева Г.М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов. М., 1998. 28 с.

27 Северин Е. С. Биохимия. М., 2004. 748 с.

28 Северин М.В., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм. Екатеринбург,1993.187с.

29 Серов В.Н. Эклампсия. М., 2002. 464с.

30 Титов В. Н., Пицин Г. Д. Биохимия. М.,1978. 288 с.

31 Ткачук В. А. Клиническая биохимия. М., 2004. 512 с.

32 Филиппович Ю. Б. и др. Биохимические основы жизнедеятельности человека. М., 2005. 407 с.

33 Фролова М. В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. М., 1992. 196с.

34 Цынко Т.Ф. Диагностика заболеваний по анализам крови и мочи. Ростов н/Д., 2008. 156 с.

35 Шалина Р. И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии гестоза. М., 2005. 70с.

36 Шифман Е.М. Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром. Петрозаводск, 2003.429 с.

ДИНАМИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ НОРМАЛЬНОЙ И ОСЛОЖНЕННОЙ ГЕСТОЗАМИ