Учение о химиотерапии. Антибиотики. Осложнения антибиотикотерапии

Тема 1.5: «Учение о химиотерапии. Антибиотики.

Осложнения антибиотикотерапии».

ПЛАН

1. Основные группы химиотерапевтических средств.
2. История открытия антибиотиков.
3. Классификация антибиотиков и механизм действия на микробы.
4. Осложнения антибиотикотерапии. Принципы рациональной антибиотикотерапии.
5. Значение антибиотикочувствительности и антибиотикоустойчивости бактерий в микробиологической диагностике.

1. Основные группы химиотерапевтических средств

Современная медицина не мыслима без химиотерапевтических препаратов, которые используют при лечении инфекционных заболеваний.

Химиотерапевтические препараты –это различные вещества природного происхождения или искусственного синтеза, способные специфически воздействовать на возбудителей инфекционных заболеваний и на раковые клетки, приводя их к инактивации. Эти вещества обладают важнейшим свойством –избирательностью действия против болезнетворных микроорганизмов в условиях макроорганизма.

В настоящее время имеется огромное количество химиотерапевтических препаратов, которые применяются для лечения заболеваний, вызванных различными микроорганизмами.

Основные группы химиотерапевтических средств:

1) антисептические средства –это химические дезинфицирующие средства, которые безопасны при нанесении на кожу или слизистые оболочки, оказывающие бактериостатическое или бактерицидное действие (йод, 3% раствор перекиси водорода, борная кислота, калия перманганат, спирт этиловый, метиленовый синий, бриллиантовый зеленый и др.);

) дезинфицирующие средства –это химические вещества, обладающие бактерицидным действием в отношении только патогенных микроорганизмов (например, хлорамин, хлорная известь, пантоцид, сулема, фенол, крезол и др.);

) сульфаниламидные препараты –это химиотерапевтические препараты, содержащие сульфаниламидную группу и оказывающие бактериостатическое и бактерицидное действие (например, этазол, сульфацилнатрий, уросульфан, сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульгин, бисептол-480, сульфатон и др.);

) синтетические противомикробные средства разного химического строения, например, фуразолидон, фурадонин, фурагин, нитроксолин, кислота налидиксовая и др.;

) противотуберкулезные средства –это химиотерапевтические препараты, угнетающие рост и размножение микобактерий туберкулеза (например, изониазид, фтивазид, стрептомицин, рифампицин, канамицин, этамбутол, этионамид и др.);

) противоспирохетозные средства –это химиотерапевтические средства, используемые при лечении и профилактике заболеваний, вызванных спирохе-тами (например, пенициллины, бийохинол, пентабисмол, эритромицин и др.);

) противопротозойные средства –средства, предназначенные для лечения заболеваний, вызванных простейшими (например, метронидазол, эметина гидрохлорид, фуразолидон, трихопол и др.);

) противомикозные средства –препараты, применяемые для лечения заболеваний, вызываемых патогенными грибами (например, амфотерицин, нистатин, леворин, гризеофульвин, микосептин и др.);

) противовирусные средства –препараты, которые угнетают репродукцию вирусов (например, интерферон, оксолин, ремантадин);

) антибиотики –это химические вещества, обладающие бактериостатическим или бактерицидным действием (например, пенициллины, аминогликозиы, тетрациклины, макролиды и др.).

Среди химиотерапевтических препаратов антибиотики занимают особое место. Современное определение антибиотиков дал Новашин –директор института антибиотиков.

Антибиотики – это химиотерапевтические вещества, образуемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, а также их производные и синтетические продукты, которые обладают избирательной способностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.

2. История открытия антибиотиков

Основоположником химиотерапии является немецкий химик П.Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действуют на спирохеты и трипаносомы, получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат –сальварсан (соединение мышьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для макроорганизма).

В 1935 г. другой немецкий химик Г.Домагк обнаружил среди анилиновых красителей вещество –пронтозил, или красный стрептоцид, спасавший экспериментальных животных от стрептококковой инфекции, но не действующий на эти бактерии вне организма. Затем был предложен для химиотерапии белый стрептоцид. В 1939 г. он получил за это Нобелевскую премию.

Механизм действия сульфаниламидов на микроорганизмы был открыт Р.Вудсом, установившим, что сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты –вещества, необходимого для жизнедеятельности бактерий. Бактерии, используя сульфаниламиды вместо ПАБК, погибают.

Следующий этап –этап антибиотиков.

Английский ученый Александр Флеминг в 20-х годах обнаружил, что на бактериальном посеве выросла плесень, а вокруг колонии плесени отсутствует рост бактерий. Он сделал вывод, значит плесень что-то выделяет в агар, что задерживает рост микробов. Он попытался выделить это вещество, в фильтратах это получалось, а сконцентрировать это вещество ему не удавалось. В 1940 г. Чейн и Флори (англ. ученые) вспомнили опыты А.Флеминга и им удалось сконцентрировать это вещество –был получен первый антибиотик пенициллин. Флеминг, Чейн и Флори были удостоины Нобелевской премии за это открытие (в 1945 г.).

В 1944 г. Соломон Ваксман (амер.) получил второй антибиотик –стрептомицин, за что в 1952 г. получил Нобелевскую премию. Он же предложил впервые термин «антибиотики», что значит «против жизни».

3. Классификации антибиотиков

В настоящее время получено более 6000 антибиотиков, поэтому важной проблемой является систематизация этих препаратов. Существуют различные классификации антибиотиков, однако ни одна из них не является общепринятой.

В основу главной классификации антибиотиков положено их химическое строение.

1. Классификация антибиотиков в зависимости от химической структуры:

I класс - -Лактамы Пенициллины, цефалоспорины и др.

II класс - Макролиды Эритромицин, омантомицин и др.

III класс - Аминогликозиды Стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.

IV класс - Тетрациклины Окситетрациклин, метациклин и др.

V класс -Полипептиды Полимиксины и др.

VI класс –Полиены Нистатин, амфотерицин В, фумагиллин и др.

VII класс –Анзамицины Рифампицин и др.

Дополнительный класс- Левомицетин, линкомицин, гризеофульвин и др.

2. Классификация антибиотиков по продуцентам:

1. Антибиотики бактериального происхождения, например, низин образуется Str.lactis, грамицидин образуется Bac.brevis, полимиксин образуется Bac.polymyxa.
2. Антибиотики –продуценты актиномицетов. Актиномицеты продуцируют до 80% антибиотиков. Например: стрептомицин –продукт Act.streptomycini, канамицин, неомицин, тетрациклины, левомицетин, эритромицин.
3. Антибиотики, образуемые грибами.

Например, пенициллин –продукт жизнедеятельности пенициллиновых грибов (P.notafum, P.crustosum, P.chrysogenum и др.; ампициллин, оксациллин, ампиокс).

1. Антибиотики, полученные из лишайников.
2. Антибиотики животного происхождения, например, из рыбьего жира получа-ют эктерицид.
3. Антибиотики растительного происхождения, в том числе фитонциды –летучие вещества, которые выделяют лук, чеснок и другие растения. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями.

3. Классификация антибиотиков по спектру действия:

. Антибактериальные (аминогликозиды, тетрациклины и др.).

. Противогрибковые (нистатин, леворин и др.).

. Антипротозойные (фумагиллин).

. Антивирусные (не представлены ни одним препаратом).

. Противоопухолевые (рубомицин, митомицин С).

Каждая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широкого спектра действия (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др.) и узкого спектра действия (пенициллины только на грам+ бактерии, полимиксины и др.).

Антибактериальное действие антибиотиков может быть бактерицидным, т.е. вызывающим гибель бактерий (например, у пенициллинов, цефалоспоринов), и бактериостатическим –задерживающим рост и развитие бактерий (например, у тетрациклинов, левомицетина).

Аналогичными типами действия обладают противогрибковые антибиотики: фунгицидным и фунгиостатическим.

Обычно при тяжелых заболеваниях назначают бактерицидные и фунгицидные антибиотики.

Действие антибиотиков на микроорганизмы связано с их способностью подавлять те или иные биохимические реакции, происходящие в микробное клетке.

4. Классификация антибиотиков по механизму действия на микроорганизмы:

1. Нарушают синтез клеточной стенки (пенициллины, ристомицин, циклосерин, рубомицин и др.).
2. Нарушают синтез белков (тетрациклины, эритромицин, левомицетин и др.).
3. Подавляют синтез белков и нарушают считывание генетического кода в процессе трансляции (стрептомицин, гентамицин и др. аминогликозиды).
4. Угнетают синтез нуклеиновых кислот в клетках (рифампицин, противоопухолевые и др.).
5. Нарушают целостность цитоплазматической мембраны в клетках грибов (нистатин, леворин и др. противогрибковые).

4. Осложнения антибиотикотерапии

К антибиотикам предъявляют ряд требований:

1) они не должны быть токсичны;

) они не должны быть аллергогенными;

) должны быть высокоактивными in vivo;

) к ним не должны развиваться высокоустойчивые штаммы микроорганизмов;

) они должны быть легко растворимыми;

) они не должны инактивироваться жидкостями организма.

Из полученных 6000 антибиотиков в клинической практике находят применение лишь 50-100 препаратов, которые соответствуют данным требованиям, так как многие антибиотики, будучи эффективными антимикробными средствами, оказывают выраженное отрицательное воздействие на организм и для лечения больных не могут быть использованы. Даже те несколько десятков употребляемых антибиотиков, как и все лекарственные препараты, обладают побочным действием на организм.

Различают несколько групп осложнений антибиотикотерапии.

1. Токсические реакции.

Токсическое действие антибиотиков зависит от свойств самого препарата, его дозы, способа введения, состояния больного. Среди осложнений этой группы на первом месте стоит поражение печени. Подобным действием обладают, например, тетрациклины. Второе место занимают антибиотики с нефротоксическим действием, например, аминогликозиды. Эти же антибиотики могут вызывать необратимое поражение слухового нерва (ототоксический эффект). Левомицетин может поражать органы кроветворения, он же обладает эмбриотоксическим действием. Цефалоспорины III поколения нарушают синтез витамина К, в результате чего возможны кровотечения. Наименее токсичен из применяемых антибиотиков пенициллин, однако при его длительном использовании возможно поражение ЦНС.

Для предупреждения токсического действия антибиотиков необходимо выбирать наиболее безвредные для данного больного препараты (не назначать, например, нефротоксичные антибиотики больному с поражением почек) и постоянно следить за состоянием органов, в отношении которых антибиотик токсичен, не назначать антибиотики женщинам в первые дни беременности.

2. Дисбактериозы.

При использовании антибиотиков широкого спектра действия наряду с возбудителями заболевания, для уничтожения которых их применяют, погибают и некоторые представители нормальной микрофлоры, чувствительные к этим антибиотикам. Освобождается место для антибиотикорезистентных микроорганизмов, которые начинают усиленно размножаться и могут стать причиной различных заболеваний. Так, например, у больного стафилококковой пневмонией может развиться цистит, вызванный E.coli. Проявлением дисбактериоза является также кандидамикоз, при котором происходит замена нормальной микрофлоры грибами рода Candida. Подавление антибиотиками нормальной микрофлоры при-водит к нарушению её антагонистической по отношению к патогенным микро-организмам функции и может способствовать развитию различных заболеваний. Например, использование антибиотиков, подавляющих E.coli, делает организм более восприимчивым к дизентерии, холере, другим кишечным инфекциям.

Предупредить развитие дисбактериоза невозможно, но вполне реально свести до минимума его последствия. Во-первых, по возможности следует использовать антибиотики узкого спектра действия; во-вторых, параллельно с антибактериальными антибиотиками назначать противогрибковые препараты, в-третьих, для восстановления нормальной микрофлоры назначают эубиотики (колибактерин, лактобактерин, бифидумбактерин и др.).

3. Гиповитаминозы – недостаток витаминов; вторичные гиповитаминозы развиваются при приеме лекарств со свойствами антивитаминов –например, некоторых антибиотиков.

Кишечный дисбактериоз (при острых и хронических заболеваниях кишечника, длительном лечении антибиотиками) нарушает эндогенный синтез некоторых витаминов бактериальной флорой кишечника (особенно В1, В2, В6 и РР).

Предупредить развитие гиповитаминозов можно путем приема поливитаминных препаратов одновременно с лечением антибиотиками.

. Действие на иммунную систему.

Применение антибиотиков может вызвать аллергические реакции. Возникновение их зависит от свойств самого препарата (наиболее сильными аллергенами являются пенициллин и цефалоспорины), способы введения и индивидуальной чувствительности больного. Аллергические реакции наблюдаются в 10% случаев. Могут появляться сыпь, зуд, крапивница, контактный дерматит. Очень редко возникает такое осложнение, как анафилактический шок (РГНТ).

Для предупреждения этих реакций антибиотики необходимо назначать с учетом индивидуальной чувствительности больного, при обязательном тщательном наблюдении за больным после введения антибиотиков, после в/к пробы на чувствительность к препарату. При появлении аллергических реакций антибиотик необходимо отменить.

Антибиотики обладают иммунодепрессивным действием. При антибиотико-терапии может наблюдаться негативное влияние на другие формы иммунного ответа. Например, левомицетин подавляет антителообразование. В последние годы при операциях по пересадке органов и тканей очень широко применяют циклоспорин А, препятствующий их отторжению. Этот препарат был получен как противогрибковый антибиотик, но его иммунодепрессивное действие на Т-систему значительно превзошло его антимикробные свойства. Вероятно, очень многие антибиотики оказывают отрицательное влияние на различные звенья иммунной системы, что вызывает необходимость назначать их очень аккуратно, то есть, строго по показаниям.

Кроме непосредственного действия на иммунную систему, антибиотики при формировании иммунитета могут явиться причиной недостаточного антигенного воздействия микроорганизмов: в результате применения антибиотиков микробы погибают прежде, чем успевают выполнить свою антигенную функцию. Вследствие этого не вырабатывается достаточный иммунитет, что приводит к переходу заболевания в хроническую форму, возникновению реинфекций и рецидивов. Подобный эффект наблюдается при скарлатине, брюшном тифе и других заболеваниях.

Для профилактики данного осложнения можно использовать иммуноантибиотикотерапию (сочетанное применение антибиотика и соответствующей вакцины). В результате действия антибиотика погибают возбудители заболевания, действие вакцины приводит к формированию иммунитета.

5. Значение антибиотикочувствительности и

антибиотикоустойчивости бактерий в микробиологической диагностике.

Помимо неблагоприятного побочного влияния на макроорганизм, антибиотики могут вызывать нежелательные для человека изменения самих микроорганизмов.

Во-первых, у микроорганизмов могут изменяться морфологические, биохимические и другие свойства. Например, следствием антибиотикотерапии может быть образование L-форм бактерий. Это нужно учитывать в микробиологической диагностике, так как микроорганизмы с изменением свойствами трудно распознать и, следовательно, сложно поставить диагноз больному, у которого они обнаружены.

Во-вторых, при лечении антибиотиками у бактерий формируется приобретенная антибиотикоустойчивость (резистентность).

Врожденная, или видовая, устойчивость присуща бактериям от рождения и обусловлена таксономическими свойствами вида. Например, пенициллин не действует на микоплазмы, так как у них нет пептидогликана –мишени, на которую этот антибиотик влияет.

Когда в популяции микроорганизмов появляются особи, которые устойчивы к более высокой концентрации антибиотика, чем остальные, то говорят о формировании приобретенной устойчивости. В некоторых случаях среди бактерий образуются антибиотикозависимые формы.

Механизмы возникновения резистентности бактерий к антибиотикам:

1) Возникновение антибиотикорезистентности может быть связано с изменениями в самой бактериальной хромосоме, возникающими в результате мутаций. Такой вид устойчивости называется хромосомной устойчивостью. Обычно в результате мутаций у бактерий возникает резистентности к одному антибиотику. Пере-даваться хромосомная устойчивость может при всех видах генетического обмена.

) Кроме того, возможно формирование внехромосомной устойчивости, что наблюдается значительно чаще. Внехромосомная резистентность связана с наличием R-плазмиды –фактором множественной лекарственной резистентности. R-плазмида несет сразу несколько генов, ответственных за устойчивость к нескольким антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам. Она может передаваться от бактерии к бактерии с помощью конъюгации или трансдукции, возможна и межвидовая передача внехромосомной устойчивости. Определенную роль играют в возникновении внехромосомной устойчивости и транспозоны.

) Биохимические механизмы устойчивости.

При передаче генетической информации клетка приобретает гены, ответственные за синтез тех или иных ферментов, в результате в клетке происходит изменение обычных биохимических реакций и нарушаются условия, необходимые для действия антибиотика.

Во-первых, может изменяться проницаемость клеточных мембран для антибиотика, как это наблюдается, например, при возникновении резистентности бактерий к тетрациклину.

Во-вторых, происходят изменения мишени, т.е. структуры, с которой антибиотик должен вступать во взаимодействие. Так, устойчивость к стрептомицину возникает вследствие изменения рибосомального белка, к которому обычно присоединяется стрептомицин. В том и другом случае формирование резистентности связано с передачей маркеров, находящихся в бактериальной хромосоме.

Однако основным биохимическим механизмом возникновения антибиотико-резистентности является появление ферментов, превращающих активную форму антибиотика в неактивную. В результате их действия может происходить, например, фосфорилирование стрептомицина или ацетилирование левомицетина. Но самую важную роль в процессе образования устойчивости играют пептидазы –ферменты, вызывающие гидролиз антибиотиков. К ним относятся, например, -лактамазы, которые разрушают -лактамное кольцо. Так, до 98% стафилококков образу-ют одну из -лактамаз –пенициллиназу и поэтому, обладают устойчивостью к пенициллину. Образование этих ферментов связано с R-плазмидами и транспозонами.

Проблема антибиотикоустойчивости, особенно проблема R-плазмид, чрезвычайна важна. Ёе решение будет определять возможность использования антибиотиков в будущем.

Предупредить развитие антибиотикорезистентности нельзя, однако необходимо придерживаться некоторых правил, чтобы эту проблему не усугублять:

• применять антибиотики строго по показаниям;
• начинать лечение с ударных доз;
• через 10-15 дней антибиотикотерапии с учетом того, что у микроорганизмов обычно существует перекрестная устойчивость к антибиотикам одной группы, производить смену антибиотика другой группы;
• по возможности использовать антибиотики узкого спектра действия;
• через определенное время производить смену антибиотика не только в отделении, больнице, но и регионе;
• ограничено применять антибиотики в ветеринарии.

1. Принципы рациональной антибиотикотерапии

1. Микробиологический принцип

Антибиотики следует применять только по показаниям, когда заболевание, для лечения которого их используют, вызвано микроорганизмами, в отношении которых существуют эффективные антибиотики. Для подбора препаратов необходимо до назначения лечения взять у больного материал для исследования, выделить чистую культуру возбудителя и определить его чувствительность к антибиотикам.

Чувствительность к антибиотикам, или антибиотикограмму определяют с помощью методов разведения и диффузии, к которой относится метод бумажных дисков. Этот метод мы изучали с Вами на практическом занятии. Антибиотикограмма определяется при выделении всех микроорганизмов, кроме бордетелл, так как они резистентны (как и вирусы) к антибиотикам.

Методы разведения являются более чувствительными: с их помощью выясняют не только, какой антибиотик эффективен в отношении данного микроба, но и определяют его необходимое количество –минимальную ингибирующую (подавляющую) дозу (концентрацию).

2. Фармакологический принцип.

При назначении антибиотика необходимо определить правильную дозировку препарата, необходимые интервалы между введением лекарственного средства, продолжительность антибиотикотерапии, методы введения. Следует учитывать фармакодинамику и фармакокинетику препарата, возможности комбинирования различных лекарственных препаратов.

3. Клинический принцип.

При назначении антибиотиков учитывают общее состояние больного, возраст, пол, состояние иммунной системы, сопутствующие заболевания, наличие беременности, индивидуальная переносимость препарата.

4. Эпидемиологический принцип.

При подборе антибиотика необходимо знать, к каким антибиотикам устойчивы микроорганизмы в среде, окружающей больного (отделении, больнице, географическом регионе). Распространенность устойчивости к данному антибиотику не остается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется антибиотик.

5. Фармацевтический принцип.

Необходимо учитывать срок годности и условия хранения препарата, так как при длительном и неправильном хранении антибиотика образуются токсичные продукты деградации препарата.

Учение о химиотерапии. Антибиотики. Осложнения антибиотикотерапии