Учение об иммунитете. Учение об иммунитете. Факторы специфической противомикробной защиты. Иммуноглобулины

ТЕМА 1.9: «Учение об иммунитете. Учение об иммунитете. Факторы специфической противомикробной защиты. Иммуноглобулины».

ПЛАН

1. Факторы специфической противомикробной защиты и их характеристика.

. Органы иммунной системы и иммунокомпетентные клетки.

. Иммуноглобулины, структура антител и их свойства.

1. Факторы специфической противомикробной защиты.

Иммунологическая реактивность высших организмов заключается в их способности распознавать, обезвреживать и элиминировать генетически чужеродные вещества (микробы, гетерогенные клетки, растворимые тканевые антигены, изменившиеся в антигеном отношении клетки собственного организма). Эта способность обеспечивает структурную и функциональную целостность организма, охраняющую его генетическую индивидуальность в онкогенезе. Единую целостную систему защиты организма от антигенов обеспечивают специфические и неспецифические факторы.

К специфическим факторам защиты относятся следующие формы реагирования иммунной системы:

1. состояние иммунной системы организма;
2. образование и дифференцировка Т- и В- лимфоцитов, осуществляющих иммунологические функции;
3. антителообразование (синтез специфических иммуноглобулинов разных классов);
4. иммунологическая память;
5. иммунологическая толерантность;
6. гиперчувствительность немедленного и замедленного типов (ГНТ и ГЗТ).

2. Иммунная система организма человека.

Иммунная система представляет собой иерархическое единство органов, свободных клеток и молекул, имеющих общее происхождение и функционирующих как единое целое.

Клетки, осуществляющие иммунологические функции, имеют общее происхождение, –они являются производными полипотентной стволовой клетки. Стволовые кроветворные клетки –самоподдерживающаяся популяция мезенхимных клеток костного мозга. Они составляют менее 0,01% всех клеток костного мозга, но их роль исключительно велика: они являются родоначальниками всех клеток крови и клеток иммунной системы.

Стволовые клетки полиморфны. 80 –% из них находится в состоянии покоя (в Gо фазе клеточного цикла). Это обеспечивает относительную устойчивость популяции и широкие возможности мобилизации клеток для их дифференцировки. 10 –% стволовых клеток находятся в разных фазах деления. В результате митоза из них формируется два вида дочерних клеток. Одни сохраняют свойства родительских, оставаясь в популяции недифференцированных кроветворных клеток.

Другие дочерние клетки дифференцируются в клетки –предшественники лимфоцитов или миелоцитов. Первые в дальнейшем превращаются в В- или Т- лимфоциты, вторые дают начало гранулоцитам, макрофагам, эритроцитам и тромбоцитам.

Направление и интенсивность дифференцировки клеток регулируются гуморальными факторами –цитокинами, гормонами, гормоноподобными веществами, что обеспечивает потребность организма в тех или иных клетках.

В ходе дифференцировки клетки покидают костный мозг, распределяются по органам и тканям и лишь часть из них завершают дифференцировку на месте. Т. о. иммунная система представлена лимфоидной тканью. Лимфоидная ткань состоит из ретикулярных клеток, образующих остов ткани, и лимфоцитов, находящихся между этими клетками. Общее число лимфоцитов в человеческом организме достигает 1012, а общая масса лимфоидной ткани составляет примерно 1 –% от массы тела.

Лимфоидные органы делят на центральные (первичные) и периферические (вторичные).

Центральными органами иммунной системы называют органы, где происходит формирование и созревание иммуноцитов. К ним относят костный мозг, вилочковую железу (тимус) и сумку Фабрициуса (bursaFabricii) у птиц.

Периферические органы иммунной системы содержат зрелые лимфоциты. Здесь после антигенного воздействия происходит их дальнейшая пролиферация и дифференцировка, продуцируются антитела и эффекторные лимфоциты. К периферическим органам относятся селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями желудочно - кишечного, дыхательного, мочеполового трактов (групповые лимфатические фолликулы, тонзиллы, пейеровы бляшки).

Тимус, или вилочковая железа, –лимфоэпителиальный орган. Он состоит из долек, каждая из которых содержит корковый и мозговой слой. Клетки –предшественники тимоцитов формируются в костном мозге и через кровь попадают в кору тимуса. Основным элементом коры являются фолликулы Кларка, в которых концентрируются эпителиальные и дендритные клетки, макрофаги и лимфоциты. Клетки и их гуморальные продукты (цитокины, гормоны) стимулируют деление незрелых лимфоцитов, поступающих в кору. В процессе деления они созревают. На их поверхности появляются новые структуры, а некоторые стадиоспецифические структуры утрачиваются.

Структуры, определяющие особенности клеток иммунной системы, обладают антигенными свойствами. Они получили название «Clusterofdifferentiation» (показатель дифференцировки) и обозначение CD. Лимфоциты, созревающие в тимусе –Т-лимфоциты обладают характерными для них молекулами CD2, CD3, CD4, CD8.

За одни сутки в тимусе образуется 300 –млн. лимфоцитов. При этом на клетках формируются рецепторы как к чужеродным, так и к собственным антигенам.

В ходе созревания Т- лимфоциты проходят селекцию –отбор клеток, часть клеток погибает в результате контакта с собственными антигенами. В результате в мозговой слой тимуса поступает 3 –% клеток сформировавшихся в корковом слое. В мозговом слое дифференцировка лимфоцитов завершается формированием CD4+_ и CD8+_ лимфоцитов. Созревание клеток в тимусе длится 4-6 суток, после чего лимфоциты поступают в кровь, лимфу, ткани, во вторичные органы иммунной системы.

Эпителиальные клетки тимуса образуют пептидные гормоны и гормоноподобные пептиды: тимулин, - и -тимозин, тимопоетин, способствующие созреванию и дифференцировке Т-лимфоцитов в тимусе и вне него.

Тимус начинает функционировать у шестинедельного эмбриона человека, к рождению его масса достигает 10 –15 г. Далее происходит постепенная инволюция тимуса с утратой до 3 % активной ткани ежегодно.

Инволюция тимуса сопровождается снижением продукции Т- лимфоцитов. Их уровень в организме поддерживается за счёт долгоживущих клеток, внетимусного созревания части клеток под действием цитокинов. Предполагают, что последствия инволюции тимуса входят в число причин старческой патологии и определяют продолжительность жизни человека.

Костный мозг, общая масса которого у человека достигает 3 кг, выполняет несколько иммунологических функций. Как уже упоминалось, костный мозг служит местом происхождения всех клеток иммунной системы. Здесь же происходит созревание и дифференцировка В -лимфоцитов. Костный мозг функционирует как вторичный орган иммунной системы.

Макрофаги костного мозга обладают фагоцитарной активностью, а В- лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют антитела.

Направления дифференцировки стволовых клеток костного мозга определяются клетками стромы костного мозга, макрофагальными клетками, лимфоцитами, и образуемыми или цитокинами. Клетки костного мозга продуцируют гормоноподобный пептидный фактор, способствующий активации В -лимфоцитов.

Лимфатические узлы –скопления лимфоидной ткани, расположенные по ходу лимфатических и кровеносных сосудов. У человека имеется 500 - 1000 лимфатических узлов, а также более мелкие скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями и в коже.

Лимфатические узлы обеспечивают неспецифическую резистентность организма, выполняя функции барьеров и фильтров, удаляющих из лимфы и крови чужеродные частицы. Вместе с тем они служат местом формирования антител и клеток, осуществляющих клеточные иммунные реакции. Кожа, эпителиальные и паренхиматозные органы содержат многочисленные лимфатические капилляры, собирающие тканевую жидкость, именуемую лимфой. Лимфа поступает далее в лимфатические сосуды, по ходу которых располагается множество лимфоузлов, строма которых служит фильтром, удаляющим из лимфы практически все чужеродные частицы, в том числе и вирусы, и до 2 % растворимых антигенных молекул. В лимфоузлах (иммунной системы) организма задерживаются практически все водорастворимые антигены.

Основной структурой коркового вещества лимфоузлов являются скопления лимфоидных фолликулов, содержащих лимфоциты, преимущественно В- группы, дендритные клетки и макрофаги. В мозговом слое лимфатического узла содержится большое количество макрофагов, осуществляюших фагоцитоз поступающих в лимфоузел микроорганизмов и других чужеродных частиц.

Функции периферических органов иммунной системы выполняют также лимфоидные структуры глоточного кольца, кишечника, мочеполовых органов, кожи, бронхов и легких.

Селезёнка, как и другие периферические органы иммунной системы, принимает участие в обеспечении неспецифической резистентности, играя роль фильтра, удаляющего из циркуляции чужеродные частицы и собственные поврежденные или отжившие свой срок клетки крови. Вместе с тем селезенка входит в число основных органов иммуногенеза и образования антител, особенно выраженного в тех случаях, когда антиген поступает с током крови непосредственно в селезенку, которая по строению сходна с лимфатическими узлами. Селезенка содержит белую пульпу –аналог коры лимфоузлов, заполненную в основном лимфоидными клетками, (есть зоны, где сосредоточены В- лимфоциты), и красную пульпу, где преобладают эритроциты и макрофаги.

Удаление селезенки (травма, лечение анемий) снижает способность организма к продукции антител, но не влияет на Т-зависимые формы иммунного ответа, продукцию иммуноглобулинов, процессы фагоцитоза. Функции селезенки дублируются другими органами иммунной системы.

Особенности иммунной системы:

• она разбросана по всему организму;
• ее клетки постоянно рециркулируют;
• она большая по своей массе, до 1 –% от массы тела.

3. Иммунокомпетентные клетки.

Клетки иммунной системы (иммуноциты) могут быть разделены на три группы:

1. Иммунокомпетентные клетки, способные к специфическому ответу на действие антигенов. Этими свойствами обладают исключительно лимфоциты, каждый из которых изначально обладает рецепторами для какого-либо антигена.
2. Вспомогательные (антиген - представляющие) клетки, способные отличать собственные антигены от чужеродных и представлять их иммунокомпетентным клеткам, без чего невозможен иммунный ответ на большинство чужеродных антигенов.
3. Клетки антиген - неспецифической защиты, отличающие компоненты собственного организма от чужеродных частиц, в первую очередь от микроорганизмов, и уничтожающих последние путем фагоцитоза или цитотоксического воздействия.

Иммунокомпетентные клетки.

Лимфоциты

Лимфоциты, как и другие клетки иммунной системы, являются производными полипотентной стволовой клетки костного мозга. В результате пролиферации и дифференцировки стволовых клеток формируются две основные группы лимфоцитов, именуемые В- и Т- лимфоцитами, которые морфологически не отличимы друг от друга (схема 13.1).

Морфологически лимфоцит –клетка шаровидной формы с большим ядром и узким слоем базофильной цитоплазмы. В процессе дифференцировки последовательно формируются большие, средние и малые лимфоциты. В лимфе и периферической крови большинство составляют наиболее зрелые малые лимфоциты, которые обладают амебовидной подвижностью. Они постоянно перемещаются с током лимфы или крови, накапливаясь в лимфоидных органах и тканях, где осуществляются иммунологические реакции.

Две основные популяции лимфоцитов Т- и В-клетки при световой микроскопии не различаются, но четко дифференцируются по поверхностным структурам и функциональным свойствам. Их сравнительные характеристики представлены в табл. 13.2.

Основные функциональные отличия Т- и В -лимфоцитов состоят в том, что В- лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ, а Т- лимфоциты –клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа; при этом Т-система по отношению к В-системе является регулирующей.

Т-лимфоциты получили обозначение потому, что созревают и дифференцируются в тимусе. Они составляют около 80% всех лимфоцитов крови и лимфоузлов, содержатся во всех тканях организма.

Они осуществляют две основные функции –регуляторную и эффекторную.

Регуляторные клетки обеспечивают развитие иммунного ответа другими клетками, регулируют его дальнейшее течение.

Эффекторные Т-лимфоциты осуществляют эффект иммунологической реакции чаще всего в форме цитолиза клеточных структур, к антигенам которых возникла иммунологическая реакция.

Все Т-лимфоциты обладают поверхностными молекулами CD2, определяющими их адгезивные свойства и молекулами CD3, являющимися рецепторами для антигенов. В тимусе Т- лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции, содержащие антигены CD4 либо CD8.

Лимфоциты CD4 обладают свойствами клеток –помощников –хелперов (Тх), лимфоциты CD8 –цитотоксическими свойствами, а также супрессорным эффектом, заключающимся в их способности подавлять активность других клеток иммунной системы.

В ответ на антигенный стимул Т-лимфоциты трансформируются в иммунобласты –крупные делящиеся клетки с пиронинофильной цитоплазмой, содержащей многочисленные рибосомы и полирибосомы. Иммунобласты Т-клеток синтезируют и экскретируют в окружающую среду растворимые факторы (лимфокины), являющиеся медиаторами иммунитета.

Т-иммунобласты неоднородны по своему функциональному участию в регуляции иммунного ответа. Они дифференцируются на следующие популяции Т -лимфоцитов:

1. Т-киллеры (tokill –убивать) или син. Т- эффекторы –они обладают специфической цитотоксической активностью в отношении клеток –мишений без участия антител и комплемента. Клетка –киллер оказывает действие в результате прямого контакта с антигенными детерминантами клетки –мишени. Т- эффекторы ответственны за клеточный иммунитет в различных его проявлениях: разрушают опухолевые клетки, трансплантированные клетки, мутировавшие клетки собственного организма, участвуют в гиперчувствительности замедленного типа. Это цитоцидные клетки, разрушающие клетки-мишени при непосредственном контакте за счет выделяемых ферментов-токсинов или в результате активации в клетках-мишенях лизосомальных ферментов.

. Т-хелперы (tohelp –помогать) относятся к регулирующим клеткам. Получив от макрофагов информацию об антигене, Т-хелперы с помощью иммуноцитокинов передают сигнал, усиливающий пролифирацию Т- и В -лимфоцитов нужных клонов, превращая их в активированные Т-эффекторы или, взаимодействуя с В2-лимфоцитами, стимулируют их трансформацию в плазмоциты, которые синтезируют антитела.

. Т-супрессоры (suppression –подавление) тоже относятся к регуляторам иммунного ответа. Они являются антагонистами Т-хелперов, т. е. блокируют Т- хелперы, тормозят пролиферацию иммунокомпетентных В- клеток, способствуют развитию толерантности. Действие Т- супрессоров позволяет ограничить силу иммунного ответа биологической потребностью, достаточной для восстановления гомеостаза, предотвратить избыточную продукцию иммуноглобулинов. Гиперфункция Т- супрессоров сопровождается угнетение иммунного ответа, вплоть до полного его подавления. Недостаточность Т- супрессоров ведет к развитию аутоиммунных и других вредных для организма реакций.

. Т -усилители, или Т- амплифайеры (amplifier –усилитель) выполняют функцию помощников в иммунном ответе клеточного типа, а именно: усиливают действие тех или иных субпопуляций Т-лимфоцитов.

. Т-дифференцирующие клетки (difference –различие) изменяют дифференцировку стволовых клеток гемопоэза в миелоидном или лимфоидном направлениях.

. Т- лимфоциты иммунологической памяти (immunememori) –стимулированные антигеном Т - лимфоциты, способные сохранять и передавать другим клеткам информацию об этом антигене. При повторном попадании в организм антигена клетки памяти обеспечивают его иммунное распознавание и ответ по вторичному типу.

К цитотоксическим лимфоцитам (Т- киллеры) по происхождению и функциям близки естественные киллеры (ЕК), которые имеют общих предков –предшественников с Т-лимфоцитами. Однако ЕК не попадают в тимус и не подвергаются дифференцировке и селекции. Эти лимфоциты не имеют рецепторов для антигенов и поэтому не участвуют в специфических реакциях приобретенного иммунитета. ЕК относятся к системе естественного иммунитета и разрушают в организме любые клетки, зараженные вирусами, а также опухолевые клетки. В отличие от цитотоксических Т- лимфоцитов, формирующихся и проявляющих свое действие в организме только после антигенной стимуляции, ЕК всегда готовы к контакту с мишенями и цитотоксическому действию. Механизмы их цитотоксического действия сходны с действием Т- киллеров (т. е. за счет образования активных субстратов). Маркерами ЕК человека служат поверхностные антигены СD 56, СD 16 (и СD 2). Сами ЕК продуцируют цитокины, активирующие другие клетки иммунной системы, повышая общий уровень защитных реакций.

В-лимфоциты составляют вторую основную популяцию лимфоцитов. Эти клетки составляют 10 –% лимфоцитов крови, 20 –% клеток лимфоузлов.

В-лимфоциты выполняют в организме две роли: обеспечивают продукцию антител и участвуют в представлении антигенов В-лимфоцитам.

В-лимфоциты обладают поверхностными рецепторами для антигенов, представляющих собой молекулы иммуноглобулинов, чаще всего классов D и М, фиксированных на их наружной мембране. На поверхности одного

В-лимфоцита находится 200-500 тыс. молекул одинаковой специфичности. Отделившиеся от В-лимфоцита иммуноглобулиновые рецепторы циркулируют в организме как свободные антитела.

В-лимфоцит происходит от стволовой кроветворной клетки, проходит созревание в костном мозге, где на его поверхности формируются иммуноглобулиновые рецепторы для антигенов. На каждом лимфоците формируются рецепторы только для одного антигена. Созревающий лимфоцит покидает костный мозг и становится антиген-реактивной клеткой, т. е. клеткой, способной к взаимодействию с одним из многочисленных антигенов, существующих в природе. В отличие от Т-лимфоцитов, которые могут взаимодействовать с антигеном только после его представления антиген-представляющей клеткой, В-лимфоциты вступают в контакт с антигеном напрямую, без посредников. Контакт с антигеном может служить стимулом для пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

В-лимфоциты последовательно превращаются в иммуноциты, плазмобласты и плазмоциты.

Плазмоциты –основные клетки, которые синтезируют и экскретируют антитела. Плазматическая клетка относится к короткоживущим клеткам. Плазмоциты не имеют на наружной мембране рецепторов для антигена. Они –конечный продукт дифференцировки В-лимфоцитов. Интенсивность синтеза иммуноглобулинов одной плазматической клеткой достигает 1 млн молекул в час. После завершения фазы активной продукции антител плазмоциты прекращают свое существование.

В популяции В-лимфоцитов различают несколько субпопуляций:

. В1-лимфоциты –предшественники плазмоцитов, синтезирующих антитела без взаимодействия с Т- хелперами. Есть тимуснезависимые антигены (бактериальные полисахариды, полимеризованный флагелин, леван и др.), которые способны без Т-лимфоцитов реагировать, т. е. фиксироваться на рецепторах В-клеток. Эти антигены стимулируют синтез только Ig М.

2. В2 –лимфоциты, превращаются после антигенной стимуляции в плазмоциты с помощью Т-хелперов, ответственны за гуморальный ответ на тимусзависимые антигены, сопровождающийся синтезом иммуноглобулинов всех классов.

3. В3- лимфоциты (В-киллеры) оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени, покрытые антителами, без участия комплемента. Допускается, что В-киллеры –производные «нулевых» лимфоцитов –лимфоцитов без отличительных признаков Т- и В- клеток. Тот факт, что они встречаются среди лимфоцитов костного мозга в 50 % случаев, а среди лимфоцитов крови в 5% случаев, позволяет предположить, что это незрелые формы лимфоцитов, хотя и обладающие цитотоксической активностью.

4. В- супрессоры тормозят пролиферацию и трансформацию Т-клеток, стимулированных антигеном. Супрессорное действие В-клеток, как и Т-клеток, осуществляется при непосредственном контакте с иммунокомпетентными клетками и опосредованно через медиаторы.

5. В- лимфоциты памяти формируются в ходе иммунного ответа на антиген, составляют около 1 % всех В-лимфоцитов, отличаются долголетием и способностью быстро отвечать на повторное поступление антигена. В- лимфоциты памяти не имеют морфологических отличий от других В -лимфоцитов, но обладают активным геном (bcl-2). В-клетки памяти рециркулируют между кровью, лимфой и лимфоидными органами, но более всего накапливаются в периферических лимфоидных органах. Они сохраняют информацию об антигене, способны передавать её другим клеткам, обеспечивают при повторном попадании антигена синтез Ig по вторичному признаку.

АПК

Макрофаги –это антигенпредставляющие клетки (АПК), т.к. они обладают антигенами МНС II класса и способностью сорбировать на своей поверхности чужеродный антиген. Макрофаги, дендритные клетки и

В-лимфоциты называют профессиональными АПК, т. к. они более мобильны, активны и выполняют основной объем функций представления антигенов. АПК имеет на наружной мембране до 2 . 10 5 молекул МНС II класса. Для активации одного Т-лимфоцита достаточно 200 –таких молекул, находящихся в комплексе с антигеном.

Макрофаги развиваются из миелопоэтической стволовой клетки костного мозга, проходя этапы: промоноцит –циркулирующий моноцит –тканевой макрофаг.

Моноциты, составляющие около 5 % лейкоцитов крови, находятся в циркуляции около 1 суток, а затем поступают в ткани, формируя популяцию тканевых макрофагов, количество которых в 25 раз больше, чем моноцитов. К ним относятся купферовские клетки печени, микроглия центральной нервной системы, остеокласты костной ткани, макрофаги легочных альвеол, кожи и других тканей. Много макрофагов во всех органах иммунной системы.

Тканевые макрофаги –клетки с округлым или почковидным ядром имеют диаметр 40 –мкм. Цитоплазма содержит лизосомы с набором гидролитических ферментов, обеспечивающих переваривание любых органических веществ и выделение бактерицидного аниона кислорода.

Макрофаги функционируют как фагоциты.

Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним.

При этом макрофаг продуцирует лимфокин ИЛ –, который вызывает пролиферацию лимфоцитов, вступивших в контакт с антигеном, что обеспечивает формирование клона этих клеток, осуществляющих развитие иммунологической реакции на антиген.

Дендритные клетки составляют вторую группу АПК. Они близки к макрофагам, но не обладают фагоцитирующими свойствами. Это способствует сохранности поглощенных антигенов. Дендритные клетки содержатся в крови, лимфе и во всех других тканях. Дендритные клетки эпителиальных тканей называют клетками Лангерганса, в лимфоузлах и селезенке они составляют около 1 % всех клеток. Эти отростчатые мононуклеарные клетки в разных тканях имеют неодинаковую форму и даже названия, однако все они обладают молекулами МНС II класса и способностью фиксировать антигены с формированием комплекса антиген-продукт МНС, представляемого Т-лимфоцитам.

Дендритные клетки более активны, чем макрофаги и В- клетки в индукции первичного иммунного ответа: в отличие от других АПК дендритные клетки могут представлять антиген покоящимся Т –лимфоцитам. Захват антигена дендритными клетками чаще всего происходит вне лимфоидных органов. После этого они мигрируют в лимфоидные образования, где происходит их контакт с Т-лимфоцитами и развитие дальнейших событий иммунного ответа. МНС II класса –молекула, представляющая антиген CD4 Т-лимфоциту хелперу, а МНС I класса –молекула, представляющая антиген CD8 Т-лимфоциту киллеру. Поэтому дендритные клетки являются также инициаторами цитотоксических реакций.

В -лимфоциты как АПК в отличие от других АПК вступают в контакт с антигеном через свои специфические рецепторы. Следовательно, в представлении антигена участвуют не все В - лимфоциты, а только те, которые обладают рецепторами к данному антигену. Вследствие этого для индукции иммунного ответа требуется в 10 тыс. раз меньше антигена, чем при его представлении другими АПК. Процесс присоединения антигена к В -лимфоциту длится несколько минут, после чего антиген подвергается эндоцитозу. Далее В -лимфоцит вступает в прямой контакт с Т-клеткой и служит сигналом для ее активации.

Клетки антиген - неспецифической резистентности

В осуществлении иммунной защиты организма принимают участие клетки, которые не распознают антигены как лимфоциты и не представляют их лимфоцитам, как АПК.

Это клетки группы гранулоцитов, которые обладают способностью отличать клетки собственного организма от чужеродных, подвергать последние фагоцитозу и индуцировать воспалительные реакции.

Такие же свойства присущи моноцитам, макрофагам и их производным –клеткам, участвующим как в реакциях естественного иммунитета, так и в индукции специфического иммунного ответа в качестве АПК.

Нейтрофильные, базофильные, эозинофильные лейкоциты, а также макрофаги продуцитруют цитокины, регулирующие активность лимфоцитов и сами находятся под их контролем. Эозинофилы обеспечивают наиболее эффективный фагоцитоз гельминтов. Базофильные лейкоциты и тучные клетки содержат в цитоплазме до 100 –гранул, содержащих гистамин, гепарин, серотонин и другие медиаторы, которые выходя из клетки оказывают повреждающее действие как на микроорганизмы, так и на собственные окружающие клетки, способствуя развитию анафилактической реакции.

Кровяные пластинки, или тромбоциты, относятся к системе свертывания крови и играют существенную роль в воспалительных реакциях, регулируют циркуляцию клеток, фиксацию иммунных комплексов в тканях. Тромбоциты содержат медиаторы аллергических реакций, прямо способствующие развитию аллергического воспаления.

Несмотря на большое разнообразие, система клеток и органов иммунной системы функционирует как единое целое на основе единства и функционального программирования всех ее элементов, межклеточной кооперации, механизмов обратной связи, а также антигеннеспецифической регуляции всей системы цитокинами, гормональными и метаболическими механизмами.

Для полного иммунного ответа на большинсво антигенов необходимо взаимодействие макрофагов с Т - и В - лимфоцитами.

Основные иммунологические феномены включают:

1) гуморальные факторы (антителообразование); 2)клеточные факторы.

4. Иммуноглобулины, их структура и свойства.

Антитела (иммуноглобулины, Ig ) –это специфические белки крови, образующиеся в ответ на введение антигена и способные специфически реагировать с ним.

Природа и виды антител.

Антитела –это молекулы гликопротеидов, которые по своей электрофоретической подвижности относятся к - глобулинам и по международной классификации именуются иммуноглобулинами. Они составляют 1/3 всех белков сыворотки крови (около 16 г/л).

Иммуноглобулины и антитела –синонимы. Однако слово «антитело» чаще используется тогда, когда речь идет об иммуноглобулине определенной специфичности.

Продуцентами иммуноглобулинов являются плазматические клетки.

Все Ат данной специфичности являются продуктами одного клона клеток –антителопродуцентов. Продукты одного клона могут быть названы моноклональными антителами. Однако поскольку каждый природный антигенный субстрат представляет собой комплекс антигенов, иммунный ответ на него реализуется несколькими клонами клеток и образованные антитела являются поликлональными. Антитела, которые продуцируются в организме после иммунизации или в результате инфекционного процесса, называются иммунными. Антитела, появление которых не связано с иммунизацией или инфекцией называются нормальнами.

Истинные нормальные антитела –результат неспецифической активации антиген-реактивных клеток цитокинами или другими стимуляторами, формируемыми в ходе иммунного ответа на другие Аг. Нормальные антитела способствуют индукции первичного ответа, участвуя в представлении антигена антиген-реактивных клеткам, и усиливают фагоцитоз, направляя действие фагоцитов на микробные и другие клетки, к которым присоединились антитела (опсонизация).

Функции антител

Первичная функция Ат состоит взаимодействии их активных центров комплементарными (гомологичными, соответствующими) им детерминантами Аг.

Вторичная функция Ат состоит в способности их:

а) связывать Аг с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защиты от Аг;

б) участвовать в распознавании «чужого» Аг;

в) обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В -лимфоцитов);

г) участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоцитозе, киллерной функции, ГНТ, ГЗТ, иммунологической толерантности, иммунологической памяти).

Структура антитела.

Белки Ig по химическому составу относятся к гликопротеидам, т. к. состоят из протеина и сахаров; построены из 18 аминокислот. Молекулярная масса Ig находится в пределах от 150 –кД. Молекулы Ig имеют цилиндрическую форму, видны в электронном микроскопе. До 80% Ig имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кислотам, щелочам, нагревания до 60оС.

Выделить Ig из сыворотки крови можно физическими и химическими методами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммунобиологических препаратов.

Р. Портер и Д. Эдельман установили строение молекулы Ig. По их данным, молекулы Ig всех 5 классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н (от англ. heavy –тяжелый) и двух одинаковых легких цепей –L(от англ. light –легкий), соединенных между собой дисульфидными мостиками (–С –S –S).

Соответственно каждому классу Ig, т. е. М, G, A, E, D различают 5 типов тяжелых цепей: M (мю), (гамма), (альфа), E (эпсилон) и (дельта), имеющих молекулярную массу в пределах от 50 –кД (содержат 420 –аминокислотных остатков) и различающихся по антигенности.

Легкие цепи всех 5классов являются общими и бывают двух типов:

(каппа) и (лямбда); имеют молекулярную массу 23кД (214 - 219 аминокислотных остатков). Как в Н-, так и L - цепях имеется вариабельная –V (от англ. various –разный) область, в которой последовательность аминокислот непостоянна и константаная –С (от англ. constant –постоянный) область с постоянным набором аминокислот.

При воздействии протеолитических ферментов Ig расщепляется на три фрагмента: два некристаллизующихся, содержащих детерминантные группы к Аг и названных Fad –фрагментами I и II (фрагменты, связывающие Аг) и один кристаллизующийся Fc –фрагмент.Fad и Fc соединены между собой гибкими участками Н -цепи, благодаря чему молекулы Ig имеют гибкую структуру.

Как Н- цепи, так и L - цепи имеют отдельные, линейно связанные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L - цепи –по 2.

Активные центры, или детерминанты, которые формируются в Y –областях, занимают примерно 2% поверхности молекулы. В каждой молекуле имеются две детерминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н- и L -цепей, т. е. каждая молекула Ig может связать две молекулы антигена. Поэтому Ат являются двухвалентными.

В ответ на введение любого Аг могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатываются IgM, затем IgG, остальные –IgA, IgE, IgD, –несколько позже.

Ig разных классов отличаются друг от друга биологическими свойствами.

IgG –составляют около 80% сывороточных Ig (в среднем 12г/л), с молекулярной массой 160 000 Д и скоростью седиментации 7. они образуются на высоте первичного иммунного ответа и при повторном введении Аг (вторичный ответ). Они обладают достаточно высокой авидностью, т. е. высокой скоростью связывания с Аг, особенно бактериальной природы (участвуют в реакциях бактериолиза). IgG являются единственным классом антител, проникающих через плаценту в организм плода. Через некоторое время после рождения ребенка содержание IgG в сыворотке крови падает и достигает минимальной концентрации к 3 –месяцам, после чего начинает возрастать за счет накопления собственных IgG, достигая нормы к 7 –летнему возрасту. Около 48% IgG содержится в тканевой жидкости, в которую он диффундирует из крови. IgG подвергют катаболическому распаду (период полураспада = 21 сут.), который происходит в печени, макрофагах, воспалительном очаге под действием протеиназ.

Известно 4 подкласса IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), различающиеся по структуре тяжелой цепи. Они обладают разной способностью взаимодействовать с комплементом и проходить через плаценту. IgG термостабильны.

IgM –первыми начинают синтезироваться в организме плода и первыми появляются в сыворотке крови после иммунизации людей большинством Аг. Они составляют около 13% сывороточных Ig при средней концентрации 1г/л. По молекулярной массе они значительно превосходят все другие классы Ig – 000 Д. Это связано с тем, что IgM являются пентамерами, т. е. состоят из 5 субъединиц. IgM не проходят через плаценту и обладают наиболее высокой авидностью. Они термостабильны. Период полураспада 5 суток.

IgA –встречаются в сыворотке крови и в секретах на поверхности слизистых оболочек. В сыворотке крови присутствуют мономеры IgA с константой седиментации 7, в концентрации 2,5 г/л. Данный уровень достигается к 10 годам жизни ребенка. Молекулярная масса 170 000 – 000 дальтон, термостабилен. Период полураспада 6 суток. Сывороточный IgA синтезируется в плазмоцитах селезенки, лимфоузлов и слизистых оболочек. Они не участвуют в обычных СР, но нейтрализуют Аг.

Секреторные IgA отличаются от сывороточных наличием секреторного компонента, который синтезируется клетками секреторного эпителия и может функционировать в качестве их рецептора, а к IgA присоединяется при прохождении последнего через эпителиальные клетки. Секреторные IgA играют существенную роль в местном иммунитете, поскольку препятствуют адгезии микроорганизмов на эпителиальных клетках слизистых оболочек рта, кишечника, респираторных и мочевыводящих путей. Они стимулируют местную фагоцитарную защиту. Секреторные IgA препятствуют адсорбции и репродукции вирусов в эпителиальных клетках слизистой оболочки, например при аденовирусной инфекции, полиомиелите, кори. Около 40% общего IgA содержится в крови.

IgD –до 75% IgD содержится в крови, достигая концентрации 0,03 г/л.

Он имеет молекулярную массу 180 000 Д и скорость седиментации 7. Термолабилен. Период полураспада 3 суток. IgD не проходят через плаценту и не связывает комплемент. До сих пор не ясно, какие функции выполняет IgD. Полагают, что он является одним из рецепторов В- лимфоцитов.

IgE –в норме содержатся в крови в концентрации 0,00025 г/л. Молекулярная масса 190 000 Д, скорость седиментации 8 суток, период полураспада 2 суток термолабильны, не проходят через плаценту. IgE синтезируются плазматическими клетками в бронхиальных и перитониальных лимфатических узлах, в слизистой оболочке желудочно- кишечного тракта со скоростью 0,02 мг/кг массы в сутки. IgE называют также реагинами, поскольку они принимают участие в анафилактических реакциях, обладают выраженной цитофильностью.

Генетика антител.

Ig, как и всякий белок, обладает антигенностью. В молекуле Ig различают три типа антигенных детерминант:

1. изотипические –(изотипы) являются видовыми детерминантами, т. е. они идентичны для всех особей данного вида (например, человека, кролика, собаки);
2. аллотипические –(аллотипы) детерминанты у одних особей данного вида имеются, у других отсутствуют, т. е. они являются индивидуальными;
3. идиотипические –(идиотипы) детерминанты присущи только молекулам антител, обладающих определенной специфичностью.

5. Процесс антителообразования (первичный иммунный ответ)

Синтез антител под воздействием антигена осуществляется главным образом в плазмоцитах, являющихся производными В -лимфоцитов. Последние начинают размножаться и дифференцироваться в клетки –продуценты антител в результате получения специфического антигенного сигнала от стимулированного макрофага и неспецифического индуктора иммунопоэза от Т- лимфоцитов. Для запуска системы синтеза антител достаточно кратковременного (5 –мин.) контакта антигена с иммунокомпетентными клетками. Синтез антител включает 2 фазы:

I фаза –индуктивная фаза антителогенеза.

В этой фазе происходит распознавание, связывание и переработка антигена макрофагами, передача антигенной информации лимфоцитам, размножение и трансформация лимфоцитов, образование плазмоцитов.

При попадании (введении) Аг в организм к нему устремляется макрофаги, их роль заключается в первичном распознавании, захватывании Аг, переработке Аг ферментами лизосом, т. е. фагоцитозе Аг, и подаче его (транспортировке) к Т- и В -лимфоцитам.Т - киллеры разрушают часть Аг частиц в результате прямого контакта с ними. Т - иммунологической памяти, стимулированные Аг, запоминают всю информацию о нем, сохраняют ее и передают информацию об Аг другим иммунокомпетентным клеткам, в частности В-лимфоцитам памяти, В1 - и В2 -лимфоцитам.

После антигенной стимуляции В1-лимфоциты самостоятельно, а В2-лимфоциты с помощью Т- хелперов превращаются в плазмоциты, которые начинают синтезировать Ig всех классов.

Индуктивная фаза длится 6 –часов. Эта фаза чувсвительна к облучению и цитостатикам.

Вслед за ней наступает II фаза –продуктивная фаза синтеза антител: плазмоциты синтезируют антитела всех классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Количество их нарастает экспотенциально в течение 4 –дней.

Синтез Ig происходит на полирибосомах, которые группируются на эндоплазматическом ретикулуме плазмоцитов. Процесс синтеза Ig идет по схеме:

1. транскрипция информации от ДНК и РНК;
2. трансляция информации от РНК на полипептидные цепи;
3. сборка и выделение из клетки молекул Ig.

Легкие и тяжелые цепи Ig синтезируются раздельно, легкие –за 30 сек, тяжелые –за 1 мин. Связывание L –и Н –цепей внутри эндоплазматической сети происходит за 1 –мин. после отделения полипептидных цепей. Собранная молекула Ig выделяется из клетки через 30 –мин. Полимеры IgM и IgA образуются непосредственно перед выделением антител из клетки –продуцента. В большинстве случаев один плазмоцит синтезирует лишь один класс тяжелых и один тип легких цепей Ig.

Регуляция синтеза Ig осуществляется не только уже синтезированными Ig , но и клетками супрессорами.

Т- супрессоры блокируют Т- хелперы, предотвращая избыточную продукцию Ig , т. е. ограничивают иммунопоэз в пределах разумного

( потребности).

В - супрессоры –тормозят пролиферацию и трансформацию Т- иммунобластов и трансформацию Т -лимфоцитов, стимулированных Аг.

Кроме того регуляцию синтеза Ig осуществляют растворимые медиаторы иммунитета, продуцируемые сенсибилизированными лимфацитами.

При отсутствии нового антигенного стимула синтезированные антитела постепенно катаболизируются и уровень их приближается к исходному.

Пик образования антител наступает на 14-ый день. Антитела сохраняются в сыворотке крови месяц и более, редко годами, но на низком уровне; после

-х месяцев титр антител падает. На продуктивную фазу синтеза антител физические факторы не оказывают никакого воздействия.

Вторичный иммунный ответ

После первичного ответа образуется определенное количество долгоживущих клеток памяти, которые сохраняют информацию об Аг и при повторном попадании его в организм обуславливают вторичный или ревакцинальный иммунный ответ (бустер –эффект) . к клеткам памяти относят часть долгоживущих В -лимфоцитов, которые после 2 –митозов приходит в состояние покоя. На нуклеиновых матрицах этих клеток синтезируются структурные белки с анти детерминантами по отношению к детерминантам антигена –индуктора иммунологической памяти.

Вторичный иммунный ответ характеризуется следующими признаками, отличающими его от первичного иммунного ответа:

1. индуктивная фаза сокращается до 5 –часов;
2. синтез антител индуцируется значительно меньшими дозами антигена;
3. пик синтеза Ig достигается раньше (на 3 ––ый день);
4. аффинитет антител выше, т. е. полнее происходит связь между Ат и Аг;
5. синтезируются преимущественно Ig G, а при первичном иммунном ответе сначала синтезируются Ig М, а затем IgG;
6. вырабатывается большое количество антител за счет увеличения числа антигенраспознающих клеток и плазмоцитов, а также активности каждой из них;
7. синтезированные антитела дольше сохраняются в организме.

Эффективность вторичного ответа зависит от полноценности ( достаточной интенсивности) первичного антигенного стимула и длительности интервала между первичным и вторичным введением антигена.

Вторичный ответ не развивается, если в ходе первичной иммунизации не произошло переключения синтеза IgМ на IgG. У молодых индивидов с низкой иммунной системой наблюдается слабый вторичный (анамнестический) ответ, у молодых взрослых –интенсивный, у старых –средней интенсивности.

Учение об иммунитете. Учение об иммунитете. Факторы специфической противомикробной защиты. Иммуноглобулины