Несовместимость лекарственных средств, вызванная химическими явлениями

РЕФЕРАТ

На тему: Несовместимость лекарственных средств, вызванная химическими явлениями.

План

Введение

Несовместимость, обусловленная химическими явлениями
Частные случаи физико-химической несовместимости
Изменение цвета лекарственной формы
Изменение запаха лекарственной формы и выделение газов
Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений
Предотвращение фармацевтической несовместимости

Литература

Введение

Несовместимость лекарственных средств — ослабление, потеря, извращение лечебного действия, либо усиление побочного или токсического эффекта лекарственных средств в результате их взаимодействия.

Различают фармакологическую и фармацевтическую несовместимость лекарственных средств.

Под фармакологической несовместимостью подразумевают нежелательные изменения действия двух и более лекарственных препаратов при совместном или последовательном их введении в организм. При этом проявления несовместимости могут быть обусловлены изменениями фармакокинетики или фармакодинамики лекарственных средств.

Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств возникает в тех случаях, когда два или несколько лекарственных веществ, взаимодействуя друг с другом в процессе приготовления комбинированных лекарственных форм, теряют присущие им фармакологические свойства и приобретают качества, неблагоприятно сказывающиеся на организме. Она обусловлена физическими, физико-химическими или химическими свойствами лекарственных веществ, например недостаточной растворимостью или полной нерастворимостью в растворителе, коагуляцией, отсыреванием и расплавлением порошкообразных веществ в связи с повышением их гигроскопичности. При этом возможно образование осадка, изменение цвета, запаха, вкуса или консистенции лекарственной формы.

Несовместимость, обусловленная химическими явлениями

Все химические реакции могут происходить с видимыми проявлениями или без таковых.

По визуальным признакам все случаи химических несовместимостей можно разделить на 4 группы:

Образование осадков.
Изменение цвета лекарства.
Изменение запаха и выделение газов.
Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений.

1.1. Образование осадков

А. Образование осадков под действием оснований

Алкалоиды и слабые основания в виде солей сильных кислот при добавлении щелочи или веществ щелочной природы выпадают в осадок в виде основания. Исключение представляют алкалоиды пуриновой группы, которые устойчивы в щелочной среде, но выпадают в осадок в кислой и слабощелочной среде, например, термопсин и кодеин.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли папаверина, наркотина, стрихнина, апоморфина, скополамина, атропина, гоматропина, лобелина, физостигмина. Апоморфин легко разлагается под действием щелочных агентов (даже следов щелочи) с изменением окраски лекарства.

Пример 1

Rp.: Sol. Glucosi 10% - 200 ml

Papaverini hydrochloridi 0,3 Natrii hydrocarbonatis 6,0

D.S:Микстура.

В осадке образуется основание папаверина.

Пример 2

Rp.: Sol. Hexamethylentetramini 2% - 200 ml

Codeini phosphatis 0,21

Omnoponi 0,12

Papaverini hydrochloridi 0,5

Tinct. Valerianae 6 ml

Aq. pur. 200 ml

D.S:Микстура.

Вследствие основного характера гексаметилентетраамина могут выделиться в осадок основания папаверина и наркотика.

Пример 3

Rp.: Inf. herbae Adonidis vernalis 6,0 - 180 ml

Aethylmorphini hydrochloridi 0,25

Papaverini hydrochloridi 0,4

Euphyllini 0,5

D.S:Микстура.

В щелочной среде, создаваемой эуфиллином, выделяются основания этилморфина и папаверина.

Эуфиллин следует отпускать отдельно.

Кодеин является сильным основанием. Кодеин нельзя сочетать с алкалоидами, более слабыми основаниями, например дионином, папаверином, дибазолом, промедолом, димедролом, новокаином, дикаином и др., так как могут выделиться в осадок их плохо растворимые основания, особенно при малом объеме лекарств (капли).

Пример 4

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3,0 - 200 ml

Codeini 0,2

Dimedroli 0,2

D.S:Микстура.

Кодеин как более сильное основание вытесняет основание димедрола. Возможно также выпадение плохо растворимой бромисто-водородной соли димедрола, растворимость которой ухудшается в присутствии бромида натрия.

Пример 5

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 30% - 10 ml

Dicaini 0,1

D.S:Глазные капли.

В щелочной среде, создаваемой сульфацилом натрия, выделяется основание дикаина.

Глазные капли нельзя отпускать с осадком, кроме того, осадок ядовит.

Сочетание ягодных сиропов с веществами, имеющими щелочную реакцию, например нашатырно-анисовыми каплями или гидрокарбонатом натрия, приводит к образованию осадка и изменению цвета раствора. Замена ягодных сиропов на сахарные устраняет данную несовместимость.

Б. Образование осадков под действием кислот

При смешивании растворов, или солей, или слабых кислот (бензойной, салициловой, парааминосалициловой) с более сильными кислотами (хлористо-водородной, аскорбиновой и другими) более сильные выделяют слабые в осадки.

Пример 6

Rp.: Ас. hydrochlorici 4 ml

Natrii benzoatis 5,0

Aq. pur. 200 ml

D.S:Микстура.

Выделяется трудно растворимая бензойная кислота (растворимость в воде 1:400). Бензойная кислота раздражает слизистые оболочки, лекарство не может быть отпущено.

В. Выпадение осадков за счет образования малорастворимых соединений

Малорастворимые соли с алкалоидами и азотистыми основаниями образуют сульфаты, бензоаты, салицилаты, сульфаихтиоловые кислоты (из ихтиола), танаты (из настоев дубильных веществ), глицирризиновую кислоту (из настоя корней солодки).

Малорастворимые соли образуют алкалоиды и азотистые основания с йодом в растворе калия йодида, натрия, калия и аммония бромида, калия йодида и сочетания калия йодида. Бромисто-водородные и йодисто-водородные соли многих алкалоидов и азотистых оснований малорастворимы в воде.

Сердечные гликозиды образуют осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.

Осадки образуются при сочетании в одной лекарственной форме веществ кислого и щелочного характера.

Щелочными свойствами обладают вещества с рКа >7,0 : сульфацил натрий, кофеин бензоат натрий, гексаме- тилентетраамин, теофиллин, барбитал натрия, грудной эликсир, натрия гидрокарбонат, раствор аммиака, барбитураты (кабарбамил, мединал, этаминал натрия, тиопентал натрий, гексенал), сульфаниламиды (норсульфазол, этазол-натрий), соли пенициллина натриевая и калиевая, растворы солей кальция (глюконат, гли- церофосфат).

Кислотными свойствами обладают: ацетилсалициловая кислота, дротаверина, папаверина гидрохлорид и другие соли сильных кислот и слабых оснований (рКа <7). Нейтрализация натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов может осуществляться органическими кислотами. Выделяются осадки небольшие белые кристаллические, которые хорошо, равномерно распределяются при взбалтывании.

Пример 8

Rp.: Sol. Natrii bromidi 3% - 100 ml

Ас. ascorbinici 1,0

Mеdinali 2,0

Tinct. Valerianae 10 мл

D.S: Микстура.

Под влиянием аскорбиновой кислоты выделяется веронал, растворимость которого в воде 1:170. Осадок ядовит. Образование плохо растворимого веронала возможно даже в присутствии очень слабых кислот. Так, возможно образование осадка веронала в присутствии органических кислот, содержащихся в настоях из корня валерьяны или травы пустырника.

Эуфиллин представляет собой двойную соль теофиллина с этилендиамином, легко растворим в воде (1:5) с образованием раствора щелочной реакции за счет гидролиза этилендиамина. При действии кислот образуется осадок теофиллина, растворимость которого в воде 1:127.

При сочетании с кислотами или кислыми агентами солей сульфаниламидов, сульфацила-натрия, этазола натрия, растворимого норсульфазола выделяются осадки соответствующих кислотных форм сульфаниламидов.

Пример 9

Rp.: Sol. Sulfacili-Natrii 20% - 10 ml

Ас. ascorbinici 0,1

D.S: Глазные капли.

Глазные капли не могут быть отпущены с осадком.

Г. Образование осадков соединений щелочно-земельньх и тяжелых металлов

Осадки в жидких лекарственных формах образуют соединения серебра, свинца, цинка и алюминия. Соединения тяжелых металлов могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, ихтиолом, красителями, ферментами, соединениями галогенов, сердечными гликозидами, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидными препаратами.

Катионы кальция, магния могут взаимодействовать с натрия гидрокарбонатом и другими соединениями щелочных металлов, а также с бензоатами и салицилатами, с солями алкалоидов с выделением осадков.

При взаимодействии хлорида кальция с грудным эликсиром в осадок выделяется кальциевая соль глицирризиновой кислоты.

Тетрациклины образуют нерастворимые или труднорастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, фосфорной кислотой и ее солями, солями оксикарбоновых кислот и др.

1.2. Изменение цвета лекарственной формы

Чаще всего происходит в результате процессов окисления-восста- новления, реже - в результате образования окрашенных продуктов. Процессы окисления-восстановления происходят в лекарственных формах, содержащих следующие компоненты: калия перманганат, хлорамин Б, резорцин и другие фенолы, растворы адреналина (особенно в щелочной среде), аскорбиновую кислоту, натрия нитрит, водорода пероксид.

1.3. Изменение запаха лекарственной формы и выделение газов

Наблюдается выделение газов в случаях сочетания с различными компонентами натрия нитрита, солей аммония, карбонатов и гидрокарбонатов, перекиси водорода. Изменение запаха наблюдается при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетраамина и подобных им веществ. Наиболее часто наблюдается выделение окислов азота из натрия нитрита под влиянием кислот, причем натрия нитрит - настолько нестойкая соль, что разрушается даже веществами, имеющими слабокислую реакцию, например, солями алкалоидов.

Под влиянием сильных щелочей из солей аммония может выделяться аммиак; из гексаметилентетраамина в кислой среде выделя- ется формальдегид; из хлоралгидрата - хлороформ.

1.4. Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений

Из препаратов антибиотиков чаще всего несовместимые сочетания образуют пенициллиновые антибиотики, которые реагируют с другими лекарственными веществами. Наибольшая устойчивость пенициллина достигается при рН 7,0. В жидких лекарственных формах и мазях пенициллин не следует сочетать с глицерином, нафталаном, резорцином, окисью цинка, витаминами группы В, эфедрином, адреналином, йодом и йодидами.

Водные растворы стрептомицина наиболее стойки при рН 3-7, а в щелочной среде легко инактивируются. Тетрациклины в основном стабильны и в кислой, и в нейтральной среде; легко разрушаются в щелочной; окситетрациклин разрушается также и в кислой среде. Терапевтическое действие при этом значительно снижается. Антибиотики группы тетрациклина образуют несовместимые сочетания с кислотами: аскорбиновой и никотиновой, сульфацил-натрием, натрия тетраборатом, танином, кальция хлоридом, эфедрином, тиамина бромидом и цинка сульфатом.

Левомицетин хорошо растворим в полярных органических растворителях, ограниченно растворим (0,44%) в воде и неполярных растворителях. Нейтральные и слабокислые водные растворы весьма устойчивы. Левомицетин легко инактивируется при рН >9,5, легко окисляется. В щелочной среде расщепляется на дихлоруксусную кислоту и практически неактивное основание хлоромицетина.

Сердечные гликозиды гидролизуются под влиянием натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов.

В лекарственных формах, содержащих ферменты, несовместимые сочетания с другими лекарственными веществами образуют в основ- ном пепсин и панкреатин.

Для жирорастворимых витаминов нужно учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха.

Продукты окисления ретинола ацетата, токоферола и полиненасыщенных жирных кислот физиологически неактивны; продукты окисления эргокальциферола токсичны; активность витамина К при окислении не меняется.

Витамин В1 (тиамина хлорид и бромид) в щелочных и нейтральных растворах легко разрушается. Он инактивируется под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде.

Рибофлавин в нейтральной среде является слабым окислителем и сильным восстановителем. На свету, особенно в щелочной среде, разлагается.

Цианокобаламин (В12) необратимо адсорбируется тальком. Несовместим с токоферолом ацетатом, кислотами аскорбиновой, фолиевой и никотиновой, окислителями и восстановителями.

Фармацевтическая несовместимость некоторых (часто употребляемых) лекарственных средств

Название препарата	Вещества, с которыми препарат несовместим
Анестезин Anaesthesinum	Йод, щелочи. Дает отсыревающие смеси с камфорой, ментолом, резорцином, спазмолитином, фенилсалицилатом,хлоралгидратом
Апоморфина гидрохлорид Apomorphini hydrcchloridum	В растворах со щелочами, тяжелыми металлами и окислителями. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, гидрокарбонатом натрия, танином, бензоатом натрия, салицилатом натрия, отваром корня солодки
Атропина сульфат Atropini sulfas	Быстро гидролизуется в щелочных растворах. Образует осадки с раствором йода в йодиде калия, танином
Барбитал-натрий (мединал) Barbitalum-natrium	Водные растворы препарата имеют сильно щелочную реакцию, в связи с чем несовместим в растворах с солями алкалоидов и других азотсодержащих оснований (осаждение нерастворимых оснований), солями тяжелых и щелочноземельных металлов (осаждение нерастворимых гидроокисей), резорцином (окисление в щелочной среде), кислотами (осаждение барбитала), хлоралгидратом (разложение с образованием хлороформа)
Гоматропина гидробромид Homatropini hydrobromidum	С веществами щелочного характера (гидролиз). Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом, отваром алтейного корня, отваром корня солодки
Димедрол Dimedrolum	Щелочи и щелочнореагирующие вещества. Дает отсыревающие смеси с бензоатом натрия, гидрокарбонатом натрия, кофеин-бензоатом натрия
Кодеин Codeinum	Растворы кодеина имеют довольно сильную щелочную реакцию, в связи с чем он несовместим в растворах с солями аммония, тяжелых металлов, некоторых алкалоидов и органических оснований. Образует осадки с нитратом серебра, раствором йода в йодиде калия, танином
Кодеина фосфат Codeini phosphas	В растворах с солями алюминия, железа, кальция, магния, меди, ртути, серебра, цинка (нерастворимые фосфаты). Осаждается из растворов сильными щелочами
Кокаина гидрохлорид Cocaini hydrochloridum	В растворах со щелочами и щелочнореагирующими веществами. Восстанавливает каломель до металлической ртути. Осаждается из растворов нитратом серебра, сулемой, раствором йода в йодиде калия, танином, ихтиолом, кодеином, отваром корня солодки; с борной и салициловой кислотами образует нерастворимый боросалицилат кокаина
Новокаин Novocainum	В растворах с щелочами и щелочнореагирующими веществами (вытеснение и осаждение быстро кристаллизующегося основания новокаина), с солями тяжелых металлов, танином, раствором йода в йодиде калия, ихтиолом (образование нерастворимых соединений), окислителями
Резорцин Resorcmum	В растворах со щелочами и щелочнореагирующими веществами (окисление); в мазях — с окисью ртути и амидохлорной ртутью (восстановление до металлической ртути). Дает отсыревающие или жидкие смеси при растирании с анальгином, анестезином, камфорой, бромидом камфоры, хлоралгидратом, ментолом, фенилсалицилатом,гексаметилентетрамином, фенолом
Фурацилин Furacilinum	В растворах с новокаином, дикаином, адреналином и другими восстановителями (разложение с образованием окрашенных продуктов), перманганатом калия, перекисью водорода и другими сильными окислителями (окисление)

Предотвращение фармацевтической несовместимости

Провизор должен не только выявлять и регистрировать несовместимость, но и по возможности предотвращать ее.

Проблема предотвращения фармацевтической несовместимости является частью общей проблемы стабилизации лекарственных препаратов. Она решается с помощью использования современных технологических методов, приемов и вспомогательных веществ и учетом биофармацевтических факторов.

Выбор способа определяется физической и химической причинами несовместимости, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ и другими факторами. Непременным условием реализации возможности предотвращения несовместимости является обеспечение ожидаемого терапевтического эффекта препарата.

Литература

«Фармацевтическая технология» В.Ш. Гаврилов, 1998 г
Малая медицинская энциклопедия. 1991—96 гг.

. «Несовместимость лекарственных веществ» Мельникова Н.Б.

4. «Фармацевтическая химия» Беликов В.Г., 1993 г

Справочник фармацевта. Под ред. Тенцовой А.И. / 2-е изд.,

Несовместимость лекарственных средств, вызванная химическими явлениями