Клінічна фармакокінетика і фармакодинаміка. Взаємодія лікувальних засобів. Небажана дія ліків. Оптимальне співвідношення прийому ліків та їжі

Реферат на тему:

«Клінічна фармакокінетика і фармакодинаміка. Взаємодія лікувальних засобів. Небажана дія ліків. Оптимальне співвідношення прийому ліків та їжі»

План:

1. Вступ
2. Основні завдання клінічної фармакології
3. ПРИНЦИПИ КЛАСИФІКАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
4. КЛАСИФІКАЦІЯ СУЧАСНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
5. ВИДИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ
6. КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ В РІЗНІ ПЕРІОДИ ЖИТТЯ
7. ВПЛИВ ЛІКУВАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ПЛІД ТА НОВОНАРОДЖЕНОГО
8. ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ЛІКУВАЛЬНИХ ЗАСОБІВ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ
9. ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ У ПОХИЛОМУ І СТАРЕЧОМУ ВІЦІ
10. Список використаної літератури

Вступ

Клінічна фармакологія вивчає дію лікарських засобів на організм хворої людини. Розвиток клінічної фармакології почався з 60-х років, коли в багатьох країнах різко підвищилися вимоги до випробування нових фармакологічних засобів. З'явилася необхідність розробки принципів і методів всестороннього вивчення дії фармакологічних препаратів в клінічних умовах.

Клінічна фармакологія тісно пов'язана з іншими областями медицини і біології. Так, розкриття етіології і патогенезу багатьох захворювань дозволяє не тільки створити необхідний лікарський препарат, але і розробити раціональні методи його застосування. Завдяки успіхам аналітичної хімії і розробці високочутливої апаратури стало можливим визначення в тканинах і рідинах організму нікчемно малих концентрацій лікарських речовин, дослідження їх біотрансформації і виведення з організму.

У різних країнах положення клінічної фармакології як науки неоднаково. У деяких з них вона виділена в окрему дисципліну, а в системі охорони здоров'я працюють спеціально підготовлені клінічні фармакологи. У інших — клінічна фармакологія як наука не існує. Проте в даний час стало очевидне, що кожен лікар незалежно від спеціалізації винен добре знати основи клінічної фармакології.

Основними розділами клінічної фармакології є фармакодинаміка і фармакокінетика. Предмет фармакодинаміки — вивчення сукупності ефектів лікарської речовини і механізмів його дії, а предмет фармакокінетики — вивчення шляхів надходження, розподілу, біотрансформації і виведення лікарських засобів з організму хворого. Крім того, клінічні фармакологи вивчають побічні реакції, особливості дії лікарських речовин в різних умовах (літній вік, вагітність і т.д.), взаємодія препаратів при їх сумісному застосуванні, вплив пищи на фармакокінетику лікарських засобів і ін. Відносно новий розділ клінічної фармакології — фармакогенетика, предметом якої є визначення генетичних основ реакцій організму на лікарські речовини.

ОСНОВНІМИ РОЗДІЛАМИ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ Є ФАРМАКОДИНАМІКА І ФАРМАКОКІНЕТИКА.

Предмет фармакодинаміки — вивчення сукупності ефектів лікарської речовини і механізмів його дії, а предмет фармакокінетики — вивчення шляхів надходження, розподілу, біотрансформації і виведення лікарських засобів з організму хворого.

Крім того, клінічні фармакологи вивчають побічні реакції, особливості дії лікарських речовин в різних умовах (літній вік, вагітність і т.п.), взаємодія препаратів при їх сумісному застосуванні, вплив пищи на фармакокінетику лікарських засобів і ін. Відносно новий розділ клінічної фармакології — фармакогенетика, предметом якої є визначення генетичних основ реакцій організму на лікарські речовини.

Основні завдання клінічної фармакології:

— клінічні дослідження і переоцінка старих препаратів;

— розробка методів ефективного і безпечного застосування лікарських засобів;

— організація інформаційних служб і консультативна допомога різним фахівцям;

— організація інформаційних служб і консультативна допомога різним фахівцям;

На практиці клінічний фармаколог займається рішенням наступних питань:

— вибирання лікарських засобів для лікування конкретного хворого;

— визначення найбільш відповідних лікарських форм і режиму їх застосування;

— вибір шляху введення препарату;

— спостереження за дією лікарського засобу;

— попередження і усунення побічних реакцій і небажаних наслідків взаємодії лікарських речовин.

Важлива участь клінічних фармакологів в роботі експертних органів, відповідальних за випробування і застосування лікарських засобів.

Перш ніж призначити лікування, лікар повинен відповісти собі на наступні питання:

Яких конкретно змін в змозі хворого він хоче добитися?

Які лікарські засоби можуть надати бажану дію?

Який препарат найбільш підходить даному хворому?

Який препарат найбільш підходить даному хворому?

Які побічні реакції може викликати препарат, чи може він нашкодити хворому?

Яке співвідношення можливої користі і шкоди при використанні лікарського засобу?

НОМЕНКЛАТУРА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

В наш час для позначення лікарських препаратів використовують два вида назв:

1) міжнародні непатентовані назви, які затверджуються офіційними органами охорони здоров'я і використовуються в національних і міжнародних фармакопеях, — збірках стандартів і положень, що нормують якість лікарських засобів;

2) торгові, або фірмові назви, які є комерційною власністю фармацевтичної фірми.

Просто на упаковці лекарського препарату використовується як фірменна, так і міжнародна, непатентована назва.

ПРИНЦИПИ КЛАСИФІКАЦІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ

Бурхливий розвиток фармацевтичної промисловості привів до створення величезного числа лікарських засобів (в даний час сотні тисяч). Навіть у спеціальній літературі з'являються такі вирази, як "лавина" лікарських препаратів або "лікарські джунглі". Природно, ситуація, що склалася, вельми утрудняє вивчення лікарських засобів і їх раціональне застосування. Виникає гостра необхідність в розробці класифікації лікарських засобів, яка допомогла б лікареві орієнтуватися в масі препаратів і вибирати оптимальне для хворого засіб.

Лікарські препарати можно класифікувати по следуючим принципам:

— терапевтичного застосування (наприклад, про­типухлинні, антиангінальні, протимікробні препарати);

— фармакологічна дія (вазоділататори, антикоагулянти, діуретики);

КЛАСИФІКАЦІЯ СУЧАСНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

I. Засоби, що діють переважно на ЦНС

1. Засоби для наркозу

1.1. Засоби для інгаляційного наркозу

1.2. Засоби для неінгаляційного наркозу

2. Снодійні засоби

2.1. Барбітурати

2.2. Похідні бензодіазепіну і інших гетероциклічних речовин

2.3. Препарати аліфатичного ряду

3. Психотропні препарати

3.1. Нейролептичні засоби

3.2. Транквілізатори

3.3. Седативні засоби

3.4. Антидеприсанти

3.5. Препарати літію

3.6. Засоби, стимулюючі центральну нервову систему

4. Протисудомні

5. Засоби для лікування паркінсонізму

5.1. Протівопаркінсонічні холінолітичні препарати

5.2. Протівопаркинсонічні препарати, що впливають на дофамінергічну систему мозку

6. Анальгізуючі засобу і нестероїдні протизапальні препарати

6.1. Наркотичні анальгетики

6.2. Специфічні антагоністи морфіну і інших наркотичних анальгетиків

6.3. Ненаркотичні анальгетики и нестероїд­ні протизапальні препараты

6.4. Ненаркотичні протикашльові препарати

7. Блювотні і протиблювотні препарати

II. Засоби, що діють переважно на периферичні нейромедіаторні системи

1. Засоби, що діють на периферичні холінергічні процеси

1.1 Ацетилхолін і холіноміметичні препарати

1.2. Антіхолінестеразні препарати (інгібітори холіноестерази)

1.3. Антихолинергические засоби, блокуючі переважно периферичні холінореактивні системи

1.4. Гангліоблокуючі препарати

1.5. Курареподібні препарати

1.6. Реактиватори холіноестерази

2. Засоби, що діють на периферичні адренергічні процеси

2.1 Адреналін і адреноміметичні препарати

2.2. Антиадренергічні препарати

2.3. Препарати, що діють на центральні В-адренорецептори

3. Дофамін і дофамінергічні препарати

4. Гістамін і антигістамінні препарати

5. Серотонін, серотоніноподібні і антисеротонінові препарати

III. Засоби, що діють переважно в області чутливих нервових закінчень

1. Місцевоанестезуючі препарати

2. Обволікаючі і адсорбуючі засоби

3. Вяжучі засоби

3.1. Вяжучі засоби рослинного походження

3.2. Солі металів

4. Препарати, дія яких пов’язана з подразненням слизових оболонок і шкіри

4.1. Засоби, що містять ефірні масла

4.2. Гіркі

4.3. Засоби, що містять аміак

4.4. Засоби, що містять аліфатичні вуглеводи

4.5. Засоби, що містять дихлоретилсульфід

5. Відхаркуючі

5.1. Засоби стимулюючі відхаркування

5.2. Муколітичні препарати

6. Послаблюючі засоби

6.1. Засоби, що викликають хімічне подразнення рецепторів слизистої оболонки кишечника

6.2. Засоби, що викликають збільшення об'єму і розрідження кишкового вмісту

6.3. Засоби, що викликають помягшення калових мас

6.4. Послаблюючі засоби

IV. Засоби, що діють на серцево-судинну систему

1. Серцеві глікозиди

1.1 Препарати наперстянки

1.2. Препарати горицвіту

1.3. Препарати строфанта

1.4. Препарати конвалії

1.5. Препарати жовтушників

2. Антиаритмічні препарати

3. Антіангінальні препарати

4. Препарати, поліпшуючі мозковий кровообіг

5. Гіпотензивні препарати

5.1. Препарати, що впливають на адренергічну іннервацію

5.2. Препарати, що впливають на водно-сольовий обмін

5.3. Периферичні вазоделятатори

5.4. Інші гіпотензивні препарати

6. Спазмолітичні препарати різних груп

6.1. Похідні ізохіноліну

6.2. Похідні імідазолу, бензофурану, фурохромону, фурокумарину

6.3. Похідні пурину

6.4. Складні ефіри карбонових кислот

6.5. Спазмолітичні препарати різних хімічних груп

6.6. Препарати підшлункової залози

6.7. Галенові (рослинні) препарати

7. Речовини, впливаючі на ангіотензинову си­стему

8. Ангіопротектори

V. Речовини, посилюючі видільну функцію нирок

1. Діуретичні засоби

1.1. Салуретики

1.2. Калійзберігаючі діуретики

1.3. Осмотичні діуретики

1.4. Інші діуретичні засоби

2. Засоби, сприяючі виведенню сечової кислоти і видаленню сечових конкрементів

VI. Жовчогінні засоби

VII. Речовини, впливаючі на мускулатуру матки

1. Засоби, стимулюючі мускулатуру матки

1.1. Спорынья і її алкалоїди

1.1. Спорынья і її алкалоїди

1.1. Спорынья і її алкалоїди

1.1. Спорынья і її алкалоїди

1.1. Спорынья і її алкалоїди

VIII. Засоби, що впливають на процеси обміну речовин

1. Гормони, їх аналоги і антигормональні препарати

1.1. Гормони гіпофіза

1.2. Препарати, стимулюючі і гальмуючі функцію щитовидної залози

1.3. Препараты прищитовидних жалоз и гормоноподібні речовини, регулюючі обмін кальцію

1.4. Гормони підшлункової залози і синтетичні цукрознижуючі препарати

1.5. Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги

1.6. Препарати жіночих статевих гормонів та їх похідні

1.7. Препарати чоловічих статевих гормонів (андрогени) і їх синтетичні аналоги

1.8. Стероїди анаболізму

2. Вітаміни і їх аналоги

3. Ферментні препарати і речовини з антиферментною активністю

3.1. Ферментні препарати

3.2. Інгібітори ферментів

4. Засоби, що впливають на згортання крові

4.1. Засоби, що інгібірують згортання крові

4.2. Антигеморагічні і гемостатичні засоби

5. Препарати гіпохолестеринемічної і гіпопротеїнемічної дії

6. Амінокислоти

7. Плазмозамінні розчини і засоби для парентерального живлення

7.1. Плазмозамінні розчини

7.2. Сольові розчини

7.3. Плазмозамінники та речовини для парентерального харчування

8. Препарати, які використовують для корекції кислотно-лужної і іонної рівноваги в організмі

8.1. Луги і кислоти

8.2. Препарати кальцію

8.3. Препарати калія

8.4. Препарати, що містять залізо

8.5. Препарати, що містять кобальт

8.6. Препарати, що містять йод

8.7. Препарати, що містять фосфор

8.8. Препарати, що містять фтор

8.9. Препарати, що містять мишяк

9. Препарати, стимулюючі метаболічні процеси

9.1. Похідні пірамідину та тіазоліну

9.2. Похідні аденозину і гіпоксантину

9.3. Препарати різних хімічних груп

9.4. Цукру

9.5. Кисень

9.6. Біогенні стимулятори

9.7. Різні біогенні препарати

9.8. Препарати, що містять отрути бджіл і змій

IX. Препарати, модулюючі процеси імунітету (імуномодулятори)

1. Препарати, стимулюючі імунологічні процеси

2. Імунодепресивні препарати, або імуносупресори

X. Препарати різних фармакологічних груп

1. Анорексигенні речовини (речовини, пригнічуючі апетит)

2. Специфічні антидоти та комплексони

2.1. Препарати, тіолової групи, і інші сірковмісні з'єднання

2.2. Комплексоутворюючі з'єднання

3. Препарати для профілактики і лікування променевої хвороби

4. Фотосенсибілізуючі препарати

5. Спеціальні засоби для лікування алкоголізму

XI. Протимікробні, протипаразитарні і противірусні засоби

1. Засоби хіміотерапій

1.1. Антибіотики

1.2. Сульфаніламідні препарати

1.3. Похідні хіноксаліну

1.4. Похідні нитрофурану

1.5. Похідні 8-оксихіноліну і 4-оксихіноліну

1.6. Похідні нафтирідину

1.7. Похідні тіосемікарбазону

1.8. Протитуберкульозні препарати

1.9. Протилепрозні препарати

1.10. Препарати для лікування протозойних інфекцій

1.11. Проти сифілітичні препарати, що містять мишяк і вісмут

1.12. Препарати для лікування грибкових захворювань

1.13. Протиглисні препарати

1.14. Противірусні препарати

2. Антисептичні засоби

2.1. Група галоїдів

2.2. Окисники

2.3. Кислоти і луги

2.4. Альдегіди

2.5. Спирти

2.6. Солі важких металів

2.7. Феноли

2.8. Фарбники

2.9. Детергенти

2.10. Дьогті, смоли, продукти переробки нафти, мінеральні масла, синтетичні бальзами, препарати, що містять сірку

2.11. Різні антибактеріальні препарати природного походження

XII. Препарати, що використовують для лікування злоякісних новоутворень

1. Засоби хіміотерапій

1.1. Похідні біс-(-хлоретил) -аміну

1.2. З'єднання, що містять групи етилениміну

1.3. Ефіри дисульфонових кислот і їх аналоги

1.4. Протипухлинні цитостатичні препарати різних груп

1.5. Антиметаболіти

1.6. Протипухлинні антибіотики

1.7. Алкалоїди і інші препарати рослинного походження, що мають протипухлинну дію

2. Ферментні препарати, що використовують для лікування онкологічних захворювань

3. Гормональні препарати і інгібітори утворення гормонів, що використовують для лікування пухлин

XIII. Діагностичні речовини

1. Рентгеноконтрастні препарати

2. Радіофармацевтичні діагностичні препарати

3. Різні діагностичні засоби

Звичайно, ця класифікація має певні недоліки. У ній, наприклад, не виділені особливо антагоністи кальцію (блокатори повільних кальцієвих каналів), які широко застосовуються в клінічній практиці.

ВИДИ ФАРМАКОТЕРАПІЇ

Етіотропна терапія направлена на усунення причини хвороби, наприклад протимікробні речовини при інфекційних захворюваннях або антидоти при отруєннях токсичними речовинами.

Патогенетична терапія направлена на усунення або пригнічення механізмів розвитку хвороби. Більшість лікарських препаратів надають саме патогенетичну дію — гіпотензивні, антиаритмічні, протизапальні, психотропні і т.д.

Симптоматична терапія направлена на усунення або зменшення окремих симптомів хвороби. До симптоматичних речовин можна віднести обезболюючі препарати, що не впливають на причину або механізм розвитку хвороби. Одночасно в деяких випадках (наприклад інфарктміокарду) вони можуть істотно впливати на перебіг патологічного процесу, по суті справи надаючи патогенетичну дію.

Замісна терапія проводиться при недостатності природних біологічно активних речовин. До засобів замісної терапії відносять ферментні препарати, гормони і їх аналоги, вітаміни, які, не усуваючи причини захворювання, можуть забезпечити нормальну життєдіяльність організму протягом багатьох років. Наприклад, препарати інсуліну не впливають на вироблення інсуліну в острівцях підшлункової залози, але за умови постійного введення протягом всього життя хворого забезпечують нормальний обмін вуглеводів в його організмі.

Профілактична терапія проводится для попередження захворювання. До профілактичних речовин відносять деякі противірусні, дезин­фікуючі препарати, вакцини, сироватки і т.д.

КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЇ ТЕРАПІЇ В РІЗНІ ПЕРІОДИ ЖИТТЯ

Залежність дії від віку хворого

Найбільша чутливість до ЛР спостерігається в дитя­чому та старечому віці. Наприклад, діти порівняно з дорос­лими чутливіші до кофеїну, атропіну, серцевих глікозидів, ефедрину. Така неоднакова чутливість пов'язана з не­досконалістю багатьох фізіологічних механізмів, особливо елімінуючих органів і ферментних систем, зі ступенем про­никності біологічних бар'єрів і т. д. Так, зв'язування ліків з білками плазми в новонароджених нижче, ніж у дорослих. Ця різниця є наслідком не тільки гіпоальбумінемії, але й якісної відмінності альбумінів. Підвищена проникність гематоенцефалічного бар'єра у немовлят для жиророзчинних ЛР (барбітурати) є одним з головних факторів підвищеної токсичності їх у дітей. Тому при призначенні препаратів дітям необхідно брати до уваги їх вік. В Державній Фарма­копеї X видання вміщені таблиці максимальних доз отруй­них та сильнодіючих речовин за віковими групами, складені на підставі глибоких експериментальних досліджень та клінічних спостережень. Для інших речовин розрахунок можна спростити: так, якщо доза для дорослих при­ймається за одиницю, то дитині до року призначають 1/24 дози дорослого, в 1 рік—1/12, в 2 роки—1/8, в 4 роки — 1/6, в 6 років — 1/4, в 7 років — 1/3, в 14 ро­ків — 1/2, в 15—16 років — 3/4 дози дорослих. Крім того, для дітей з надмірною масою або недостатньою масою доцільно визначати дозу індивідуально на базі дозис-фактора. Для цього разову дозу для дорослого перераховують на 1 кг маси дорослого, а потім множать на дозис-фактор, що відповідає вікові дитини та масі тіла в кілограмах:

Вік, років Дозис-фактор

0—1 1,8

1—6 1,6

6—10 1,4

10—12 1,2

Дорослий 1,0

Існує також багато емпіричних формул, що враховують вік, масу та площину поверхні тіла дитини. Більш докладно вони описані в посібнику для педіатрів.

У старечому віці також з'являються зміни, які обумов­люють підвищення чутливості до ліків. Головні з них — це органічні зміни елімінуючих органів — печінки та нирок, а також серцево-судинної системи. Тому основним прин­ципом геріатричної фармакотерапії є більш обережне застосування ЛЗ, неприпустимість поліпрагмазії, змен­шення доз на 1/3, особливо для серцевих глікозидів, гіпо­тензивних та психотропних ліків, наркотичних анальгетиків. В той же час антибіотики й антибактеріальні хіміопре­парати призначають в звичайній дозі. Загальної схеми дозування ліків для осіб старечого віку поки що не існує.

ВПЛИВ ЛІКУВАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ НА ПЛІД ТА НОВОНАРОДЖЕНОГО

Серед численних факторів навколишнього середовища, здатних викликати порушення розвитку плода, лікувальні препарати належать до найбільш впливових.

Особливості дії ліків у системі мати — плід визначають такі фармакокінетичні параметри: фармакокінетичні особ­ливості лікувальних препаратів в організмі матері, роз­поділ їх в організмі ембріона або плода, плацентарний транспорт, метаболізм в організмі плода, елімінація ксенобіотиків з організму матері, елімінація їх з організму плода.

Фармакокінетика лікувальних препаратів у системі мати — плацента — плід

Перехід лікувальних препаратів та їх метаболітів із організму вагітної до плода й навпаки може відбувати­ся або трансплацентарно, або параплацентарно (крізь плідні оболонки). Основним є трансплацентарний шлях. Більшість ліків з молекулярною масою не більше від 500 проходить крізь плаценту. Ліпофільні та неіонізовані молекули ліків швидше проникають у кровообіг плода. Крізь плаценту можуть проходити як зв'язані з протеїнами лікувальні препарати, так і не зв'язані в сироватці ліки. Деякі препарати через погану розчинність в ліпідах та сильну іонізацію при фізіологічному рН не досягають значної концентрації в організмі плода. Непроникність плаценти для специфічних ліків є відносною, оскільки всі ЛЗ у високій концентрації можуть проникнути з організму матері в плід. Найлегше проходять крізь плаценту гормональні препарати стероїдної групи, антибіотики (стрептоміцини, тетрацикліни), сульфаніламіди, анальгетики та антикоагулянти. Збільшення матково-плацентарного кровообігу, котре, як правило, пов'язане з наростанням гестаційного віку, утруднює проходження для анестетиків та анальгетиків. З одного боку, це може розглядатися як захист плода, але з другого — ліки, що вже знаходяться в тканинах, можуть надовго затриматися в тканинах плода через зменшену циркуляцію.

У наш час фармакокінетика лікувальних препаратів під час вагітності розглядається як багатокамерна модель переміщення та елімінації ліків у системі мати — плацен­та — плід. У цій системі в окрему камеру виділена плацен­та, в якій відбуваються такі фармакокінетичні процеси, як біотрансформація лікувальних препаратів, їх розподіл, накопичення та елімінація.

Інтенсивність трансплацентарного переходу ЛР за­лежить від градієнта концентрації препарату в крові мате­рі й плода, розчинності в жирах, молекулярної маси, ступеню дисоціації та взаємодії з білками плазми крові. Особливість системи мати — плацента — плід є цирку­ляція ЛР та їх метаболітів як в організмі вагітної, так і в організмі плода.

При параплацентарному шляху лікувальні препарати потрапляють у легені та ШКТ плода з амніотичної рідини в результаті її аспірації або заковтування навколоплідних вод.

Вплив вагітності на фармако­кінетику ліків в організмі жінки

Ліки потрапляють до плода з крові матері крізь плацен­ту. Перехід крізь плаценту здійснюється механізмами дифузії, активного транспорту, піноцитозу. В ній здійсню­ються процеси оксидації за участю різних ферментів. Кіль­кість препарату, що надійшла в організм плода, залежить від концентрації вільної його фракції в крові матері та від стану плаценти. Ці дві умови залежать від впливу ряду факторів.

На розподіл ліків впливають збільшення об'єму внут­рішньо - та зовнішньоклітинної рідини, зміни онкотичного тиску, ниркового кровотоку та гломерулярної фільтрації, зниження біотрансформації лікувальних препаратів в організмі вагітної. Падіння концентрації альбумінів у крові вагітної в останньому триместрі веде до падіння онкотичного тиску плазми та ослаблення її здатності до зв'язування білків. Зміни функції нирок можуть чинити вплив на ниркову екскрецію ліків. Зміни метаболізму ЛР у період вагітності пов'язані як з особливостями гемодинаміки в печінці, так і з гормональними впливами. Визначен­ня особливостей фармакодинаміки лікувальних препаратів у період вагітності має важливе значення для вибору правильної їх дози. При порушенні бар'єрної функції плаценти змінюється й фармакокінетика лікувальних пре­паратів. Так, при токсикозах вагітності, хронічній недо­статності кровообігу спостерігається затримка рідини в екстрацелюлярному просторі, що змінює розподіл ліків. Бар'єрна функція плаценти порушується також під впли­вом мікробних токсинів, алергенів, окису вуглецю. Деякі лікувальні препарати (норадреналін, ацетилхолін) не до­ходять до плода, руйнуються ферментами плаценти (А. Н. Кудрин, Н. П. Скакун, 1982). Інформація про сту­пінь проходження ліків крізь плаценту за різних умов необ­хідна не лише для прогнозування їх ембріотоксичної, тератогенної та фетотоксичної дії, а й для забезпечення високої ефективності лікування захворювань плода та його оболонок.

При тривалому застосуванні під час вагітності ліку­вальні препарати можуть накопичуватися в організмі пло­да, викликаючи фармакологічний, токсичний ефект або тератогенну дію.

Фармакокінетика лікувальних препаратів в організмі плода

Розподіл ліків в організмі плода залежить від об'єму екстрацелюлярної рідини, кількості жиру. З наростанням гестаційного віку плода вміст води в його організмі змен­шується в основному за рахунок зменшення об'єму екстра­целюлярної рідини, а отже, зменшується об'єм розподілу препаратів, розчинних у воді. Розподіл жиророзчинних ліків (діазепам, тіопентал та ін.) залежить від кількості жиру в плодові.

Припускається можливість переважного ураження специфічними ліками того або іншого органу плода в за­лежності від його складу. Так, обмеження ураження мозку ліпофільними ліками пов'язують з високим вмістом води в мозку плода та його низькою міелінізацією.

Одним з параметрів, які визначають неоднакову чутли­вість плода та дорослої людини до лікувальних препаратів, є неоднаковий ступінь зв'язування їх білками сироватки крові матері й плода. Через низьку концентрацію плазмен­ного білка плід має меншу здатність до зв'язування ліків. Так, низька здатність білків сироватки плода до зв'язуван­ня саліцилатів, сульфаніламідів обумовлює те, що їх кон­центрація в крові плода на 10—ЗО % нижча, ніж в крові матері (Kummerle Н. P., 1980). Стосовно інших лікуваль­них речовин спостерігається зворотня залежність. Крім того, на розподіл ліків у системі мати — плід може значно Вплинути спад білковозв'язуючої здатності плазми матері під час вагітності внаслідок конкурентних взаємин з ендо­генними субстратами — гормонами, вільними жирними кислотами та ін. Це веде до збільшення дози фармаколо­гічно активної речовини і створює небезпеку ураження плода. Збільшує цю небезпеку особливість кровообігу плода, завдяки якій відбувається повторне надходження ліку­вальних препаратів до його організму. Після проходження крізь плаценту ліки потрапляють у пупкову вену. З пупкової вени 60—80 % крові проходить у печінку крізь ворітну ве­ну, 20—40 % пуповинного кровотоку крізь шунт (ductus venosus) потрапляє в нижню порожнисту вену. Близько 40—60 % лікувального препарату проходить крізь веноз­ний кровотік до серця та мозку, не потрапляючи в печінко­ву циркуляцію. Крім того, мозок плода отримує значно більшу частину серцевого викиду крові. В розподілі ліків відіграє роль і склад крові плода. Це пов'язане з більшою загальною масою фетальних еритроцитів, з ліпідами яких легко зв'язуються трихлоретилен та інші речовини.

Істотне значення для фармакокінетики лікувальних препаратів в організмі плода має їх циркуляція в амніотичній рідині. В останньому триместрі вагітності спостері­гається стабільний рівень обміну водного середовища та розчинних в ньому речовин, в тому числі лікувальних препаратів. Якщо плід елімінує лікувальний препарат крізь нирки в амніотичну рідину, то звідти ЛР може знов надійти до плоду шляхом заковтування. В цих умовах амніотична рідина являє собою резервуар лікувальних препаратів, що може вести до їх кумуляції в організмі плода з виникнен­ням токсичного ефекту.

Метаболізм лікувальних препаратів. Акумуляції та інтоксикації ліками в організмі плода запобігають процеси метаболізму. Метаболізм ліків у плода відрізняється від метаболізму в дорослих більш повільним характером внаслідок низького рівня активності окремих ферментів або їх відсутності.

Основна біотрансформація ЛЗ в організмі плода відбувається в печінці, хоча в цей процес втягуються також надниркові та підшлункова залози. Ферменти, що здійснюють оксидацію, локалізовані в мікросомальній фракції гепатоцита та виявляють активність вже на 12—14-у тижні вагітності. В печінці плода кожний компо­нент мікросомального ланцюга транспорту електронів цитохрому Р-450 становить 20—80 % рівня дорослих.

У клітинах печінки поряд з реакціями оксидації від­новлення ЛР здійснюються й реакції кон'югації з різними стероїдоподібними сполуками, які мають свої особливості. Так, кон'югація з глюкуроновою кислотою в плода низька або відсутня, в той час як з гліцином та сірчаною кислотою добре розвинена. Недостатність глюкуронілтрансферазної системи частково компенсується більш раннім розвитком сульфатазної активності.

Низька метаболічна активність печінки плода стосов­но ряду лікувальних препаратів зберігається й в постнатальний період життя дитини. Так, установлена низька здатність печінки плода до оксидації антидіабетичних сульфаніламідів, низька активність глюкуронілтрансферази (метаболізм лівоміцетину та ін.), ацетилаз (метаболізм сульфаніламідів, ізоніазиду та ін.). Низький ступінь кон'ю­гації з глюкуроновою кислотою, яка забезпечує гідрофіль­ність ЛР та їх виведення з сечею, характерна і для дітей перших двох місяців життя.

Припускається можливість оксидації ряду сполук в організмі плода до рівня проміжних метаболітів — епоксидів, які можуть мати виразну токсичну дію (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990).

Екскреція ліків у плода. ЛР виводяться з організму плода шляхом ниркової екскреції в амніотичну рідину, зворотної дифузії крізь плаценту, фільтрації та всмокту­вання крізь ПЛІДНІ оболонки (Kummerle, 1980).

Фактором, що визначає особливості фармакокінетики лікувальних засобів в організмі плода, є екскреторна функція нирок, які виводять ЛР та їх метаболіти в амніо­тичну рідину.

Нирки плода починають функціонувати на 9—12-му тижні вагітності. На ЗБ-му тижні вагітності, тобто при завершенні періоду нефрогенезу, погодинний діурез плода становить 17 мл, на кінець вагітності — 28 мл; сеча містить в 2—5 разів більше сечовини, креатиніну, сечової кислоти, ніж амніотична рідина.

Швидке збільшення гломерулярної фільтрації в плода спостерігається в період з 28 по 35 тиждень вагітності, далі до моменту пологів він залишається на одному рівні, що пов'язується з процесами визрівання наявних та появою нових нефронів.

Екскреція ліків нирками плода пов'язана також з визрі­ванням процесів активного тубулярного транспорту. Встановлені також вікові особливості ниркового кровотоку в плода та вплив на нього ендогенних та екзогенних факто­рів, в тому числі й лікувальних препаратів.

Наприклад, індометацин викликає звуження судин, що призводить до зниження ниркової перфузії та гломеруляр­ної фільтрації. Викликана цим олігурія може сприяти за­тримці в організмі інших ЛР, призначених одночасно з індометацином. Наведений приклад свідчить про необхід­ність обережного застосування в перинатальному періоді лікувальних препаратів, які негативно впливають на функ­цію нирок плода й новонародженого. В накопиченні ЛР в організмі плода певна роль належить і кишечнику, де активно відбуваються процеси реабсорбції. ЛР амніотичної рідини при заковтуванні її плодом реабсорбуються в кишечнику. При цьому кількість заковтаних плодом ліків залежатиме від об'єму заковтаної амніотичної ріди­ни. В кишечнику плода реабсорбуються також кон'юговані речовини, екскретовані нирками плода, в зв'язку з раннім визріванням глюкуронілтрансферазної системи в слизо­вій оболонці тонкого кишечника. Тому, деякі ліки можуть повторно циркулювати в плодові, що подовжує час впливу на плід і створює ризик токсичного ефекту (І. Н. Калмико-ва, Є. О. Борисова, 1989).

Фармакодинаміка лікувальних препаратів та їх всмоктування в організмі новонароджених

Після народження розподіл ЛР в організмі новонаро­дженого змінюється внаслідок відсутності виділення крізь материнський організм. Швидкість з'явлення ЛР у кров'я­ному руслі визначається їх абсорбцією. Інтенсивність та тривалість терапевтичного ефекту залежать від способу введення лікувальних препаратів. Вибір способу введення залежить від показань до застосування ліків. Для одер­жання резорбтивного ефекту в новонароджених перевага віддається в/в, рідше — в/м та п/ш введенню ліків, прийняттю всередину, введенню інтрагастрально, ректально, зрідка — інгаляційно, шляхом нанесення на шкіру або видимі слизові оболонки.

У перші хвилини після народження дитини у разі необ­хідності її термінового оживлення найбільш зручним є введення речовин безпосередньо у вену пуповини з допо­могою шприца або крізь катетер, введений у вену пуповини на глибину 5—6 см та фіксований до шкіри живота липким пластиром. При введенні ліків у вену пуповини лише 50 % речовини потрапляє зразу в загальний кровотік крізь аранцієву протоку, решта потрапляє в печінку та зазнає пресистемної елімінації. Введення ліків в інші вени (шкі­ри, голови, кінцівок) веде до надходження їх безпосеред­ньо у верхню та нижню порожнисті вени, минаючи печінку, що виключає її бар'єрну роль при першому проходженні речовини в системний кровотік та сприяє створенню більш високих її концентрацій в плазмі крові, а отже, й більш сильному терапевтичному ефекту, ніж при введенні у вену пуповини. Крізь вени шкіри голови лікувальна речовина швидше потрапляє в судини легенів, при введенні в ярем­ну, стегнову або підшкірні вени вона потрапляє до правої половини серця, далі в судини легенів, в ліву половину сер­ця, а далі в усі тканини організму. В/в вливання ново­народженим повинні проводитися повільно, щоб не ство­рювати в невеликому об'ємі крові токсичних концентрацій введеної речовини. Розчини, що вводяться, не повинні бути гіпертонічні, оскільки їх високий осмотичний тиск може пошкодити ендотелій судин, приводячи до утворення тромбів, порушення функції гістогематичних бар'єрів, по­легшуючи надходження в мозок ліків, що циркулюють в крові, та розвиток мозкових крововиливів (І. В. Марко­ва, Н. П. Шабалов, 1984). В зв'язку з цим слід менш часто використовувати 10 % та більш концентровані роз­чини глюкози для розведення речовин, що вводяться в/в.

Як розчинник не слід використовувати й багатокомпо­нентні речовини, а віддавати перевагу ізотонічному розчи­ну хлориду натрію, бо нирки новонароджених не здатні швидко видаляти різні іони, що може спричинитися до затримання в організмі іонів та води (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984). При неможливості в/в введень використовується в/м, однак через нестабільність гемодинаміки в новонароджених при гіпоксії, токсикозах, обезводжуванні, порушеннях дихання й серцево-судинної діяльності уповільнюється всмоктування іонів, створюючи депо. При повторних ін'єкціях, з відновленням гемодинаміки, створюється висока концентрація речовин в плазмі, здатна викликати токсичний ефект. Введення ліків під шкіру супроводжується створенням депо ще в більшій мірі, ніж при в/м введенні.

Всмоктування ЛР при введенні їх усередину відбуває­ться в ШКТ, який має в новонароджених ряд анатомо­фізіологічних особливостей порівняно з дорослими: від­носно більша його протяжність (відносно маси тіла), висо­ка проникність його слизової оболонки, уповільнена евакуаторна здатність. Остання сприяє подовженню періоду всмоктування ліків, прийнятих усередину. Відомо, що пролонговані сульфаніламідні препарати добре всмокту­ються навіть у недоношуваних. При пероральному введен­ні пролонгованої форми бензилпеніциліну рівень його в крові новонароджених перевищує рівень у дітей більш пізнього віку. Однак при цьому способі введення лікуваль­ний препарат підлягає найбільшій пресистемній елімінації порівняно з іншими способами введення. Вона може бути інактивована травними ферментами шлунка й кишечника, ферментами мікрофлори, метаболізуючими ферментами в стінці кишечника, в печінці, в яку рідина потрапляє крізь систему ворітної вени. Компоненти їжі можуть зв'я­зувати ЛР. Встановлено, що годування обмежує всмокту­вання прийнятого перорально еуфіліну та приводить до створення меншої концентрації його в крові, ніж прийнят­тя тієї ж дози перед годуванням новонародженого.

Внаслідок уповільненого всмоктування концентрація багатьох ЛР в плазмі крові на одиницю маси тіла в ново­народженого нижча, ніж у дітей старшого віку, що може стати причиною повільного розвитку лікувального ефекту.

У дітей періоду новонародженості слизова оболонка шлунка тонка, ніжна й містить багато кровоносних та лімфатичних судин, що становить основу для застосування інтрагастрального введення лікувальних препаратів, переважно капельно. Цей шлях введення атравматичний і має достатню терапевтичну ефективність.

Ректальний спосіб зручний, але він не забезпечує однакового всмоктування речовини та створення однако­вої її концентрації в плазмі крові в окремих дітей. В за­лежності від тривалості перебування в кишці всмокту­вання може бути добрим або недостатнім, незважаючи на однакову лікарську форму й дозу речовини.

Інгаляційний спосіб введення лікувальних засобів використовується для вдихання кисню, одержання засобів для наркозу, рідше — для розрідження мокроти в дихаль­них шляхах. При цьому слід пам'ятати, що слизова оболонка дихальних шляхів та альвеоли в новонародже­них дуже ніжні, тому вдихання різних речовин може викликати їх пошкодження. Так, вдихання кисню у висо­ких концентраціях викликає пошкодження альвеол.

При нанесенні лікувальних препаратів на шкіру ново­народженого слід пам'ятати про можливість їх всмокту­вання та розвитку резорбтивних ефектів. Це обумовлене І тонкістю рогового шару шкіри, багатим кровопостачан­ням, тонким або зовсім відсутнім підшкірно-жировим шаром. Тому кількість нанесеної протягом дня речовини не повинна перевищувати її добову дозу для введення крізь рот (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Розподіл лікувальних речовин в організмі новонаро­дженого. Такий розподіл залежить від анатомо-фізіологічних особливостей організму (вміст води, особливо зовнішньоклітинної, вміст ліпідів та жира, особливо в недоно­шуваних дітей, вміст білка в сироватці крові, процентна частка м'язової тканини відносно маси тіла та ін.), з одного боку, і стану, в якому ЛР надійшла в організм дитини, з іншого. Вільна її фракція, розчинна у воді, здатна проходити крізь судинну стінку в тканини. Зв'язана з аль­бумінами фракція не здатна проникати в тканини і являє собою своєрідне депо, з якого речовина може звільнюва­тися і лише після того надходити в тканини. В новонаро­джених у плазмі крові менше білків, в тому числі й альбу­мінів, внаслідок чого вільна фракція багатьох ліків у них більша, ніж у старших дітей та дорослих. Оскільки в ново­народжених знижена концентрація білка в сироватці крові, може спостерігатися конкуренція між ліками й ендо­генним субстратом за зв'язок з білком, що може при­вести до витискання ліків із зв'язку з білком і значно збільшити об'єм розподілення. З іншого боку, ряд ліку­вальних препаратів (лівоміцетин, сульфаніламіди, саліци­лати, кофеїн, діазепам) можуть витискувати молекули непрямого білірубіну з його сполуки з альбуміном, внаслі­док чого в новонароджених виникає жовтяниця навіть при відносно низьких концентраціях цієї речовини в крові новонароджених. Знижена здатність альбуміна у ново­народжених до зв'язування може значно підвищити їх чутливість до різних лікувальних препаратів. Крім того, при гіпоксії, ацидозі в новонароджених порушується синтез альбуміну в печінці, а отже, й рівень його в крові. Одночасно в цих ситуаціях зростає утворення метаболітів, в тому числі й вільних жирних кислот, які також взаємодіють з альбуміном, займаючи місця, з якими мають зв'я­зуватися ліки.

Лікувальні речовини-основи зв'язуються в плазмі крові не лише з альбумінами, але й з кислими а-глікопротеїдами, вміст яких в плазмі новонароджених нижчий, ніж у матері.

Концентрація вільних ліків, нешкідлива для дітей старшого віку, в новонароджених може спричинитися до розвитку токсичного синдрому через проникнення їх у мозок в зв'язку з підвищеною проникністю гематоенце-фалічного бар'єра.

Розподіл вільної фракції ЛР залежить від хіміко-фізичних властивостей та розчинності у воді та ліпідах. В новонароджених об'єм зкстрацелюлярної рідини значно більший, ніж у дітей старшого віку. Тому високополярні і особливо іонізовані молекули розводяться в більшому об'ємі рідини, створюючи менші концентрації. В зв'язку з невеликим вмістом жиру в організмі новонароджених та меншою масою скелетних м'язів ЛР, розчинні в ліпої­дах, менше проникають у тканини, ніж у старших дітей і дорослих. Внаслідок цього концентрація в плазмі крові новонароджених ліпоїдорозчинних ЛР може виявитися більшою, ніж у плазмі крові старших дітей. Прикладом цього може бути дигоксин, концентрація якого після введення такої самої дози на одиницю маси тіла в плазмі крові новонароджених більша, ніж у старших дітей (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Елімінація лікувальних препаратів в організмі ново­народженого. Дослідженнями фармакокінетики в ново­народжених встановлена низька здатність здійснювати оксидаційну біотрансформацію лікувальних препаратів. Ще більше вона знижена в недоношуваних дітей. Це було підтверджене введенням теофіліну недоношуваним ново­народженим, у яких він виявляється в сечі в незмінному вигляді, що свідчить про відсутність оксидаційного мета­болізму цього препарату (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990). Автори припускають, що зниження оксидаційної ферментативної активності печінки ново­народжених обумовлене конкуренцією між ЛЗ та ендо­генними субстратами, в першу чергу стероїдами, які містяться у високих концентраціях у крові матері перед народженням дитини.

Причини обмеженої здатності до біотрансформації у новонароджених такі:

а) дефіцит оксидаційних ферментів, хоча вони функ­ціонують з фетального періоду;

б) можлива конкуренція між ліками й ендогенними субстратами (гормони, білірубін) за переносника (білок) та фермент, що здійснює подальше перетворення суб­страту;

в) зниження кон'югаційної здатності, зокрема, до утворення глюкуронідів та інших кон'югатів; як синергісти недостатності кон'югації виступають зниження метаболіз­му печінки, низька концентрація внутрішньоклітинного білка-носія, знижена швидкість продукції жовчі;

г) не виключена можливість зниження кровотоку в пе­чінці, що уповільнює кліренс ліків (І. Н. Калмикова. Є. О. Борисова, 1989).

Деякі лікувальні препарати в зв'язку з особливою чутливістю до них новонароджених не рекомендуються до застосування в неонатальному періоді. До них належить лівоміцетин, який викликає в новонароджених розлади дихання, серцево-судинний колапс; сульфаніламідні пре-нарати та нітрофуранові похідні обумовлюють гіпербілі-рубінемію новонароджених; тетрацикліни викликають патологічне забарвлення зубів, уповільнення росту труб­частих кісток; саліцилати, кордіамін можуть обумовлю­вати токсичні реакції з боку крові та ін.

Екскреція лікувальних речовин з організму новонаро­джених. Перебіг багатьох процесів, що визначають сту­пінь виведення ЛР з організму, в новонароджених менш активний, ніж у дітей старших вікових груп.

Домінуюча роль в екскреції ліків у новонароджених належить ниркам, які мають ряд особливостей. Так, в перший тиждень життя в них знижені гломерулярна фільтрація й канальцева секреція. Кліренс інуліну, що визначає рівень гломерулярної фільтрації, в перший тиждень дорівнює 1 мл/хв-кг, в той час як у віці 4 тижні він дорівнює 3,5 мл/хв-кг. Кліренс парааміногіпурової кислоти, котрий визначає рівень секреції в канальцях нирок, становить у новонароджених 2 мл/хв-кг і сягає рівня дорослої людини (14 мл/хв-кг) через 7 тижнів після пологів. Це визначає можливість затримання екскре­ції деяких ЛР, що виводяться переважно нирками (бензил­пеніциліни, аміноглікозиди та ін.) (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990). Постнатальний розвиток ренальної екскреції ліків пов'язаний також з визріванням механізмів активного тубулярного транспорту органічних кислот та основ.

Незрілість механізмів, відповідальних за тубулярний транспорт злектролітів, знаходить відбиток в зміненій реакції новонароджених на діуретики. Незрілість функції проксимальних канальців та петлі Генле частково компен­сується високою реабсорбцією натрію в дистальних від­ділах нефрону. Є особливості в гормональній регуляції процесів екскреції електролітів та становленні цього процесу в постнатальному періоді. Низька концентро-ваність сечі в новонароджених є не стільки наслідком дефіциту антидіуретичного гормону, скільки результатом низької чутливості до нього рецепторів канальців нирок. Низька чутливість цих рецепторів компенсується високою концентрацією альдостерону й реніну в сироватці крові новонароджених (І. М. Калмикова, Є. О. Борисова, 1989). Особливості виведення води та електролітів у дітей в нео­натальному періоді необхідно враховувати при застосу­ванні діуретиків та проведенні інфузійної терапії.

В зв'язку з незрілістю транспортних систем нирок та недостатністю накопичення ЛР в тканинах нирок діуретич­ний ефект тіазиди дають в підвищеній порівняно з дорос­лими дозі. В той же час дія фуросеміду не пов'язана з вказаними особливостями, бо точкою його прикладення є петля Генле, і ефект препарату не залежить від його накопичення в клітинах канальців. Внаслідок низької фільтраційної та канальцевої функцій нирок у новонаро­джених період напіввиведення фуросеміду порівняно з до­рослими подовжений у вісім разів, що веде до посилення діуретичного та салуретичного ефектів.

Особливістю новонароджених дітей є також незрілість транспортних систем реабсорбції глюкози, амінокислот, сечової кислоти. Це служить показанням до введення глюкози новонародженим перед введенням осмотично ак­тивних речовин — сорбітолу, манітолу.

В зв'язку із зниженою екскрецією нирками натрію потребує обмеження застосування в новонароджених бікарбонату натрію. Крім того, речовини, які елімінуються переважно шляхом ниркової екскреції, в новонароджених виводяться повільніше, ніж у дорослих, і тому їх слід вво­дити якомога рідше. До таких лікувальних препаратів належать ампіцилін, карбеніцилін, цефазолін, тетрацик­лін, гентаміцин, канаміцин та ін. (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984).

Різний ступінь визрівання ниркових функцій визначає відміни в кінетиці багатьох антибіотиків в доношуваних та недоношуваних дітей. Такі антибіотики, як аміногліко­зиди, виводяться виключно шляхом гломерулярної філь­трації й мають подовжений період напіврозпаду в організмі новонародженого. Тому терапевтичний режим для аміноглікозидів у новонароджених має бути індиві­дуалізований, а дозування та час прийняття визначаються з урахуванням особливостей пацієнта. Дослідженнями встановлено, що найвища концентрація гентаміцину в сироватці крові виявляється в новонароджених з низь­ким гестаційним віком (ЗО—32 тижні), низькою масою тіла (1200—1500 г) або в новонароджених з внутрішньоутробною гіпотрофією, що пояснюється зниженням об'єму рідини в організмі. Лікування аміноглікозидами хворих з дегідратаційним синдромом вимагає застосування для досягнення необхідної терапевтичної концентрації менших доз антибіотиків (1—2мг/кг). Аміноглікозиди, зокрема гентаміцин, новонародженим слід призначати дуже обережно, за суворими показаннями та використовувати мінімальні терапевтичні дози препарату. Оскільки високі дози гентаміцину зберігаються в крові протягом тривалого часу, кратність його введення треба зменшити до 1—2 ра­зів на добу.

Встановлене уповільнене виведення із організму ново­народжених препаратів нітрофуранового ряду (І. Н. Калмикова, Є. О. Борисова, 1989).

Вікові відміни в реабсорбції ліків є результатом низької здатності до біотрансформації, а не морфологічної незрі­лості канальців нирок.

Фармакокінетика лікувальних препаратів в період лактації

Лікувальні препарати можуть потрапляти в орга­нізм новонародженого від матері при годуванні його грудьми крізь епітеліальні клітини молочних залоз. Пере­хід лікувальних речовин з крові в грудне молоко залежить від молекулярної маси лікувальних препаратів, їх хімічних властивостей, рН грудного молока та ін. Кількість ліку­вального препарату, що надходить до дитини з грудним молоком, залежить від ступеня його всмоктування в трав­ному тракті матері, інтенсивності його зв'язування з біл­ками сироватки крові, частоти годування дитини та сту­пеня проникнення в грудне молоко.

Надходження ліків в організм новонародженого з мо­локом матері може викликати медикаментозну інтокси­кацію або неспецифічні реакції, пов'язані зі здатністю ряду лікувальних препаратів стимулювати активність мікросомальних ферментів у печінці новонароджених, викликати явища сенсибілізації, зміни мікрофлори в ки­шечнику дитини (сульфаніламіди, антибіотики) (Kelemenne S. J., 1984).

Небезпеку для дітей при грудному вигодовуванні ста­новлять такі лікувальні засоби (А. П. Кирющенков, М. Л. Тараховський, 1990):

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ЛІКУВАЛЬНИХ ЗАСОБІВ У ДИТЯЧОМУ ВІЦІ

У наш час важко знайти дитину першого року життя, яка б не одержувала тих або інших лікувальних засобів. Частота прийняття медикаментів зростає з віком. Резуль­тативність уведеного лікувального препарату (як і неба­жані, побічні, токсичні реакції) визначається не лише фізико-хімічними властивостями та ефектом речовини, але й особливостями її взаємодії з організмом.

Відомо, що взаємодія препарату з організмом відбуває­ться трьома етапами: 1) фармакологічний, до якого нале­жить вивільнення речовини з лікарської форми; 2) фармакокінетичний, до якого належать процеси вбирання,розподілу та виведення ліків з організму; 3) фармакодинамічний, в процесі якого здійснюється взаємодія препарату з рецептором в біофазі. Припускають, що фармако­логічний ефект залежить від ступеня насичення специ­фічних рецепторних структур молекулами лікувального препарату. Адже кількість специфічних рецепторів, ступінь їх зрілості, диференціювання можуть бути різними в за­лежності від віку, преморбідного фону, доношуваності дитини та ін. Крім того, дія введеного препарату залежить не тільки від дози, але й від об'єму розподілення, ступеня зв'язування препарату з білками крові та ліпофільності лікувальних засобів (Н. Н. Каркищенко, 1982). Поряд з урахуванням уведених доз препаратів, характеру та особливостей розподілу їх в організмі неабияке значення мають стан і повноцінність метаболічних процесів у пе­чінці та інших органах, а також ниркової екскреції, які забезпечують видалення, елімінацію ліків з організму. Організм дитини, особливо новонародженої, характе­ризується багатьма особливостями як крові, так і функцій систем та органів, що забезпечують всмоктування, роз­поділ, взаємодію з рецепторами та елімінацію ліків. У зв'язку з цим процеси кінетики та динаміки ліків в організмах дітей і дорослих істотно відрізняються (І. В.Маркова, 1982).

Особливості фармакокінетики в дитячому віці

Шляхи введення ліків

Найбільш виразна залежність фармакокінетичних про­цесів від віку виявляється в новонароджених (НН) та дітей першого року життя. Швидкість та тривалість дії ліків залежать від шляху введення. Тому необхідно вра­ховувати особливості шляхів введення та принципи їх раціонального вибору.

Вибір шляху визначається рядом факторів: лікарською формою, стійкістю препарату в травних соках, здатністю всмоктуватися крізь слизову оболонку ШКТ, метами терапії (для надання екстреної допомоги перевага від­дається в/в введенню лікувальних препаратів).

1. При ентеральному шляху введення необхідно врахо­вувати розчинність ЛР в ліпідах, здатність до дисоціації, характер та об'єм харчової маси, перистальтику кишеч­ника, наявність та характер патологічного процесу в орга­нах травлення, стан секреції травних залоз, мікробну флору кишечника, циклічні процеси (здатність до багато­кратного виділення ЛР в ротову порожнину, шлунок та кишечник з наступним всмоктуванням в кров). Недо­ліками ентерального шляху введення є складність ураху­вання наведених факторів, кількісної оцінки руйнування лікувальної речовини в кишечнику, печінці, а також включення її в циклічні процеси (повторна резорбція).

2. При парентеральному введенні забезпечуються більш швидке надходження препарату в кров в незмінному вигляді та точність дозування. Недоліками є травмування тканин під час ін'єкції, больова реакція, небезпека утво­рення тромбів, емболії судин, необхідність ретельного додержання правил асептики та більш виражена небез­пека непередбачуваних реакцій (анафілактичний шок, колапс, серцева аритмія, судороги та ін.).

3. Інгаляційний шлях дозволяє вводити газоподібні, пароподібні, рідкі й тверді (у формі аерозолів) речовини, які надходять у кров в незмінному вигляді. Недоліком є реакція подразнення, що супроводжується спазмами гладких м'язів гортані, бронхів, кашлем, рефлекторним впливом на серце та ін.

4. Крізь шкіру можна вводити, деякі жиророзчинні речовини (у формі мазей, лініментів) та електроліти (методом електрофорезу). Цей шлях має обмежене зна­чення.

Механізми всмоктування

Всмоктування лікувального препарату залежить від шляху введення. При парентеральному шляху ліки надхо­дять безпосередньо в кров (при внутрішньовенному та внутрішньоартеріальному введенні) або з підшкірної основи, м'язів (при підшкірному та внутрішньом'язовому введенні), з порожнин (при введенні в плевральну та очеревинну порожнини, в спинномозковий канал, в порож­нину суглоба та ін.), з легеневих альвеол (при інгаляції), минуючи печінку.

При наведених вище шляхах введення педіатр може точніше передбачити концентрацію препарату в крові та ефективне дозування. Всмоктування в ШКТ залежить від багатьох факторів, які лікар мусить враховувати, призначаючи ліки крізь рот.

Всмоктування електролітів є пропорціональним до їх розчинності в ліпідах. Іонізовані лікувальні засоби погано розчиняються в ліпідах і погано всмоктуються. Тому всмоктування електролітів відповідає розчинності в ліпідах неіонізованої форми речовини.

При призначенні препарату процеси його засвоєння та розподілу у великій мірі залежать від його фізичних властивостей. Як правило, він має пройти крізь стінку капіляра від місця введення в русло циркуляції, а звідти знов перетнути капілярну стінку, щоб дістатися до місця прикладення його дії. Здатність ліків проникати крізь стінки капіляра, клітинні мембрани та інші бар'єри зале­жить від розмірів та форми його молекули, його розчин­ності в водній та ліпідній фазах. Молекулярна маса біль­шості ліків (за винятком пептидів) порядку 300. Най­менша ММ в закису азоту та етанолу (відповідно 44 та 46). ММ тубокурарину — 700. Таким чином, порівняно з молекулами білків, які є основними будівельними бло­ками організму, більшість молекул ліків невеликі (довжи­на їх 5—10А).

З наведених нижче восьми молекулярних механізмів всмоктування ліків провідне місце належить першим чотирьом:

пасивна дифузія водорозчинних ліків;

• пасивна дифузія жиророзчинних ліків;

• активний транспорт;

• піноцитоз/фагоцитоз;

• пасивна фільтрація;

• адсорбція ліків у вміст клітини;

• полегшена дифузія (Н. Kaiant та ін., 1985).

Найбільш розповсюдженим механізмом всмоктування є дифузія, яка йде лише за градієнтом концентрації.

На всмоктування лікувальної речовини в шлунково-кишковому тракті впливають такі фактори:

1. рН вмісту шлунка в перші дні після народження близький до нейтрального й знижується повільно: на кінець першого місяця — 5,8; у 3—7 міс.— близько 5,0; в 7—9 міс.— 4,5; близько 3 років — 1,5—2,5 (як у дорос­лого). У кишечнику середовище має слаболужну реакцію (7,3—7,6). В зв'язку з цим у новонародженого й дітей раннього віку утруднене всмоктування ліків, що мають слабокислу реакцію, бо вони більше іонізуються (ацетил­саліцилова кислота, барбітурати, налідиксова кислота та ін.). Ліки, що є слабкими основами (амідопірин, алкалої­ди), навпаки, менше дисоціюють і тому краще всмоктую­ться. В слабокислому середовищі шлунка менше розщеп­люються деякі пеніциліни, внаслідок чого зростає їх біодоступність при прийнятті всередину. Необхідно врахову­вати, що кислотність середовища шлунка буває найбіль­шою під час та відразу після прийняття їжі, а наймен­шою— за 1 год до та через 1,5—2 год після їжі. Тому кислі сполуки слід призначати під час або відразу після їжі, а слабкі основи — за 1 год до їжі або через 1,5—2 год після їжі. Оскільки в немовлят рН шлункового соку вищий, ніж у дітей старшого віку, слабкі основи в них всмоктую­ться особливо легко.

Вражаючий приклад важливої ролі сН+ у всмоктуванні ліків: великі дози стрихніну (третинний амін) не чинять ніякої токсичної дії на кішку, якщо в шлунку сН+= 10~2 М протонів/л; якщо ж олужити вміст шлунка, знизивши сН+ до Ю-8 М, молекули стрихніну втрачають протони і вби­вають кішку (Н. Kaiant et al., 1985).

2. Великий вплив на всмоктування ЛР мають характер та об'єм їжі, яка може змінювати рН вмісту ШК.Т. Істотне значення має також хелатоутворення (хелати — внутрішньокомплексні сполуки, центральною ланкою яких є атом металу). Хелатні сполуки погано всмоктуються в кишечнику. Вони утворюються при взаємодії ЛР з молоч­ними продуктами, які містять багато казеїнату кальцію, деякими овочами, які містять залізо, та ін. Жири, навпаки, підвищують всмоктування деяких жиророзчинних речовин (вітаміни К, А, Д, С, гризеофульвін, антигельмінтні засоби та ін.). Оскільки всмоктування більшості ліків відбуває­ться в основному в кишечнику, велике значення має швид­кість спорожніння шлунка: при вигодовуванні дитини материнським молоком — через 2—3 год, коров'ячим — через 3—4 год, після сколотини та білкових сумішей — через 4,5—5 год, після жирних сумішей — через 6—6,5 год. Тому у разі призначення ліків усередину слід віддати перевагу годуванню дитини материнським молоком або сумішами з малим вмістом білка й жиру. В перші 6 міс. життя спорожніння шлунка відбувається нерегулярно та повільніше, ніж у дітей старшого віку й дорослих.

3. У ранньому віці спостерігається низький вміст мікробної маси в кишечнику, що впливає на всмоктування деяких ліків.

4. У дітей раннього віку слабо розвинена жовчовиділювальна функція печінки, що також впливає на процес всмоктування ліків.

5. Неоднаково функціонують ферментні системи ки­шечника: ферменти активного всмоктування та ферменти, що утворюють полярні метаболіти, розвинені слабо, а ферменти, що розщеплюють ефірні зв'язки, функціонують краще.

6. Пасивна дифузія деяких ліків через особливості структури слизової оболонки в дітей раннього віку від­бувається швидше, тому їх концентрація в крові може бути більшою, ніж у дорослих, при прийнятті тієї ж дози на 1 кг маси тіла (наприклад, в новонароджених дітей концентрація ампіциліну в 2—3 рази вища, ніж у дітей шкільного віку). В той же час у дітей раннього віку через низьку ферментативну активність кишечника утруднене активне всмоктування, внаслідок чого речовини, що активно всмоктуються (вітаміни, похідні пуринів, піримідинів, амінокислот, тетрацикліни та ін.), проникають у кров повільніше (наприклад, рибофлавін у новона­роджених дітей всмоктується за 16 год, а в старших дітей — за 3—4 год). Всмоктування ліків у дітей уповільнюється при порушенні гемодинаміки та запаленні слизової обо­лонки кишечника.

7. На всмоктування ліків впливає комбінація лікуваль­них засобів. Наприклад, антациди, підвищуючи рН, сприя­ють іонізації кислих сполук та уповільнюють їх всмокту­вання (оральні антикоагулянти, сульфаніламіди, нітрофурани, фенобарбітал). ПАСК зменшує всмоктування рифампіцину. Холестирамін, який утворює хелатні сполу­ки, перешкоджає всмоктуванню багатьох ліків (антикоа­гулянти, серцеві глікозиди, глюкокортикоїди та ін.). Холінолітики, спазмолітики, уповільнюючи перистальтику ки­шечника, сприяють більш повному всмоктуванню серцевих глікозидів, тетрациклінів. Будь-яке проносне у великих дозах викликає втрати білка й калію, що підвищує ризик дигіталісної інтоксикації.

8. Всмоктування лікувальних препаратів порушується при захворюваннях ШКТ, які змінюють рН середовища, перистальтику, мікробну флору, вміст ферментів в ки­шечнику.

9. У дітей раннього віку всмоктування в шлунку інтен­сивніше, ніж у дітей після 1 року, що пов'язане з особли­востями структури слизової оболонки.

10. При призначенні ліків усередину велике значення має лікарська форма. Загальним правилом є те, що роз­чини всмоктуються краще, ніж порошки, всмоктуваність яких залежить від ступеня дисперсності часток, а порош­ки, в свою чергу, всмоктуються краще, ніж таблетки, драже й гранули. У віці до п'яти років перевагу слід від­давати рідким лікарським формам.

Усі перелічені фактори, на які істотно впливають також гострі інфекції, гарячка, захворювання ШКТ, порушення водно-електролітного балансу, гемодинаміки та КОС, відіграють важливу роль швидкості всмоктування, а отже й біодоступності ліків, під якою розуміють ту частку (в про­центах) від прийнятої дози, що надійшла в кров. Порівнян­ня концентрації препарату в крові в дітей при в/в введенні та при прийнятті усередину показує, що біодоступність залежить від здатності лікарської форми до забезпечення оптимальних умов для всмоктування, від інтенсивності процесів інактивації в ШКТ при першому проходженні крізь печінку та ряду інших факторів. Тому біодоступність ліків в ранньому дитячому віці коливається в широких межах, і її важко передбачити. Особливо це стосується недоношуваних новонароджених.

Слід ураховувати, що в новонароджених, особливо недоношуваних, кінетика ліків може істотно відрізнятися від такої в дітей, старших за віком. При реанімації щойно народженої дитини найзручніше вводити препарати у вену пуповини. При цьому в загальний кровотік потрапляє лише 50 % речовини, решта проходить крізь печінку. За декілька годин венозна протока закривається, і більша частина ліків потрапляє в печінку, де підлягає пресистемному метаболізму. Більш високі концентрації в крові з більш виразним терапевтичним ефектом виникають при введенні ліків в інші вени (голови, кінцівок та ін.). При коматозному стані, обезводжуванні, порушенні серцево-судинної діяль­ності, інтенсивній терапії перевагу слід віддавати в/в вве­денню ліків. У цьому разі необхідно:

а) робити вливання дуже повільно, краще капельно, але не більш як 48 год;

б) стежити за розвитком фармакологічних ефектів;

в) не користуватися гіпертонічними розчинами, які можуть пошкодити ендотелій судин, викликати розвиток у новонародженого ДВС-синдрому, порушувати гістогематичний та гематоенцефалічний бар'єри. Для розведення ліків краще використовувати ізотонічний розчин натрію хлориду. Тривала, понад 48—72 год інфузійна терапія, здійснювана крізь одну з центральних вен (підключична, пупкова) в новонароджених небезпечна септицемією та швидким розвитком ДВС-синдрому.

В/м та п/ш введення новонародженим слід застосо­вувати при неможливості ін'єкцій у вену або поганому всмоктуванні ліків при прийнятті крізь рот. При цьому слід враховувати:

а) нестабільність гемодинаміки при патологічних ста­нах в новонароджених, внаслідок чого ліки можуть затри­муватися в місці ін'єкції й створювати депо, не даючи ефекту при повторних введеннях, а після відновлення гемодинаміки надходити в циркуляцію крові та викликати надмірний (токсичний) ефект;

б) можливість попадання суспензії в судини та утво­рення тромбів при створенні в шприці високого тиску.

Слід пам'ятати, що найбільш знижене всмоктування ліків у недоношуваних новонароджених. Наприклад, максимальна концентрація бензилпеніциліну в крові в доношуваних новонароджених створюється через 0,5— 1 год, а в недоношуваних — через 4—6 год після введення. В перші 7—10 днів життя всмоктування багатьох ліків з м'язів в недоношуваних новонароджених відбувається значно повільніше, ніж у дітей місячного віку, у яких воно таке ж, як у дорослих.

При виборі інгаляційного шляху введення ліків ново­народженим слід враховувати легку пошкоджуваність в них бронхів та альвеол, внаслідок чого може статися подразнення слизових оболонок та рефлексогенних зон, набрякання, гіперемія та набряк легенів.

Всмоктування при ректальному введенні ліків новона­родженим досліджене дуже мало. Деякі препарати всмок­туються швидше, ніж при пероральному прийнятті (тео­філін, індометацин), інші — повільніше. В зв'язку з цим ректальне введення ліків новонародженим необхідно за­стосовувати обережно.

Для місцевого ефекту ліки застосовують на шкіру, сли­зові оболонки, в порожнини, але при цьому внаслідок всмоктування в кров новонароджених може розвинутися й резорбтивна дія. Шкіра в новонароджених має тонкий роговий шар, слабо розвинену підшкірну жирову основу та багате кровопостачання, тому ліки крізь неї всмоктую­ться добре та роблять резорбтивний (іноді токсичний) вплив (борна кислота, резорцин, йод, глюкокортикоїди, анілінові барвники та ін.). Тому слід уникати нанесення на шкіру сильнодіючих речовин в дозах, що перевищують їх добову дозу при прийнятті крізь рот.

Розподіл лікувальних препаратів

Розподіл ліків в організмі дітей здійснює система кро­вообігу. Велика роль належить альбуміну плазми, який викопує зв'язуючу і транспортну функції. Нерозчинні у воді сполуки транспортуються лише в зв'язному стані. Тільки незв'язана форма може зазнати біотрансформації та виділення й чинити тривалий ефект.

При проведенні фармакотерапії необхідно враховувати наведені нижче особливості розподілу ліків у ранньому дитячому віці.

Зв'язування ліків з білками крові в дітей раннього віку знижене через нижчий вміст загального білка, гамма-глобулінів та ліпопротеїнів, знижену здатність альбумінів до зв'язування, а також підвищений вміст ендогенних речовин, що конкурують з ліками за місця зв'язування в молекулах білків (вільні жирні кислоти, білірубін). Ступінь зв'язування медикаментів з протеїнами істотно впливає на формування депо-залежних зв'язків. За ступе­нем зв'язування з протеїнами антибіотики, наприклад, відрізняються один від одного в різних групах і навіть усередині однієї групи (R. Tallarida, L. Jacob, 1979). Два популярних препарати в групі цефалоспоринів — цефалотин і цефазолін. В обох практично однаковий антимікробний спектр, але фармакодинаміка в них різна. Цефазолін зв'язується з білками на 86 %, в той час як цефалотин — на 60—70%. Високе зв'язування з білком цих та інших представників цього класу, звісно, впливає на фармакокінетику препаратів і відповідно — на схему дозування. Розчинність в жирах також є важливою особ­ливістю препаратів цього класу: наприклад, цефалексин, який зв'язується з білком лише на 15 %, не виявляється в спинномозковій рідині.

Більший, ніж в цефалотину, ступінь зв'язування з біл­ком цефазоліну приводить до очікуваної залежності між періодами їх напіввиведення з сироватки крові: 83 хв для цефазоліну та 23 хв для цефалотину. Таким чином, цефазо­лін призначають (при інфекціях середньої тяжкості) по 1 г кожні 8 год, а цефалотин — в тій же дозі кожні 4 год. Переваги менш частого призначення очевидні — зниження вартості лікування та менша частота таких побічних ефектів, як флебіти та генералізовані тканинні реакції, що зустрічаються при парентеральному введенні.

Зв'язування препаратів з білками залишається на по­рівняно низькому рівні в дітей протягом раннього та до­шкільного віку; для препаратів, що є слабкими кислота­ми,— до 2—3 років, для препаратів, які зв'язуються з гаммаглобулінами,— до 7—10 років.

Оскільки в дітей раннього віку концентрація альбумі­нів та кислих глікопротеїдів у крові нижча, ніж у дорослих, в них відповідно зростає вільна фракція ліків. За раху­нок цього посилюється дія багатьох препаратів, що при­мушує вносити корективи в їх дозування.

ЛР можуть зв'язуватися не тільки з альбумінами та глікопротеїнами, але й з форменними елементами крові. Активність відновлюючих ферментів еритроцитів (напри­клад, глютатіонредуктази) в крові новонароджених значно нижча, ніж у дорослих. Крім того, в крові новонароджених міститься фетальний гемоглобін, який легко оксидується. В зв'язку з цим різні оксидаційні ферменти, що містяться в еритроцитах новонароджених, викликають утворення метгемоглобіну або гемоліз при введенні таких препаратів, як фенацетин, парацетамол, метиленовий синій, вікасол. Проникнення ЛР у тканини залежить від їх ліпоїдороз-чинності, яка визначається ступенем полярності та іоніза­ції молекул ліків. Чим нижчі полярність та іонізація, тим краще речовина розчиняється в ліпоїдах та проходить у тканини. Оскільки в новонароджених об'єм рідини біль­ший, ніж у старших дітей, а вміст жиру й білка менший, то полярні сполуки зазнають більшого розведення і їх кон­центрація в плазмі та зовнішньоклітинній рідині змен­шується, а концентрація неполярних сполук (ліпоїдорозчинних) зростає завдяки меншій масі тканини, до якої вони мають проникнути. Ось чому, наприклад, концентра­ція дигоксину в плазмі у новонароджених вища, ніж у стар­ших дітей, при введенні тієї ж дози на 1кг тіла новонаро­дженого. Від наведеної закономірності залежить такий по­казник фармакокінетики, як «уявний об'єм розподілу», що визначається як частка від ділення загальної кіль­кості речовини в організмі (в мг) на концентрацію речо­вини в плазмі (в мг/л) і виражається в літрах на 1 кг маси тіла. За цим показником визначається, скільки треба умов­но додати або відняти рідини, щоб одержати утворювану концентрацію препарату в плазмі крові. Він залежить від віку дитини.

Таким чином, в новонароджених та дітей старшого віку медикаменти розподіляються інакше, ніж у дорослих, що обумовлене більш високим вмістом, води, особливо зовнішньоклітинної, меншою масою ліпідів і білка, а також не­зрілістю багатьох ферментних систем.

Між концентрацією препарату в плазмі та в реагую­чих структурах тканин існує кореляція. Тому для передба­чення фармакологічного ефекту необхідно знати швидкість утворення максимальної концентрації, її значення, трива­лість збереження, час зниження на 50 % (період напівжиття ліків у плазмі 7і/2). Це дозволяє ви­значити вибір оптимальних доз, режиму та шляхів вве­дення препарату.

1. Багато ліків конкурують за зв'язки з альбумінами, що може призвести до збільшення незв'язаної фракції деяких з них та токсичного ефекту. Інші, навпаки, поси­люють зв'язок з білками та ослаблюють дію ліків (напри­клад, тіазидні діуретики сприяють зв'язуванню пірилену, тетрациклін — деяких похідних фенотіазину).

2. Гіпопротеїномія, пов'язана з захворюваннями пе­чінки, нирок, голодуванням, може привести або до підви­щення вільної фракції, або до швидкого виведення ліків. Натіриклад, при нефротоксичному синдромі розвивається резистентність до антикоагулянтів непрямої дії, обумов­лена збільшенням швидкості їх виведення в 10 разів, і зро­стає токсичність преднізолону внаслідок збільшення не­зв'язаної фракції препарату в плазмі.

3. Розподіл медикаменту залежить від кровообігу. Найвищі концентрації створюються в печінці, нирках, ле­генях та інших органах з багатим кровопостачанням, най­менші — в шкірній основі, в кістках.

4. Концентрація ЛР в мозку залежить від функції гематоенцефалічного бар'єра (ГЕБ), крізь який добре проходять ліпоїдорозчинні сполуки й слабо іонізовані, ма­лорозчинні в ліпідах речовини. Проникність ГЕБ може значно змінюватися при порушеннях КОС, гіпоксії, різких коливаннях AT, запальних процессах мозкових оболонок, травмах черепа та ін. Вона залежить також від віку. В но­вонароджених і немовлят ГЕБ легкопроникний для ліків та деяких ендогенних речовин, наприклад засобів для . наркозу, снотворних препаратів, білірубіну та ін.

Елімінація ліків

Елімінація ліків — це сумарний результат біотрансформації препаратів та їх виведення з організму різни­ми шляхами. Елімінація здійснюється в процесі першого проходження речовини крізь ШКТ та печінку (пресистем-на елімінація) та в процесі розподілу їх в організмі (си­стемна елімінація). Два основні органи, елімінуючі ліки,— це печінка і нирки.

Еліотрансформація ліків відбувається переважно в печінці, а також в нирках, легенях, стінці кишечника та в інших органах. Органи й системи дитячого організму можна розташувати за ступенем зниження їх участі в біотрансформації так: печінка, шлунок, кишечник, нирки, легені, шкіра, мозок. Виділяють два етапи біотрансформації ліків, кожен з яких може мати й самостійне значення (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1983; В. А. Гусель, 1989) Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем, основними компонентами яких є цитохроми Р-450 та НАДФН. В результаті відбувається оксидація ліків та перетворення їх на полярні сполуки, які погано розчиняються в ліпідах та повільно дифундують в тканини, внаслідок чого їх дія ослаблюється. Монооксигеназна си­стема ізоферментів цитохрому Р-450 може викликати ут­ворення активних метаболітів (jV-оксидази, епоксиди та ін.), які при взаємодії з ферментами, нуклеїновими кисло­тами та білками можуть привести до загибелі клітини, мутагенезу, тератогенезу, канцерогенезу, утворення анти­генів та виникнення алергічних реакцій на ліки. До таких потенційно небезпечних речовин належать фенобарбітал, димедрол, фенотіазини, триметоприм. Слід зазначити, що оксидаційні ферменти в дітей раннього віку в цілому менш активні, ніж у дорослих .

Другий етап — це утворення парних сполук з залишком глюкуронової, сірчаної та оцтової кислот і кон'югатів з глутатіоном та іншими амінокислотами. В результаті утворюються високополярні, добре розчинні у воді метабо­літи (фармакологічно неактивні), які майже не проника­ють у тканини та швидко виводяться нирками. Результа­том цього процесу є припинення фармакологічного ефек­ту ліків. Слід, пам'ятати, що недостатнє функціонування одного шляху перетворення парних сполук у дітей може компенсуватися іншим. Так, сульфатування здійснюється в повній мірі вже при народженні дитини; метилування — на кінець першого місяця життя, глюкуронізація — на кі­нець другого, сполучення з глутатіоном — у 3 міс, з глі­цином — у 6 міс.

Біотрансформація ліків у дітей вивчена ще недостат­ньо, але в цілому вона відбувається повільніше, ніж у дорослих, і змінюється в широких межах під впливом різних факторів: порушень гемодинаміки, мікроциркуляції, гіпоксії, харчування, КОС та ін. Захворювання печін­ки змінюють біотрансформацію ліків у цьому органі. Для ліків, які швидко перетворюються в печінці, важливим є стан печінкового кровотоку. Наприклад, при гострому гепатиті кровотік не знижений, може навіть зростати, то­му інактивація ліків з швидкою біотрансформацією не зменшена; вона знижується при циротичному процесі, коли печінковий кровотік збіднений. При захворюваннях печінки знижується синтез альбумінів, зменшується зв'я­зана й збільшується вільна фракція ліків у крові, внаслі­док чого виникає небезпечна інтоксикація. Необхідно відзначити, що ряд ліків здатні інгібірувати ферменти пе­чінки (еритроміцин, лівоміцетин, індометацин та ін.), вна­слідок чого знижується інактивація інших ліків і зростає їх концентрація в крові. Ряд інших ліків (фенобарбітал, дифенін, ноксирен, амідопірин, бутадіон, хлозепід, кофеїн, камфора, теофілін, рифампіцин та ін.) здатні стимулювати ферменти печінки, прискорювати метаболізм ліків та зни­жувати їх ефективну концентрацію в крові.

Слід також пам'ятати, що в новонароджених знач­но знижена активність естераз (ацетилхолінестерази, псевдохолінестерази та ін.), яка досягає рівня дорослих на 12-му місяці. Тому застосування, наприклад, місцевих анестетиків матір'ю в останні місяці вагітності при екстрак­ції зуба може викликати отруєння дитини. Швидкість оксидації ліків за участю цитохромів Р-450 та НАДФ зни­жена в два рази, і значні кількості ліків виділяються з се­чею в незмінному вигляді (наприклад, екскреція кофеїну в дорослих 2 %, в новонароджених — 85%). Необхідно мати на увазі, що активність ферментів печінки в новона­роджених дітей та дітей раннього віку може бути змінена під впливом препаратів, які приймає мати під час вагіт­ності або грудного вигодовування.

Екскреція ліків нирками відіграє важливу роль в їх терапевтичному ефекті. Виведення ліків нирками характе­ризується трьома процесами: фільтрацією, секрецією та реабсорбцією. Чим молодше дитина, тим гірше її орга­нізм справляється з навантаженням ЛР, хоча це зовсім неозначає, що нирки дитини будь-якого віку не пристосова­ні до підтримання гемостазу в фізіологічних умовах. Вра­ховуючи велику кількість анатомічних аномалій сечовивід­ної системи в дітей, ниркових дисплазій, збільшення кількості тубулопатій, педіатру слід завжди враховувати вихідний стан нирок при призначенні будь-яких ЛР або їх комбінацій конкретному новонародженому.

1. Зниження функції нирок є одним з найважливіших факторів, що провокують інтоксикацію медикаментами. Наприклад, при підвищенні рівня азоту сечовини в крові в два рази порівняно з нормою побічні реакції від ліків зростають в 2,5 раза.

2. Застосування препаратів з основними властиво­стями (натрію гідрокарбонат, діакарб та ін.) потенціює та подовжує ефекти основ (алкалоїди та ін.) і знижує ефекти слабких кислот (саліцилати, індометацин, фено­барбітал та ін.), а кислі сполуки (амонію хлорид, аскор­бінова кислота, метіонін) діють в протилежному напрямку. Це можна використати при отруєнні медикаментами (на­приклад, прискорення виведення барбітуратів, саліцилатів з допомогою натрію гідрокарбонату).

3. Швидкість екскреції нирками залежить від співвід­ношення внутрішньо - та зовнішньоклітинної фракції ліків, яке змінюється при порушеннях КОС, гемодинаміки й мікроциркуляції. Змінюючи рН крові, можна прискорити або уповільнити виведення ліків нирками. Наприклад, зрушення рН крові в бік ацидозу підвищує вміст слаб­ких кислот в крові, а зрушення в бік алкалозу підвищує концентрацію основ та їх виведення. При гострих токси­козах у дітей раннього віку завжди порушується КОС крові та значно збільшується ризик розвитку гострої нир­кової недостатності та гемолітично-уремічного синдрому (синдром Гассера) при призначенні антибіотиків широкого спектра дії та інших препаратів.

4. Екскреція ліків нирками в новонароджених здійсню­ється повільніше, ніж у старших дітей. Це обумовлене тим, що епітелій клубочків в новонароджених циліндричний, а не плоский, кровопостачання нирок у три-чотири рази, менше, ніж у дорослих.

5. Швидкість дозрівання виділювальної функції ни­рок коливається в широких межах — від 2 міс. до 2 років. Тому заздалегідь передбачити швидкість екскреції нир­ками ЛР неможливо, її необхідно визначати.

6. ЛР, які елімінуються переважно шляхом ниркової екскреції, виводяться в дітей раннього віку повільніше, ніж у дорослих (особливо в перші 7—14 днів життя), і їх необхідно вводити як можна рідше. Перш за все це сто­сується антибіотиків, що широко застосовуються в прак­тиці лікування дітей.

Зміни майже всіх фармакокінетичних параметрів у но­вонароджених та немовлят вимагають особливого під­ходу до призначення ліків. Однозначні рекомендації щодо дозування ліків у перші місяці життя неможливі, по-пер­ше, через великі індивідуальні відміни фармакокінетики, пов'язані з особливостями внутрішньоутробного розвитку та патологією дитини, включаючи аномалії конституції та фонові стани; по-друге, через недостатню дослідженість фармакінетичних процесів у дітей. Тому для багатьох препаратів (серцеві глікозиди, протисудорожні, протиза­пальні та ін.) необхідний фармакокінетичний контроль терапії.

Кількісна оцінка параметрів фармакокінетики є склад­ним, але необхідним засобом оптимізації фармакотера­пії. Для неї використовують різні математичні методи, ви­хідні величини для яких становлять концентрації ліку­вальних речовин у плазмі крові й у сечі та час їх зміни. Концентрацію ліків визначають методами фізикохімічного аналізу: газо-рідинна хроматографія, мас-спектрометрія, снектрофлуорометрія, радіоізотопні дослідження та ін. Результати вимірювань піддають математичній обробці за спеціальними формулами, на підставі чого проводять ко­рекцію проводжуваної терапії. Недоліками цих методів є трудомісткість, необхідність дорогої апаратури й реакти­вів, спеціально навченого персоналу та відповідних лабо­раторій. Ними користуються головним чином клінічні фар­макологи в спеціальних відділах та лабораторіях клініч­ної фармакокінетики.

Тому основні критерії для якісної оцінки параметрів фармакокінетики, ефективності та безпеки терапії в широ­кій педіатричній практиці становлять спостереження за станом хворого та застосування методів інструменталь­ного, біохімічного, імунологічного та мікробіологічного дослідження, що дозволяють стежити за станом хворого і динамікою різних функцій організму. Однак педіатр мо­же використати деякі стандартні показники фармакокі­нетики, що містяться в спеціальних посібниках. Деякі з них наведені нижче.

Об'єм розподілення (Vd, л/кг) дозволяє оцінити ступінь зв'язування Ліків білками плазми крові (ПК) та розподіл в організмі. Під цим показником розуміють гіпотетичний об'єм рідини, в якому могла б рівномірно розподілитися лікувальна речовина після закінчення внутрішньовенного введення. Він визначається за формулою

Vd = Д/Со,

де Д — доза ліків; С0 — їх концентрація в ПК у кінці вве­дення, С0 визначають на підставі вимірювання концентра­ції ліків через подвоювані інтервали часу шляхом побу­дови графіка. Якщо Vd становить близько 5 % об'єму організму, це означає, що ліки практично повністю зв'яза­ні з білками крові та розподілені в кров'яному руслі. При Vd 15—ЗО % ліки розподіляються в ПК та зовнішньоклітинній рідині, а при Vd 50—60 % — в усьому водному сере­довищі організму рівномірно. Якщо Vd перевищує об'єм організму, то, очевидно, відбувається накопичення лікувальної речовини поза судинним руслом.

Елімінація ЛР — сума всіх метаболічних та екскретор­них процесів, внаслідок яких відбувається її інактивація. Константа елімінації' Ке — це частка ЛР у відсотках, на яку зменшується її вміст в організмі за одиницю часу. Це важливий показник фармакокінетики, який мусить враховуватися при визначенні підтримуючої терапії.

Період напіввиведения ЛР з організму (період напівжиття, напіврозпаду) — це час, за який концентрація лі­ків зменшується удвічі Ті/2. Його звичайно використову­ють як показник швидкості зменшення вмісту препарату в крові. Між ним та константою елімінації існує простий зв'язок: Ке = 0,693 Т1/2.

Для багатьох ЛР цей показник становить основну ха­рактеристику процесу елімінації. Період їх напіввиведения більш тривалий в дітей, особливо в період новонароджу-ваності та дітей раннього віку. Він ще триваліший в недо­ношуваних новонароджених (табл. 9.2, 9.3).

Пренатальна дія лікувальних препаратів та її наслідки.

Фармакокінетика транслактацінного періоду

Талідомідна трагедія показала, що порушувати роз­виток людського ембріона та плода здатні багато ЛР (І. В. Маркова., В. І. Калінічева, 1980; Н. П. Скакун, 1981). В наш час показано, що небажані ефекти ліків, прийнятих під час вагітності, можуть бути пов'язані з про­никненням ліків крізь плаценту до плода, порушенням метаболічних функцій плаценти або проникненням фето-плацентарного комплексу, а також зі зміною фармакокі­нетики деяких препаратів в організмі жінки в зв'язку з ва­гітністю, з особливостями метаболізму ліків у печінці та інших органах плода. В післяпологовому періоді слід ураховувати фактори транслактаційного переносу в зв'язку з можливістю попадання препаратів з молоком годуючої матері до дитини (Л. В. Холодов, В. П. Яковлев, 1985).

Процес переносу ліків крізь плаценту аналогічний до переносу крізь різні гістогематичні бар'єри з реалізацією тих самих механізмів — проста дифузія, пасивний тран­спорт, піноцитоз, а іноді й активний транспорт. Швидкість проникнення препарату до плода крізь плаценту звичайно обернено пропорціональна до його зв'язку з білками сиро­ватки крові жінки, а також залежить від рН крові плода й матері, від метаболічної активності ферментів плаценти й плода. Ці взаємозв'язки та взаємовідносини можуть обумовити такі зміни та коливання (X. П. К'юмерле та К. Бренделе, 1984):

1. Концентрація деяких препаратів у плазмі крові та органах матері відрізняється від їх концентрації в плазмі крові та органах плода. Оскільки плазма крові плода має меншу здатність до зв'язування саліцилату та сульфаміду, то концентрація цих речовин в плазмі крові плода на 10—ЗО % нижча від їх концентрацій в плазмі крові матері. Завдяки нижчому рН крові плода в ній відбувається накопичення петидину. Біогенні аміни руйнуються амінооксидазою плаценти, і тому вони рід­ко проникають у систему кровообігу плода. Оскільки фенілбутазони метаболізуються плацентою, вони вияв­ляються в організмі плода в мінімальних концентраціях.

Ліпофільні лікувальні п в значних кількостях у печінці та підшкірних тканинах плода. Наприклад, концентрація мепакрину (атебрин) у печінці плода в 2200 разів вища, ніж його концентрація в крові. Цей факт має важливе значення стосовно тіопенталу та - ОН-масляної кислоти, бо обидві ці речовини без­слідно зникають у печінці та підшкірному жирі. Завдяки цьому клітини головного мозку до деякої міри захищені від снотворної дії цих речовин.

2. В момент народження можливість елімінації ЛР у плаценті зникає. Печінка новонародженого в цей час звичайно недосить зріла для того, щоб алімінувати ліку­вальні препарати. Детоксикуючі ферменті системи ново­народженого також ще не повністю розвинені в цей час (оксидази для петидину, іміпраміну, фенацетину, барбі­туратів, тонбутаміду і глюкуронілтрансферази для мор­фіну, лівоміцетину та ін., ацетилази для сульфаміду, фенелзину, кардилу, ізоніазиду; псевдохолінестерази для сукцинілхоліну та ін.). Глюкуронова кислота, яка при зв'язуванні з іншими речовинами робить їх гідрофільними і тим полегшує їх елімінацію, ще не присутня в достатній кількості (білірубін, сульфамід, лівоміцетин, морфін).

Процеси, що відбуваються в печінці плода людини повільніше,

ніж у печінці дорослих (за дослідженнями in vitro Л. В. Холодова,

В. П. Яковлева, 1985)

Процеси розкладу лікувальних препаратів фермента­ми печінки та їх елімінації після гідролізу шляхом хіміч­них реакцій кон'югації починаються в організмі дитини не раніше, ніж через 50 днів після її народження.

Слід вказати також на можливість утворення токсич­них продуктів внаслідок надмірної активності в плода од­них ферментів і незрілості інших. Заслуговують на увагу речовини, здатні перетворюватися на токсичні метабо­літи, наприклад на епоксиди — оксиди, що утворюють стійкі комплекси з нуклеїновими кислотами, білками тка­нин плаценти, плода та викликають їх пошкодження. Ді-етилстильбестрол, дифеніл, фенобарбітал, деякі бензодіазепіни та інші речовини являють собою серйозну небез­пеку для плода, оскільки під впливом монооксидазної системи можуть перетворюватися на названі метаболіти. Монооксигеназна система плода починає функціонувати в печінці з 6—8 тижня (О. Pelconen et al, 1975). Епоксиди та N-оксиди чинять не лише тератогенну, але й мутаген­ну та алергізуючу дію (І. В. Маркова, В. А. Гусель, 1982).

Органи плода, які швидко ростуть, надто уразливі для токсичної дії через множинний поділ клітин. Ріст тканин найшвидший під час утворення органів. Під час цієї фа­зи фармакологічна пошкоджуюча дія часто руйнує клітин­ні аналоги, які тільки починають формуватися, внаслідок чого утворюються деформації, обумовлені припиненням росту. Особливо важливо підкреслити, що лікувальні пре­парати можуть викликати затримку загального або пси­хічного розвитку, яка може позначатися протягом усього періоду дитинства (X. П. К'юмерле та К. Брендел, 1984; R. Garraffo, P. Wapalus, 1989). Найбільш небезпечні сто­совно порушення нормального розвитку плода та форму­вання вад розвитку цитостатичні речовини, антибіотики, особливо тетрацикліни, лівоміцетин, комбінації пеніциліну з стрептоміцином, сульфаніламідні препарати, деякі сно-творні, транквілізатори (діазепам, мепротан), нейролеп­тики (аміназин, резерпін), нікотин та ін. (І. В. Маркова, В. І. Калінічева, 1980).

Фармакокінетика транслактаційного переносу. Неба­жані ефекти ЛР при їх надходженні до дитини з молоком матері можуть бути обумовлені факторами, пов'язаними з особливостями ліків, організму матері або дитини.

1. Фактори, що характеризують лікувальний препарат. Процеси переносу й розподілу лікувальних препаратів у грудному молоці включають до себе їх проходження крізь пори капілярів та альвеолярний епітелій, куди вони потрапляють крізь періальвеолярний интерстицій. Альве­олярний епітелій складається з тонкого шару ліпоїдного матеріалу, по якому розкидані наповнені водою канальці. Оскільки зайнята цими канальцями площа менша, ніж площа, зайнята ліпоїдним матеріалом, жиророзчинні та неіонізовані речовини і полярні водорозчинні речовини, що зберігають достатній ступінь жиророзчинності, про­ходитимуть крізь клітинні мембрани альвеолярного епі­телію шляхом пасивної дифузії. Оскільки молочний жир містить ліпоїдну фазу, якої немає в плазмі крові, кон­центрація молекул лікувального препарату в- молоці може навіть перевищити їх концентрацію в плазмі крові

матері.

Здатність до зв'язування лікувальних препаратів з біл­ками плазми крові й молока також може впливати на розподіл лікувальних препаратів та швидкість, з якою вони проходять крізь альвеолярний епітелій. Лише не зв'язані з білками молекули лікувальних препаратів ди­фундують в грудне молоко.

Крім таких факторів, як жиро- й водорозчинність, здат­ність до зв'язування з білками та концентраційний градієнт біля альвеолярної поверхні розділу, на розподіл лікуваль­ного препарату впливатиме також різниця між значеннями рН плазми крові матері та грудного молока. рН грудного молока відповідає кислішому середовищу (рН 6,6—7,3) порівняно з рН плазми крові матері (рН 7,4). Виходячи з цього в грудному молоці збільшується концентрація слабких основ, в той час як концентрація слабких кислот в ньому звичайно нижча, ніж в плазмі крові. Сильні ки­слоти, подібні до триметоприму, підлягають дисоціації в більш кислому середовищі грудного молока. Оскільки не буде відбуватися дифузія іонізованих сполук в зворот­ному напрямі, сильні основи накопичуватимуться в груд­ному молоці.

Слабокислі лікувальні препарати (сульфаніламіди) при нормальних значеннях рН крові є переважно не елек­тролітами, тому вони будуть проходити в грудне молоко в значній кількості. Однак сильнокислі речовини (пеніци­лін) знаходяться в плазмі крові матері в більш іонізова­ному стані і тому не будуть проникати в грудне молоко.

2. Фактори, пов'язані з особливостями організму ма­тері: варіації рН грудного молока, зміни вмісту жиру, три­валість сеансу ссання, добовий ритм продукування моло­ка, порушення функції печінки або нирок, що ведуть до накопичення лікувальних речовин в плазмі крові, а також в грудному молоці.

3. Фактори, пов'язані з особливостями дитини. Це кількість молока, яку всмоктує дитина, недозріла здат­ність до елімінації лікувальних препаратів, особливо в не­доношуваних дітей та новонароджених. Крім того, чутли­вість до лікувальних препаратів в недоношуваних дітей, новонароджених дітей та немовлят змінюється відповідно до відмін в їх абсорбції, розподілі та виведенні, які визна-, чаються метаболічними порушеннями та (для деяких лі­ків) змінами в чутливості тканин.

З урахуванням наведених факторів ряд ліків в зв'яз­ку з небезпекою розвитку у немовлят небажаних реакцій годуючим матерям протипоказаний. Це мідантан (амантадин), налідиксова кислота, солі літію, антитиреоїдні пре­парати, радіоактивні препарати кальцію, йоду; небажане також прийняття діазепаму, препаратів золота, а також тетрациклінів, лівоміцетину, сульфаніламідів (І. В. Мар­кова, В. І. Калінічева, 1980).

Фармакодинаміка

Фармакологічні ефекти медикаментозних засобів зале­жать не тільки від наведених факторів, але й від ступеня морфологічної, функціональної зрілості клітин, тканин, систем та органів, що являють собою точки прикладення ліків. Анатомо-фізіологічні особливості організму, що ро­сте, є одним з найважливіших факторів, що лежать в осно­ві зміни чутливості дитини до лікувальних речовин на протязі її життя (І. В. Маркова, Н. П. Шабалов, 1984; Ф. Швець, 1961).

Серед цих факторів треба відзначити в першу чергу особливості обмінних процесів, зокрема вищий рівень ос­новного обміну. Діти чутливіші до втрат рідини, порушень водно-сольового обміну, недостатнього надходження в організм вуглеводів, білків, вітамінів та ін.

Слід указати також на особливості функціонування в дітей в різні вікові періоди ендокринних залоз, які ви­значають як рівень та ефективність регуляторних меха­нізмів організму, що росте, так і інтенсивність метаболіч­них процесів у дітей. Для дітей раннього віку характерні недостатня продукція вазопресину, недостатня функція кори надниркових залоз, статевих залоз, що нерідко при­зводить до посилення дії одних фармакологічних засобів, наприклад наркотичних, і ослаблення інших (Н. Н. Кар-кищенко та співавт., 1985).

Яскравим прикладом впливу морфологічної, біохіміч­ної функціональної зрілості органів на фармакодинаміку ліків є вікові особливості легенів, шкіри. Наприклад, шкіра новонароджених та-дітей раннього віку більш про­никна, захисна функція її нижча, що пов'язане з більшим вмістом в ній води й меншим — колагенових волокон. Крім того, в новонароджених площа поверхні тіла відносно маси тіла більша. В зв'язку з цим місцеве застосування різних ліків у вигляді мазей, лініментів може призвести до того, що в дітей виникнуть загальні ефекти, аж до інтокси­кації і навіть отруєння внаслідок резорбції крізь пошко­джену (і навіть непошкоджену) шкіру, що спостерігаєть­ся при застосуванні саліцилатів, розчинів фенолу, борної кислоти або інших медикаментозних засобів.

Аналогічні приклади можна навести і стосовно орга­нів дихання. Морфофункціональна незрілість альвеоляр­них клітин щодо синтезу сурфактанта, яка знаходиться в основному в прямій залежності від гестаційного віку та зрілості новонародженого, істотно впливає на адаптацію легенів внутрішньоутробного життя. Виражена васкуляризація слизової оболонки носа та інших відділів верх­ніх дихальних шляхів забезпечує схильність до набряку, що при підвищеній чутливості до ліків може викликати в дитини набряк гортані, а при інтраназальному введенні створити небезпеку резорбтивної дії, наприклад, нафти­зину.

Повнокрів'я, щільність та менша еластичність легенів у дітей раннього віку, менший об'єм грудної клітини та легенів відносно всього тіла провокують схильність до за­пальних та застійних явищ. З урахуванням викладеного використання для дітей ліків, що призводять до порушення дихання, може посилювати кисневу заборгованість орга­нізму та сприяти розвиткові метаболічних розладів.

Залежність фармакодинаміки від морфофункціональної зрілості структур ще сильніше простежується за впли­вом ліків у дітей на центральну нервову систему. Ці особли­вості визначені недостатнім розвитком у новонародженого кори мозку, пірамідних шляхів, смугастого тіла, низьким вмістом в мозку медіаторів (норадреналіну, серотоніну та ін.^. Регулюючий вплив кори головного мозку на інші, нижчі відділи ЦНС, недостатній. Проміжний мозок в основному регулює життєво важливі функції новона­родженого. Функціонально дихальний та серцево-судин­ний центри працюють в умовах істотно обмежених ком­пенсаторних можливостей, тому в новонароджених і ді­тей раннього віку за несприятливих умов вони швидко виснажуються, що слід мати на увазі при проведенні реані­мації та інтенсивної терапії цьому контингенту хворих. Слід ще раз підкреслити роль підвищеної проникності для ліків у дітей раннього віку гематоенцефалітного бар'єра, що створює умови для утворення в головному мозку ви­соких і навіть токсичних концентрацій ЛЗ, особливо опіатів, барбітуратів та ін.

Однак в найбільшій мірі вплив ЛР, що надійшла в орга­нізм, залежить від зрілості, розподілу та густоти рецепторів як у ЦНС, так і в інших системах і органах, оскільки самий ступінь насиченості рецепторів молекулами ліків забез­печує повноцінність фармакологічного ефекту. Кіль­кість же рецепторів, зрілість та густота цих структур знахо­дяться в прямій залежності від віку дитини, ступеня доношуваності, преморбідного фону, повноцінності генетич­них факторів, які контролюють їх утворення й розвиток.

Необхідно відзначити, що це питання в педіатричній фармакології ще не досить вивчене, і більшість відомостей .про фармакодинаміку (як і про розподіл, а також про елімінацію лікувальних препаратів з організму) базуються на екстраполяції даних, одержаних в експерименті на тва­ринах, на людині.

Екстраполяційна оцінка визрівання аналізованих структур з урахуванням еквівалентів віку тварин (білих щурів) та людини, обчислених за значеннями «істинної» швидкості росту (Методичні рекомендації «Фармакологи­ческое изучение возрастных особенностей...», 1988), свід­чить, що період до 1,5 років — це період найбільш інтен­сивного розвитку мозку. Холінорецептори, наприклад, доб­ре виражені вже в новонароджених, але досягають рівня дорослого в мозку в цілому після чотирьох років. Синтез ацетилхоліну з допомогою холінацетилтрансферази наро­стає на 3—4 міс. життя і сягає рівня дорослого до 4— 5 років. ГАМК-чутливі рецептори виявляються вже в ем­бріонів, але густина їх в новій корі, мозочку та смугастому тілі невисока.

Процеси проведення збудження як крізь нервово-м'язо­вий синапс, так і по нервовому волокну в новонародже­них уповільнені і зростають в 2,1 рази лише до 1,5 років життя.

Р. С Фішер (1973), використовуючи ЛЗ, показав, що синаптичні рецептори м'язів новонароджених та однотиж-невих щурят (що еквівалентно 3—4 міс. життя дитини) менш зрілі, ніж холінорецептори дорослих тварин. Вста­новлено, що тварини молодшого віку більш чутливі до антидеполяризуючих міорелаксантів та менш чутливі до деполяризуючих (В. А. Кованев та ін., 1970; P. C. Фішер, 1973; Г. А. Пташник, 1978, та ін.).

Показана нижча чутливість до серцевих глікозидів рецепторних утворень на мембранах сарколеми міокардіальних клітин молодих тварин, що було підтверджене Р. Кіт та співавт. (1975) і в клініці: для одержання тера­певтичного ефекту в міокарді новонароджених дітей потрібне значно більше накопичення дигоксину, ніж у дітей 1,5—7 років.

Як видно, вікові особливості фармакодинаміки та фармакокінетики слід ураховувати при виборі ліків та визначенні їх дози для дітей.

Дозування лікувальних препаратів для дітей

Питання вибору дози ліків для дітей є одним з найсклад­ніших у педіатричній фармакології. Головним завданням при цьому є визначення такої дози, яка б підтримувала стабільну терапевтичну концентрацію в організмі. Багато які з запропонованих формул та коефіцієнтів були розра­ховані на пошуки оптимальних варіантів перерахування маси дорослого на масу дитини. В історичному аспекті можна вказати на перші таблиці таких коефіцієнтів в тера­певтичних довідниках Юнкера (1723), Гауба (1738), таблиці Гуфеланда, Зейферта, Багинського, а також ряд формул, серед яких особливою популярністю довгий час в ХЇХ віці користувалася формула Юнга (1813): доза для дитини визначалася за дробом, чисельником якого є кількість років дитини, а знаменником — те ж число, збільшене на 12 (наприклад, для дитини 4 років: 4/(4 + + 12) =1/4.

На початку цього століття користувалася популярністю формула Фукс (1928):

доза дорослого X сиква дитини доза дитинст дорослого

Пропонуючи цю формулу, Фукс поклала в її основу твердження Пірке, згідно з яким квадрат висоти тіла в по­ложенні сидячи (Sitzhohequadrat, або скорочено Siqua) відповідає інтенсивності обміну речовин та потребі організ­му в їжі — цей термін у вітчизняній фармакології пере­кладений як «квадрат висоти тіла» — скорочено «сиква» (В. М. Карасик, 1961).

У наш час більш точними при визначенні дози для дити­ни вважаються два методи: а) визначення дози в залеж­ності від маси тіла; б) визначення дози в залежності від площі поверхні тіла. При цьому багато авторів віддають перевагу співвідношенню доза/площа поверхні тіла, оскільки ряд важливих фізіологічних показників дитячого організму (значення водно-сольового обміну, хвилинний об'єм серця, рівень ниркової фільтрації та ін.) краще корелюють з поверхнею, НІЖ з масою тіла. А стан фізіоло­гічних параметрів багато в чому визначає розподіл ліку­вальних препаратів в організмі дитини. В гідролабільних дітей з нестійким водним обміном при перевищенні маси тіла розрахунок доз в залежності, від площі поверхні тіла має особливе значення, бо застосування ліків таким дітям з розрахунком дози на базі маси тіла може призвести до прояву токсичних ефектів (Н. І. Какищенко та спів-авт., 1985).

А. 3. Маневич (1970), визначаючи підходи до вибору доз лікувальних препаратів для дітей, вважає доцільним урахування таких принципів:

1. Діти більш чутливі, ніж дорослі, до одних речовин і менш чутливі до інших. В основу цього положення покла­дені висновки Mole (1963) стосовно чутливості дітей до лікувальних препаратів:

Більш чутливі Менш чутливі

Алкоголь адреналін

кофеїн атропін

кокаїн барбітурати

кодеїн бромурал

морфін дигіталіс

пірамідон миш'як

хінін стрихнін

2. Дітям молодшого віку потрібні відносно більші дози препаратів, ніж дорослим.

3. При обчислюванні доз препаратів для дітей слід ура­ховувати відносно більшу поверхню тіла, більший об'єм циркулюючої крові та більш високі обмінні процеси. Ці положення G. Harnack (1960) поклав в основу дозування ліків для дітей; відповідні схеми для дітей з нормальним фізичним розвитком та з надлишком або недостатністю маси тіла наведені в табл. 9.6, 9.7 відповідно.

Таблиця 9.6 Дозування лікувальних препаратів для дітей

Вік Частка дози дорослого

1 місяць 1/10

6 місяців 1/5

1 рік 1/4

З роки 1/3

7 років 1/2

12 років 2/3

Таблиця 9.7 Дозис-фактор для дітей різного віку (G. Harnack, 1960)

Вік, роки Дозис-фактор

0—1 1,8

1—6 1,6

6—10 1,4

10—12 1,2

Дорослий 1

При визначенні дози для дитини на підставі дозис-фактора дозу ліків для дорослого перераховують на 1 кг маси тіла, приймаючи за стандартну масу дорослого, що дорівнює 70 кг. Далі одержаний результат помножу­ють на дозис-фактор відповідно до віку дитини та на масу її тіла (в кілограмах):

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОЇ ФАРМАКОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ У ПОХИЛОМУ І СТАРЕЧОМУ ВІЦІ

Особливості фармакокінетики

Згідно із сучасною класифікацією віків у геронтології виділяють три вікові групи: похилий вік — 60—74 роки; старечий — 75—89 років; довгожителі — 90 років і старші.

У процесі старіння людини мінятимуться фармакокіне­тика лікарських препаратів (за рахунок особливостей всмоктування, розподілення, біотрансформації та екскре­ції в осіб даних вікових груп) і їхня фармакодинаміка (за рахунок вікових змін структури клітинних рецепторів, ферментів, фізико-хімічних властивостей мембран та всьо­го метаболізму клітини в цілому).

Атрофія слизової шлунка та кишечника, що настає з віком, призводить до зниження всмоктувальної, секре­торної і рухової функцій ШКХ

На фармакокінетиці лікарського препарату, прийнятого всередину, Це позначиться зниженням швидкості й повноти його всмоктування із травного тракту, що може призвести до вповільнення наростання концентрації або до знижен­ня рівня концентрації лікарської речовини в крові.

При парентеральному застосуванні лікарського препа­рату його фармакокінетика також може змінюватися за рахунок зниження швидкості кровотоку в літніх осіб та осіб старечого віку, що призводить до вповільнення роз­повсюдження лікарської речовини в організмі, а при підшкірному та в/м введенні препарату — ще й до вповіль­нення розсмоктування його депо.

Надходячи у кров, певна частина ЛР (залежно від ступеня її фізико-хімічної спорідненості з білками плазми і передусім з альбуміном) утворює нетривкі комплекси з плазмовими білками, тимчасово втрачаючи фармаколо­гічну активність. Друга частина лікарської речовини, зали­шаючись у крові у вільному стані, здатна проходити крізь капілярну стінку в тканини і, взаємодіючи з різними клітин­ними структурами, справляти певний фармакологічний ефект. Між цими фракціями встановлюється динамічна рівновага. У міру виходу вільної ЛР з кров'яного русла у тканини, трансформації та елімінації відбувається її поповнення за рахунок руйнування лікарсько-білкових комплексів.

З віком відбувається зміна фізико-хімічних властивос­тей клітинних мембран, тропності тканин до ЛР, проник­ності капілярів, структурного та якісного складу білків плазми й інтенсивності регіонарного кровотоку, що спри­чиняється до зміщення рівноваги між двома формами ЛР в сторону вільної фракції та посилення її дії, аж до виник­нення лікарської інтоксикації. При введенні в організм декількох ЛР, конкуруючих за зв'язок із білками плазми й перебуваючих через це в незв'язаному стані та підви­щених концентраціях, ризик лікарської інтоксикації посилюється.

Вільна фракція ЛР піддається біотрансформації в над­то васкуляризованих органах і в першу чергу в печінці. У старих людей через зміну кровотоку в печінці, здатності гепатоцитів до екстракції ксенобіотиків із крові, а також місткості ферментативних систем печінки спостерігається підвищення концентрації препарату у плазмі, його над­лишкове нагромадження і збільшення строку його перебу­вання в організмі. За рахунок цього в організмі хворих даних вікових груп складаються передумови для форму­вання підвищеної чутливості до лікарських препаратів та виникнення лікарської інтоксикації.

Для уникнення цього в геріатричній практиці лікарську терапію прийнято починати з 1/2—2/з дози, встановленої для дорослих. Виведення ЛР та їхніх метаболітів здійсню­ється передусім нирками. З віком спостерігається зміна трьох основних функцій нирок: фільтрації, реабсорбції та канальцевої секреції. Зниження рівня метаболізму лікарських речовин у старіючому організмі сприяє подов­женню часу циркуляції й кумуляції введених препаратів, а отже — виникненню ризику їхньої токсичної дії. На фоні зміненого характеру розподілення і зменшеної елімінації ЛР знижена інтенсивність загальної та регіонарної цирку­ляції крові в організмі осіб похилого й старечого віку сприяє токсичній дії препаратів з вираженими кумулятив­ними властивостями.

Таким чином, причинами передозувань при призна­ченні геріатричним хворим препаратів з добре відомими фармакокінетичними властивостями є вікові морфо­логічні та функціональні зміни у шлунково-кишковому тракті, гіпоальбумінемія, зниження функції печінки й нирок.

Особливості фармакодинаміки

Дія лікарських препаратів у фармакодинамічній фазі на специфічні рецептори й ферменти, на клітинні мембрани та безпосередньо на речовини клітин створює певний фар­макологічний ефект. Він багато в чому визначається здат­ністю різних рівнів організму (молекулярного, клітинного, тканинного, органного й організмового) відповідати певним чином на фармакологічний вплив. З урахуванням вікових морфологічних та функціональних змін в організмі геріатричних хворих розроблено такі положення лікар­ської терапії:

1. Зміни в чутливості старіючого організму до дії різних речовин не однорідні, тому не існує єдиного узагаль­нюючого показника ступеня й характеру цих змін.

2. Вікові зміни чутливості різних тканин організму до дії одних і тих же речовин неоднозначні.

3. У старості може мати місце якісна зміна чутливості тканин до ряду речовин.

4. У глибокій старості підвищення чутливості тканин до ряду речовин може змінитися її зниженням.

Пов'язані зі старінням процеси зміни структури й чут­ливості периферичних рецепторів та зниження реактивної спроможності клітин, що ведуть до зменшення адаптивних можливостей організму, відіграють важливу роль у генезі неадекватних реакцій на введення лікарських засобів особам похилого і старечого віку.

Зменшення активної протоплазматичної маси тіла (в середньому на 25—ЗО %), що починається з пубертат­ного віку і триває до старечого періоду, позначається на фармакодинаміці лікарських засобів. Тому з метою досяг­нення відповідності дозування лікарського препарату функціональним можливостям організму вже з 50 років дозу ЛР знижують із розрахунку 1 % за кожний рік по­над 50.

Фармакодинаміка лікарського препарату багато в чому залежить від характеру його взаємодії з клітинними мембранами та капілярною стінкою. Різноманітністю меха-.нізмів цієї взаємодії пояснюється неоднозначний характер Зміни фармакологічних ефектів багатьох лікарських пре­паратів у старості.

Перелічені вікові особливості старіючого організму спричиняються до того, що дія лікарських препаратів проявляється своєрідно, нерідко супроводячись неадекват­ними реакціями, індивідуальною непереносністю, схильністю до кумуляції, розвитком лікарської інтоксикації. З урахуванням відзначеного вище наведемо головні показання, протипоказання, найуживаніші дозування пре­паратів основних фармакологічних груп, застосовуваних для лікування хворих похилого і старечого віку.

Серцеві глікозиди

Основним показанням до призначення серцевих гліко­зидів є серцева недостатність. Нині більшість клініцистів і дослідників рекомендують призначати серцеві глікозиди особам старших вікових груп на ранніх стадіях недостат­ності кровообігу. Показаннями є також деякі види пору­шень серцевого ритму (тахіаритмії). Загальний принцип призначення серцевих глікозидів у геріатрії — принцип по­вільної дигіталізації. Початкові і підтримуючі їх дози мають бути на третину або на половину менші від загаль­ноприйнятих для осіб зрілого віку. Загальними протипока­заннями до застосування серцевих глікозидів є виражена брадикардія, атріовентрикулярна блокада, приступи Морганьї — Адамса — Стокса, стенокардія без ознак серцевої недостатності, з обережністю необхідно застосовувати їх при інфаркті міокарда.

Дозування найпоширеніших препаратів: Дигітоксин по 0,0001 двічі на день до їди 1—2 тижні, потім, по 0,0001 (1 табл.) один раз на день протягом того ж часу, підтримуюча до­за— по 1 табл. через 1—2 дні Дигоксин. по 0,00025 (1 табл.) двічі на день перед їдою протягом 5—7 днів, потім 2—3 тижні по половині таблетки двічі на день, потім тривало по половині таблетки 1—2 рази на день; 0,025 % розчин дигоксину призначає­ться по 0,5—1 мл в/в на фізіологічному розчині повільно протягом 3—5 днів з пе­реходом на підтримуючі дози в таблетках

Корглікон вводиться по 0,5—1 мл в/в повільно 5—7 (0,06 % раз день (до появи ефекту

Строфантин по 0,3—0,5 мл двічі на добу в/в повільно (0,05 % раз - три дні з подальшим зниженням дози)

Сечогінні препарати

Призначаються для лікування гострої і хронічної не­достатності кровообігу, набряку легень, мозку, гіпертонічної хвороби, глаукоми, портальної гіпертензії, нефритів. Діуретики протипоказані при тяжкій нирковій недостат­ності, виражених ураженнях печінки, тяжких формах діа­бету й подагри, особливо салуретики, також протипоказа­ні салуретики при гіпокаліємії, вираженій гіпотонії. При призначенні сечогінних особам похилого й старечого віку слід орієнтуватися на сечогінний ефект, який досягає­ться (і відміняти їх при настанні рефрактерності), а не на загальноприйняті дозування. Кращий ефект відзначає­ться при призначенні малих доз діуретиків і повільно-діючих препаратів (гігротон). Салуретики слід поєднувати з препаратами калію або калійзберігаючими діуретиками (верошпірон). Обережності вимагає призначення сечогін­них старим зі свіжими тромбозами, гострою гіпохлоре-мією та гіпокаліємією.

Гіпотіазид призначають найчастіше по 0,025 (1 табл.) двічі в першій половині дня після їди про­тягом 3—4 днів з перервами такої ж три­валості

Оксодолін по 0,1 г (таблетки по 0,05) натщесерце вранці, з перервами у 2—3 дні

Лазикс у таблетках по 0,04 г 1 раз уранці по 1 таблетці натще протягом 2—3 днів з пе­рервою у 2—3 дні, 1 % розчин вводиться в/м вранці по 1 мл курсами, аналогічними для таблетованого препарату

Буфенокс у таблетках по 0,001 г протягом 2—3 днів натще по 1 табл. двічі на день, а потім по 1 табл. через 2 дні, 0,025 % розчин засто­совується по 1—2 мл аналогічно лазиксові

Урегіт по 0,05 г (1 табл.) 1 раз уранці після їди 2—3 дні з такою самою перервою

Діакарб у таблетках по 0,25 г призначається аналогічно урегінові

Верошпірон по 0,25 г в таблетках застосовують по 2 таблетки двічі на день після їди ввечері протягом 5 і більше днів у комбінації з іншими діуретиками

Антиангінальні препарати

Застосовуються для лікування та запобігання нападам стенокардії, інфаркту міокарда, деякі з них використовую­ться як гіпотензивні, спазмолітичні та антиаритмічні за­соби. Показання і протипоказання до застосування антиангінальних препаратів для осіб похилого і старечого віку не відрізняються істотним чином від таких в інших віко­вих групах, -адреноблокатори протипоказані при цукро­вому діабеті, схильності до бронхоспазму, тяжкій серце­вій недостатності, протипоказане в/в введення нітроглі­церину старим, бо він може спричинити симптом «обкра­дання». Антагоністи кальцію протипоказані (так само, як і -блокатори) при атріовентрикулярних блокадах, а та­кож при гіпокальціємії. Інші антиангінальні препарати (нонахлазин, оксифедрин, курантил, інтенкордин, міотопні спазмолітики), за даними більшості авторів, мало­ефективні при лікуванні стенокардії. Призначаючи анти­ангінальні препарати хворим на ХІХС старечого віку, необхідно керуватися такими принципами:

1. Індивідуальний підбір препарату. 2. Мінімальні до-зові навантаження. 3. Обгрунтовані комбінації. 4. Запобі­гання феноменові відміни й толерантності. 5. Урахування можливих побічних явищ. 6. Призначення геріатричних засобів, препаратів калію, вітамінів та анаболічних стерої­дів. 7. Систематичність приймання і врахування добової динаміки болів.

Дозування основних препаратів:

Нітрогліцерин по 0,0005 г під язик у вигляді таблеток і капсул або 3—4 крапель 1 % спиртового розчину

Сустак-форте по '/2 табл. (6,4 мг) тричі на день після їди протягом 4 тижнів

Нітронг у таблетках по 2,6 мг по 1 табл. тричі на день після їди

Нітросорбід призначається аналогічно (таблетки по 0,005; 0,01; 0,02 г)

Ериніт (таблетки по 0,01 г) протягом 4 тижнів

Нітромазь 2 % призначається на ніч для втирання у шкіру передсерцевої області

Анаприлін у таблетках по 0,01 г (0,04 г) по 2 табл. ('/г табл.) тричі на день після їди тривало

Кордарон у таблетках по 0,2 r по 1 табл. двічі на день після їди протягом 4 міс. з поступовим зменшенням дози до кінця курсу

Коринфар у таблетках по 0,01 г по 1 табл. тричі на день протягом місяця

Нестероїдні протизапальні препарати Показані для лікування ревматизму, обмінно-дистро­фічних артритів, ревматоїдного артриту, захворювань сполучної тканини, як анальгетики при болях запального і незапального генезу, для купірування пропасних станів. Загальними протипоказаннями до призначення цієї групи препаратів є виразкова хвороба шлунка та дванадцяти­палої кишки, захворювання кровотворних органів, лейко­пенія, тяжкі порушення функції печінки й нирок, недостат­ність кровообігу II Б — III ступ., індивідуальна непереносність (алергія, аспіринова астма), тяжкі ураження зо­рового нерва. Призначаються ці препарати геріатричним хворим у трохи зменшених дозуваннях з урахуванням функціонального стану печінки й нирок, а також проти­показань, систематично контролюючи картину крові та стану ШК.Т, обов'язково після їди.

Амідопірин у таблетках по 0,25 г 3—4 рази на день

Анальгін у таблетках по 0,5 г 3—4 рази на день, в ампулах по 1—2 мл 25 і 50 % розчинів по 1—2 мл в/м або в/в 2—3 рази на день

Ацетилсаліцилова кислота по 1—2 табл. (0,5 г) 3—4 рази на день

Бутадіон по 1 табл. (0,15 г) 3—4 рази на день

Реопірин у таблетках призначають аналогічно, в ампулах по 5 мл в/м

ібупрофен у вигляді таблеток по 0,2 г 3—4 рази на день

Вольтарен у вигляді таблеток по 0,025 г по 1—2 табл. тричі на день

Індометацин в таблетках по 0,025 г аналогічно вольтаренові

Антибіотики

Показані для лікування всіх гнійно-запальних і септич­них захворювань різних локалізацій, інфекційних захворю­вань, для лікування й профілактики ревматизму. Загаль­ними протипоказаннями до призначення антибіотиків є алергічні реакції на їх уведення, тяжкий кандидамікоз, дисбактеріоз. Аміноглікозиди та поліміксин не призна­чаються хворим з тяжкими ураженнями нирок і слухо­вого нерва, левоміцетин — при гіпо - та апластичних анеміях, лейкоцитопенії, тетрацикліни — при тяжких ураженнях нирок і печінки, макроліди та рифампіцин — при цирозах печінки і печінковій недостатності, ристомі-цин — при пригніченні кровотворення. Призначаючи антибіотики літнім і старим, необхідно враховувати сповільнення їх біотрансформації та виведення у геріа­тричних хворих, що сприяє розвиткові токсичних реакцій і алергії. Тому антибіотики призначають переважно в середніх терапевтичних дозуваннях. Прихована недо­статність вітамінів може проявлятися при антибіотикотерапії, відзначається частішання кандидозу в порівнянні з іншими віковими групами. Згідно з відзначеним вище, при призначенні антибіотиків геріатричним хворим керую­ться такими загальними принципами:

1. Призначення за строгими показаннями.

2. Прове­дення шкірних алергічних проб перед уведенням препа­рату.

3. Паралельне призначення вітамінів та ністатину.

4. Недопустимість перевищення курсових доз.

Необхідно враховувати той факт, що з віком звужує­ться інтервал терапевтичної дії лікарських препаратів. Таким чином, при призначенні декількох лікарських препа­ратів кінцевий підсумок їхньої взаємодії залежить від такої великої кількості факторів, що прогнозувати його вельми важко.

Прикладом антагоністичних відносин між різними пре­паратами може бути факт сповільненого всмоктування ліків кислотної структури (саліцилатів, антикоагулянтів, барбітуратів та ін.) при одночасному призначенні анта­цидних засобів, які знижують кислотність шлункового соку. Нейролептики та антидепресанти, часто призначувані геріатричним хворим протягом тривалого періоду, зни­жують тонус м'язової стінки кишечника за рахунок вира­женої холінолітичної дії. Це створює умови для збільше­ного всмоктування ЛР із травного тракту й розвитку лікар­ської інтоксикації. Особливо часто побічні реакції в літніх людей виникають у зв'язку із взаємодією лікарських ре­човин на стадії розподілення. З особливою обережністю слід підходити до призначення препаратів, конкуруючих за зв'язок з білками плазми і здатних витісняти один одного з білково-лікарських комплексів. Цю особливість взаємодії ЛР лікареві, котрий працює з геріатричними хворими, необхідно враховувати ще й тому, що в процесі старіння відбувається зниження кількості альбумінів у плазмі та зростання вільної фракції ЛР.

Таким чином, видно, що передозування й токсичний ефект можуть проявитися при призначенні двох, а тим більше декількох препаратів у їхніх звичайних дозуваннях. Подібні явища можуть спостерігатися при одночасному призначенні дигіталісу й кальцію, що руйнує білково-лікарські комплекси серцевого глікозиду.

Також можливе ослаблення ефекту однієї ЛР за раху­нок інгібування іншою речовиною її активного транспорту. Так, при одночасному призначенні трициклічних анти­депресантів і -адреноблокаторів гіпотензивний ефект останніх знижується за рахунок включення даного меха­нізму взаємодії. У молодому організмі при одночасному призначенні, наприклад, препаратів дигіталісу і препаратів-індукторів активності ферментативних систем печінки (снотворних, седативних, протисудорожних, транквіліза­торів, нейролептиків, нестероїдних протизапальних засобів) відбувається прискорений метаболізм даних серцевих глікозидів та зниження їхньої активності. У старечому віці це не відбувається, оскільки здатність ферментів до індукції знижується. У результаті виникає небезпека роз­витку побічних ефектів. Побічні ефекти можуть розвину­тися і при призначенні лікарських препаратів спільно з інгібіторами ферментних систем печінки (морфіну, анти­депресантів та ін.). При фармакотерапії, що включає ці препарати, сповільнюються процеси біотрансформації, і в крові підвищується концентрація лікарських речовин. Вивчення особливостей взаємодії ЛР у старіючому ор­ганізмі на стадії екскреції важливе тому, що до 80 років на ЗО % знижується кількість функціонально повноцінних клубочків, зменшується нирковий кровотік, знижуються показники клубочкової фільтрації та канальцевої секреції, сповільнюється ниркова екскреція. Усе це призводить до затримання лікарських речовин та їхніх метаболітів в організмі.

При одночасному призначенні декількох лікарських препаратів може спостерігатися порушення виведення од­ного з них та підвищення концентранції його в крові. Так, пеніциліни затримуватимуться в організмі при блокаді їхніх екскреторних транспортних систем нестероїдними протизапальними засобами. Таким самим чином на ви­ведення серцевих глікозидів впливає верошпірон, на ви­ведення індометацину — фуросемід.

При виведенні з організму слабких кислот та основ проявляється їхня конкуренція за активний канальцевий транспорт.

Вікові зміни органів накладають свій відбиток і на фармакодинамічну взаємодію ЛР. Так, на фоні зниженого вмісту калію в міокарді та крові в літніх осіб і осіб старечо­го віку часто застосовувана в геріатричній практиці комбінація діуретиків, що спричиняють гіпокаліємію, і сер­цевих глікозидів посилює токсичність останніх.

У літніх осіб відзначається посилення активності гі­потензивних засобів, застосовуваних у поєднанні зі спаз­молітичними препаратами (похідними папаверину та ін.). Різкий спад тиску може спричинити в літніх осіб серйозні ускладнення, аж до ішемічного інсульту. Лікареві завжди слід пам'ятати про таку особливість старечого організму, як змінена чутливість периферичних рецепторів. Наслід­ком цього є знижена або парадоксальна реакція організму на Лікарські препарати.

Побічні ефекти

На особливу увагу заслуговують побічні ефекти, що ви­никають у процесі лікування в літніх та старих людей і являють собою в ряді випадків серйозну небезпеку для них. У старечому організмі підвищується ймовірність ток­сичних проявів кумуляції, небажаної біологічної дії, взає­модії та підвищеної чутливості організму. У людей, стар­ших за 60 років, розвиток побічних негативних реакцій спостерігається в 1,5—2 рази частіше, ніж у молодих лю­дей. На вікову групу 80—90 років припадає найбільша кількість смертей, спричинених ускладненнями лікарської терапії. Різні групи препаратів, застосовувані хворими похилого й старечого віку, спричиняють певні побічні явища.

Снотворні слід призначати тільки протягом короткого проміжку часу. Барбітурати при тривалому застосуванні спричиняють збудження, що змінюється депресією, атак­сію, запаморочення, головний біль, плутаність свідомості, порушення мовлення, нудоту, блювання, понос або за­пори (як правило, в осіб із вираженим атеросклерозом), пригнічення дихання й розвиток дихання Чейн-Стокса, зниження AT аж до колапсу. Можливе виникнення генералізованих еритродермій, супроводжуваних пропасницею та артралгіями, а також виразкового кератиту. Часто уражується печінка.

Транквілізатори мають меншу токсичність, ніж барбі­турати, і, крім того, не пригнічують психічної активності. Тим не менше, вони можуть спричиняти дискінезії, паркін­сонізм, справляють токсичний вплив на серце, спричиня­ють аритмії, сприяють виникненню бронхопневмонії та катаракти. Геріатричним пацієнтам ці препарати призна­чаються на короткий термін.

Ненаркотичні анальгетики можуть спричиняти усклад­нення у вигляді загальних проявів (шум у вухах) і у вигля­ді ускладнень з боку НІКТ (загострення виразкової хворо­би, болі в області живота, нудота, блювання, варикозне розширення вен стравоходу); можливі симптоми саліцилізму — запаморочення, плутаність свідомості, зниження слуху. При призначенні комбінації фенацетину та амідо­пірину може знижуватися фільтраційна функція нирок і розвиватися метгемоглобінемія. Найраціональнішим є застосування парацетамолу (до 4 г на добу) і бруфену. Відзначено, що бутадіон, сприяючи затриманню натрію та води в організмі, спричиняє набряки, можливий роз­виток агранулоцитозу.

Морфін призначають у зменшених дозах і в поєднанні з камфорою, кордіаміном та коразолом, бо він спричиняє пригнічення дихального та збудження блювотного центру. Крім того, можливе затримання сечі.

Антибіотики й сульфаніламіди призначають з ураху­ванням можливих ототоксичних, гепатотоксичних, нефротоксичних і гематотоксичних ефектів. З віком збільшується нефротоксичність антибіотиків групи аміноглікозидів.

Серцеві глюкозиди доводиться застосовувати на фоні зниженої толерантності до цих препаратів хворих після 60 років. У геріатричній практиці вдаються до повільної дигіталізації (насичення глікозидами за 5—7 днів). Після того, як буде досягнуто оптимального терапевтичного ефекту, призначають тривале лікування зниженими доза­ми. Порушення ритму серцевих скорочень при дигіталісній інтоксикації в літніх і старих людей з'являються раніше, ніж у молодих.

Діуретичні засоби можуть спричиняти гіпокаліємію. З урахуванням цього доцільно призначати слабкі сечогінні препарати, їх призначення починати з невеликих доз у комплексі з препаратами калію. Крім того, можливий гострий дефіцит натрію із загальною слабкістю, симпто­мами летаргії, підвищенням вмісту залишкового азоту та сечовини у крові. Найбільш виправдане застосування тіазидних діуретиків.

Гіпотензивні засоби застосовуються з обережністю, оскільки в літніх і старих людей через небезпеку колапсу не можна різко знижувати артеріальний тиск. Гангліобло-катори можуть стати причиною розвитку ортостатичного колапсу, а також затримання сечі, запору й метеоризму,, тому їх застосування має бути обмеженим.

Кортикостероїди сприяють великим втратам азоту, кальцію, калію, затриманню натрію і води, виникненню гіперглікемії, прогресуванню серцевої недостатності та загостренню інфекційного процесу.

Холінолітичні та спазмолітичні засоби протипоказані при глаукомі, оскільки сприяють підвищенню внутріочного тиску. Латентна форма глаукоми, яка нерідко має місце в геріатричних хворих, унаслідок приймання цих препара­тів може перейти у виражену клінічну форму. Крім того, можливе затримання сечі.

Адреноміметичні засоби можуть спричиняти спазм судин головного мозку й нирок, тому для хворих після

60 років до застосування рекомендуються препарати м'якої дії (мезатон, ефедрин, ізадрин) у зменшених дозах. При вираженій гіпертонічній хворобі й атеросклерозі пре­парати цієї групи призначають тільки за життєвими пока­заннями.

Гіпоглікемізуючі препарати, сульфаніламідні протидіабетичні засоби у 8—9 % літніх людей спричиняють побічні реакції: гіпоглікемію, порушення функції печінки й нирок, тромбоз коронарних та церебральних судин, еути-реоїдний зоб, порушення мозкового кровотворення. Часто застосовувані в геріатричній практиці бігуаніди (глібутид, метформін) можуть спричиняти кетоз і ацидоз.

Особливості фармакотерапії в похилому й старечому віці

Підсумовуючи дані про особливості фармакокінетики, фармакодинаміки, взаємодії лікарських препаратів різних груп та уявлення про механізми розвитку побічних ефектів, що спостерігаються при лікуванні осіб похилого й старе­чого віку, можна виділити такі принципи геріатричної фармакотерапії:

1. В осіб, старших за 60 років, імовірність розвитку побічних ефектів істотно більша, ніж у молодих.

2. На фоні зниження компенсаторних можливостей щодо ушкоджуючих факторів в осіб похилого й ста­речого віку навіть незначний ступінь лікарської інтоксикації може спричинити серйозні зміни в орга­нізмі.

3. Серед людей похилого віку, крім хворих, трапляю­ться й практично здорові люди, що мають схильність до самолікування, отримання консультацій, які часто й систематично застосовують ліки з «профі­лактичною» метою. Тому для запобігання лікар­ським ускладненням лікуючий медик, який призна­чає свій курс лікування, мусить з'ясувати лікарський анамнез геріатричного хворого та скоординувати свою терапію з раніше проваджуваною.

4. Лікарське лікування осіб похилого і старечого віку вимагає строгого обгрунтування.

5. Медикаментозна терапія у старих мусить бути спря­мована на лікування захворювання, що визначає тяжкість стану хворого. Це дасть змогу виклю­чити неприпустиму в цих вікових групах поліпрагмазію.

6. Медикаментозна терапія добирається індивідуально для кожного хворого; дозування препарату — з урахуванням вікових змін чутливості та реактив­ності органів, систем і цілісного організму, особли­востей всмоктування, руйнування та виведення препарату у даного хворого з конкретними захво­рюваннями. Лікар зобов'язаний призначати пре­парати тільки з добре відомими йому лікувальними та побічними ефектами.

7. У лікуванні літніх і старих необхідно користуватися правилом малих доз. При цьому на початку лікуван­ня призначають половину або третину загально­прийнятої дози і, поступово збільшуючи початкову дозу, з'ясовують ступінь толерантності хворого до препарату і його оптимальну кількість, необхідну для досягнення лікувального ефекту. При його до­сягненні встановлюється підтримуюча доза три­валої терапії. Особливо строго це правило необ­хідно виконувати при лікуванні препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном.

8. З урахуванням складніших патогенетичних меха­нізмів багатьох хвороб у старих мірою підвищення ефективності лікування геріатричних хворих є при­значення лікарських комплексів з однотипним кінце­вим фармакотерапевтичним ефектом компонентів, але різним механізмом їхньої дії.

9. Якщо призначаються відразу декілька лікарських препаратів, слід ураховувати ймовірність, характер та наслідки їхньої взаємодії в організмі літньої людини.

10. При тривалому прийманні ліків, пов'язаному з хро­нічним перебігом багатьох хвороб в осіб старших вікових груп, до них може розвинутися звикання, яке вимагає збільшення дозувань, що підвищує ризик розвитку лікарської інтоксикації. При ліку­ванні хронічного захворювання медикаментозна терапія мусить бути відкоригована з урахуванням його динаміки, чертування ремісій та загострень. Лікар повинен уміти оцінити необхідність та своєчасність зниження дозувань і зменшення кількості одночасно призначуваних препаратів, заміни одних препаратів іншими зі схожими тера­певтичними ефектами, переходу на підтримуючі дози профілактичного лікування та перерви в лі­куванні.

11. Швидкому досягненню лікувального ефекту та зменшенню вираженості побічних реакцій сприяє використання в комплексній терапії літніх людей стимулюючих засобів — геріатричних препаратів.

12. Строгий контроль над харчовим, водним і сольовим раціонами людей старших вікових груп та контроль над діурезом є засобами профілактики розвитку лікарської інтоксикації. Важливим принципом геродієтетики є максимальне щадіння смаків і зви­чок пацієнтів похилого віку. Слід пам'ятати, що недостатнє споживання рідини старими людьми сприяє збезводненню та підвищує ризик розвитку лікарської інтоксикації.

13. Ефективність лікування літних хворих підвищує­ться при раціональній організації рухового режиму та здійсненні загальних гігієнічних заходів.

14. Призначення лікарської терапії мусить провади­тися с урахуванням нервово-психічного статусу старої людини, соціальних умов, у яких вона пере­буває; можливостей самообслуговування й догляду з боку родичів або інших осіб Необхідно спро­стити приймання лікарських препаратів і забез­печити хворого необхідними письмовими рекомен­даціями.

15. Для вчасного проведення корекції лікування необ­хідно, щоб персонал, обслуговуючий старого, роди­чі, які доглядають пацієнта, знали основні ознаки передозування та непереносності лікарського пре­парату, що його приймає їхній підопічний. Це важ­ливо тому, що сам хворий часто не може адекватно оцінити зміни у своєму самопочутті та пов'язати їх із проваджуваним лікуванням.

З урахуванням усього переліченого вище, доцільно приділяти увагу геріатричним препаратам (геропротекторам). Старіння супроводиться неухильним зниженням рівня метаболізму: інтенсивності тканинного дихання, ресинтезу АТФ та креатину, що виражається у зміні енер­гетичного обміну. Старіння призводить до дестабілізації вуглеводного й ліпідного обмінів, кількісних і якісних змін білків, зниження їхньої функціональної активності. По­ліпшити компенсаторно-пристосувальні реакції старіючого організму й підвищити його стійкість до ушкоджуючих факторів можна шляхом застосування лікарських препа­ратів, що впливають на обмінні процеси в організмі (геріатричних засобів). До них належать біологічно активні речовини неспецифічної загальностимулюючої дії: вітамі­ни, мікроелементи, новокаїн, гормони, тканинна терапія, АЦС, апілакотерапія, адаптогени та інші препарати зі схожою дією. Ці медикаментозні засоби застосовуються як для профілактики старіння, так і для лікування пов'яза­них із ним хвороб. Доведено, що базисне лікування геропротекторами, проведене перед призначенням специфічної медикаментозної терапії, підвищує ефективність ліків, робить їх застосування безпечним, нормалізує реактив­ність організму щодо ліків.

Застосування вітамінів сприятливо позначається на діяльності органів та систем, на підвищенні реактивності організму за рахунок активізації перебігу фізіологічних і біохімічних процесів. Деякі представники вітамінів (токо­феролу ацетат, біофлавоноїди, аскорбінова кислота) є природними антиоксидантами. Курсова вітамінотерапія з використанням лікувальних доз препаратів дає добрий терапевтичний ефект і в подальшому дає змогу знизити дозування вітамінів до рівня фізіологічної потреби орга­нізму в геріатричного хворого. Призначення великих доз вітамінів недоцільне. Ефективне застосування комплекс­них вітамінних препаратів «Декамевіт», «Неодекамевіт», «Ундевіт» по 2 табл. 1—2 рази в день протягом 20 днів з перервами між курсами 2—3 міс. З успіхом застосо­вуються препарати, що містять амінокислоти, вітаміни, мікроелементи («Амневіт»), солі калію та глютамінову кислоту («Каглютам»), комплекс мікроелементів («Оркомін»).

Біодози мікроелементів (міді, цинку, кобальту, марган­цю, калію) включаються до препаратів, призначуваних з метою нормалізації обмінних процесів.

Новокаїнотерапія застосовується при вікових змінах фізіологічного характеру. Нині використовується така схе­ма: 12 внутрішньо м'язових ін'єкцій по 5 мл 2 % розчину через день, перерва між першими трьома циклами — 10 днів, між подальшими — від 1 до 3 міс. (6—8 циклів на рік). Пробна підшкірна ін'єкція — 0,5 мл 2 % розчину під контролем частоти пульсу та ЕКГ.

Гормони в геріатричній практиці слід застосовувати з особливою обережністю. Анаболічні стероїди можуть призначатися за такою схемою:

неробол (всередину)

2,5 мг двічі на день — 10 днів,

2,5 мг 1 раз на день— 10 днів,

1,0 мг 1 раз на день— 5 днів;

на курс лікування йде 80 мг. Курси лікування провадяться 1—2 рази на рік + харчовий кальцій та білок (молоко, м'який сир) + комплекс вітамінів та ліпотропних речовин.

Тканинні біогенні стимулятори, одержувані з пережи­ваючих тканин, ефективно застосовуються в геріатричній практиці для підвищення неспецифічної опірності, активі­зації процесів адаптації. Провадяться три підшкірні ін'єк­ції зависі плаценти по 1 мл з інтервалами в 10 днів між кожною. Протягом року провадяться 2 курси лікування. Застосовується також АЦС Богомольця.

Апілакотерапія дає добрий ефект в осіб похилого віку. Апілак (маточне молочко бджіл) призначається по 0,01 г на день під язик протягом 20 днів.

Адаптогени — біологічно активні речовини, що сприя­ють розвиткові адаптаційних процесів та підвищують неспецифічну опірність організму. їх призначають людям похилого і старечого віку, що в ряді випадків дає обнадій­ливий ефект. До адаптогенів відносяться препарати жень­шеня, елеутерокока, дибазол (у дозуванні не більш як 10 мг на добу) та ін. Препарати плодів лимонника, коренів заманихи близькі за дією до препаратів женьшеня. їх не слід застосовувати при спазмах судин головного мозку та черевної порожнини, гіпертонічній хворобі, стенокардії.

Клінічна фармакокінетика і фармакодинаміка. Взаємодія лікувальних засобів. Небажана дія ліків. Оптимальне співвідношення прийому ліків та їжі