Функціонально заміщені піримідини з різною комбінацією додаткових гетероатомів

ЗМІСТ
Вступ	3
Розділ 1	5
1.1. Синтез похідних 3-амінопіразолу	5
1.2. Синтез заміщених гідразинів	5
1.3. Синтез похідних гетерілпіримідину	6
1.4. Синтез алкілпохідних конденсованих гетерілпіримідинів Розділ 2	10
2.1. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів	13
2.1.1. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів під дією галогенів	13
2.1.2. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів під дією концентрованої сульфатної кислоти	14
Висновки	16
Summary	18
Список використаних джерел	20

ВСТУП

Серед великої кількості нітрогеновмісних гетероциклічних систем, однією з найбільш важливих у біологічному відношенні є система піримідину, похідні якої широко розповсюджені у природі і володіють високою фізіологічною активністю.

Конденсовані похідні піразоло[4,3-d]піримідину привертають увагу як перспективні антибактеріальні препарати, інгібітори кінази, ксантиноксидази, а також через їх цінні фунгіцидні, цитоксичні, антимікробні властивості.

Однак, функціоналізація таких систем, з метою одержання конденсованих трициклічних сполук, поки що недостатньо досліджена.

Мета і задачі досліджень полягають в розробці препаративних методів синтезу конденсованої гетероциклічної системи піразолопіримідин-5-тіону, вивчення реакцій алкілування ненасиченими галогенопохідними та електрофільна гетероциклізація отриманих тіоетерів.

Об’єкт дослідження – реакції алкілування, електрофільна гетероциклізація під дією галогенів та тетраброміду селену органічних субстратів з алільним, металільним та цинамільним замісниками.

Предмет дослідження – функціонально заміщені піримідини з різною комбінацією додаткових гетероатомів (N, S, Se).

Методи дослідження – синтетичні, препаративні, аналітичні (елементний аналіз), спектральні (ЯМР-спектроскопія), хроматографічні (тонкошарова хроматографія).

Доведено регіоселективність гетероциклізації в залежності від зміни полярності ненасиченого алкенільного замісника та характеру електрофільного реагента. Одержано неописані раніше поліконденсовані похідні піразолопіримідину.

Розроблені препаративні методики синтезу ненасичених тіоетерів піразоло[4,3-d]піримідину. Синтезовані солеподібні сполуки, що проявляють антимікробні властивості.

Особистий внесок дослідника: огляд наукової літератури за темою магістерської роботи, експериментальна частина, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук виконані особисто магістрантом.

Результати роботи доповідались на студентських конференціях Ужгородського національного університету (УжНУ) в 2012-2013 роках, на Всеукраїнському конкурсі «Завтра.ua» у 2012 році, опубліковані у Науковому віснику УжНУ серія «Хімія» у 2012 році.

РОЗДІЛ 1

1.1. Синтез похідних 3-амінопіразолу

Реакцією похідних етоксиметиленмалонової кислоти (1) з гідразинами, в середовищі кип’ячого етанолу, можуть бути отримані похідні піразолу (2). Так, в роботах [1, 1313–1318; 2, 621-638] в якості таких похідних використовували етоксиметиленмалононітрил та етилціаноетоксибутеноат, які з гідразинами утворювали 3-аміно-4-ціанопіразоли. Гідразини використовували такі, як: гідразин, метилгідразин, фенілгідразин.

Схема 1.1.1

За даними авторів [3, ел.ресурс], похідні піразолу добували за іншою методикою. До розчину етоксиметиленмалонової кислоти (3) в етанолі додають по каплям відповідний гідразин при перемішуванні та охолодженні протягом 4-ох годин. Осад фільтрують та перекристалізовують із спирту.

Схема 1.1.2

1.2. Синтез заміщених гідразинів

Реакцією похідних етоксиметиленмалонової кислоти (1) із заміщеними гідразинами, в середовищі етилового спирту при охолодженні та перемішуванні за літературними даними [4, 843-859; 5,749-755] утвоюється заміщений гідразин (5). Слід зауважити, що важливими є температурні умови проведення реакції, зміна яких може призводити до утворення гідразинів (5) або амінопіразолів (4).

Схема 1.2.1

1.3. Синтез похідних гетерілпіримідину

3-Аміноціанотіофени (6) можуть бути циклізовані в тіофен[3,4-d]-піримідини шляхом різноманітних реакцій циклоутворення. Одним з найпоширеніших методів синтезу тієнопіримідинів (9) є циклізація тіосечовин (7), які можна отримати при безпосередній взаємодії 2-аміно-3-карбетокситіофену (8) з ізотіоціанатами.

Схема 1.3.1

Циклізацію тіосечовин (7) проводять у водно-спиртовому розчині 2 н лугу (NaOH чи KOH ) або еквівалентної кількості хлороводневої кислоти. Вихід продуктів реакції (9) на стадії утворення тієнопіримідинів складає 60-80%, що в подальшому при взаємодії з алкілгалогенідами утворюють 2-алкіл-тієнопіримідини (9а), які використовують для синтезу конденсованих похідних тієнопіримідину.

Використовуючи даний метод утворення конденсованих систем, які включають піримідинове кільце, авторами одержано піразоло[3,4-d]піримідини, (10) як з виділенням проміжних тіосечовин, так і без їх виділення. Так у роботах [6, 453–456] реакціями похідних піразолу (2) з ізотіоціанатами у середовищі піридину одержано тіосечовини (10), які циклізували в піразолопіримідини дією спиртового лугу.

Схема 1.3.2

В той же час, при більш тривалому проведенні реакції авторами отримано безпосередньо піразолопіримідин (11) із піразолу (2) та ізотіоціанатів без використання лугу. Такі ж самі результати були отримані іншими авторами [7, 953-959]. Причому, в якості розчинника використовувався як піридин, так диметилформамід. Час проходження реакції коливався в межах 6-18 годин.

Схема 1.3.3

За аналогічними умовами проходить реакція взаємодії карбетоксиамінопіразолу (12) із заміщеними арилізотіоціанатами, як показано в роботі [8, 728–733], з утворенням продукту (14).

Схема 1.3.4

При взаємодії заміщених карбетоксиамінопіразолів (2, 16) з ізоціанатами утворюються тільки відповідні сечовини (15, 17) як показано авторами [9, 94-98].

Схема 1.3.5

А високотемпературна взаємодія (16) із тіосечовиною призводить до циклізації в піразолопіримідин-6-тіон (18).

Схема 1.3.6

1.4. Синтез алкілпохідних конденсованих гетерілпіримідинів

При взаємодії солей тієнопіримідинів (19) з алкілгалогенідами утворюються продукти заміщення по екзоциклічному атому Оксигену (20) [10, 803-811]. Реакції проводили в середовищі водного етанолу з невеликим надлишком алкілгалогенідів.

Схема 1.4.1

При використанні в якості алкілуючого агенту метил йодистого в роботі [11, 527-531], як субстрат вибрано основу меркаптопіразолопіримідину (21), який з високими виходами утворював тіоетер (22).

Схема 1.4.2

Аналогічно проходить взаємодія з іншими алкілуючими агентами, як показано авторами [12, 356-359].

Схема 1.4.3

Калієві солі меркаптопіразолопіримідину (25) також з достатньо високими виходами алкілуються по атому Сульфуру, утворюючи ненасичені тіоетери (26) [13, 2470-2475].

Схема 1.4.4

Алкілування пропіл йодистим піразолопіримідин-4,6-диона (27) в середовищі ДМФА призводить до утворення О-алкілпохідного, хоча вихід продукту (29) становить тільки 17% [14, 1792-1796]. Домінуючим продуктом реакції є N-алкілпохідний піразолопіримідин (28) 75%.

Схема 1.4.5

При взаємодії диметилсульфату із піразоло[3,4-d]піримідиндионами (30) в лужному середовищі алкілування проходить по ендоциклічним атомам нітрогену піримідинового кільця.

Схема 1.4.6

РОЗДІЛ 2

2.1. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів

2.1.1. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів під дією галогенів

Для алкенільних похідних тієно[2,3-d]піримідину (32) відомі [15, 599-603] перетворення під дією галогенів у конденсовані полігалогенідні солі ряду 1,3-тіазоло[2,3-а]тієно[3,2-е]піримідину (33).

Схема 2.1.1.1

Залежно від кількості взятого галогену, виходи продуктів реакції коливаються в межах 30-50% при співвідношенні реагентів 1:1, а при використані двократного надлишку брому і трикратного йоду - зростають до 73-85%.

Циклізація 6-тіо(аміно)алільних похідних піразоло[3,4-d]піримідину (34) під дією йоду [16, 4353-4359] призводить до замикання 5-ти членного тіазолінового(імідазолінового) циклу на атом N7 піримідинового кільця.

Схема 2.1.1.2

Взаємодію проводили в середовищі льодяної оцтової кислоти чи хлороформу з використанням трикратного надлишку йоду. У результаті отримано пентайодиди (35).

При дії трикратного надлишку йоду [17, 5-9] на 6-цинамілтіопіразоло[3,4-d]піримідин-4-он (36) відбувається замикання тіазинового кільця на атом N7 піримідинового кільця з утворенням структури (37) солеподібної будови.

Схема 2.1.1.3

2.1.2. Електрофільна гетероциклізація ненасичених похідних гетерілпіримідинів під дією концентрованої сульфатної кислоти

При дії концентрованої сульфатної кислоти на тіоетер (38), з наступною обробкою розчином соди, одержано продукт електрофільної циклізації ангулярної будови (39).

Схема 2.1.2.1

На відміну від алільних, цинамільні тіоетери (40) взаємодіють з концентрованою сульфатною кислотою з утворенням продуктів (41) лінійної будови.

Схема 2.1.2.2

Електрофільна циклізація пропаргільних тіопохідних (42) під дією концентрованої сульфатної кислоти [18, 6814-6819] відбувається з утвореням 8-метилпіразоло[4,3-e][1,3]тіазоло[3,2-a]піримідин-4-онів (43) ангулярної будови.

Схема 2.1.2.3

Висновки

Піразолопіримідини та схожі з ними зв’язані гетероцикли представляють інтерес як потенційні біологічно активні молекули . Піразоло

[ 4,3 - D] піримідини були ідентифіковані в якості загального класу рецепторів аденозину , за рахунок подібності їхньої структури до структури пуринів. Піразоло [ 4,3 - D] піримідини також є важливими сполуками за рахунок своєї біологічної активності. Велика кількість піразоло [ 4,3 - D] піримідинів є потенційними біологічно активними сполуками та викоритовуються в якості нових інгібіторів ксантин оксидази. Через широкий спектр використання цих сполук, ми були зацікавлені в орто - аміноціанопіразолах або їх похідних в якості інгібіторів ксантиноксидази .

З метою отримання конденсованих систем піразоло [ 4,3 - D] піримідинів були проведені реакції конденсації заміщеного амінопіразола, який містить ціаногрупу в орто -положенні, з малононітрілом і діетілмалонатом.

5 - аміно - 1 - піразол - 4 - карбонітріл був використаний в якості вихідного матеріалу , ця речовина містить аміно і ціано групи в сусідніх положеннях , які необхідні для синтезу конденсованих систем, включаючи системи піридина і піримідина. Було встановлено , що реакцією вихідної сполуки з малононітрілом в киплячому етанолі в присутності триетиламіну отримують жовту кристалічну тверду речовину з т.пл. 254-256oC . Тим не менш, мікроаналітичні дані показали, що цей продукт має молекулярну формулу C20H16N8 . Крім того , мас - спектр ( EI ) цього продукту не показав молекулярного іона з м / Z = 368 і ІК -спектр показує поглинання при 3463 см - 1 , що відповідає NH2 розтягнення , а не поглинання CN . Спектр 1H ЯМР показує , два синглети для аміногруп на 5,44 і 5,88 м.д. і два синглети для піразолу Н - 3 протонів . Таким чином , структура була запропонована для цього продукту. Структура сполуки може бути передбачена за допомогою початкової конденсації аміногрупи однієї молекули о- амінонітріла з ціаногрупою другої молекули з отриманням проміжного продукту. Щоб підтвердити цю гіпотезу , був проведений рефлюкс сполуки в етанолі і триетиламіну, процес виділив повністю ідентичний продукт. Аналогічний результат був отриманий Тейлором і Боррором .

SUMMARY

Pyrazolopyrimidines and related fused heterocycles are of interest as potential bioactive molecules. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines were identified as a general class of adenosine receptors, due to the similarity between their structures and purines. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines are also important compounds as a result of their biological activity and structural relationship to azaindoles. A number of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines are potentially biologically active compounds as new inhibitors of xantine oxidase. Because of this wide range of activities,we have been interested on ortho-aminocyanopyrazoles or their derivatives as inhibitors of xanthine oxidase. For this purpose we started from the key intermediates and reacted them with malononitrile and diethylmalonate to obtain pyrazolo[4,3-d]pyrimidines.

With the aim of obtaining condensed pyrazolo[4,3-d]pyrimidine systems the condensation has been carried out of a substituted aminopyrazole, which contains a cyano group in the ortho position, with malononitrile and diethylmalonate.

The 5-amino-1-substitutedpyrazole-4-carbonitriles, were used as starting materials, they contain an amino and a cyano group in adjacent positions, which is required for the synthesis of the condensed systems including pyridine and pyrimidine. It has been found that reaction of compound 1a with malononitrile in refluxing ethanol in the presence of triethylamine afforded a yellow crystalline solid of mp 254-256oC. However, the micro-analytical data showed that this product has the molecular formula C20H16N8. Furthermore, the mass spectrum (EI) of this product showed a molecular ion at m/z = 368 and the IR spectrum displays an absorption at 3463 cm-1,corresponding to NH2 stretching,and no CN absorption. The 1H NMR spectrum reveals two singlets for the amino groups at 5.44 and 5.88 ppm and two singlets for the pyrazole H-3 protons. Structure was thus suggested for this product. The formation of compound may be envisaged via initial condensation of the amino group of one molecule of the o-aminonitrile with the cyano group of a second molecule to give an intermediate amidine which then undergoes a second, but intramolecular, amine-nitrile condensation to give the isolated product. To confirm this hypothesis, reflux of compound in ethanol and triethylamine afforded a product completely identical. A similar result had been established by Taylor and Borror.

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Possible Rearrangements During the Syntheses of Di- and Trisubstituted Pyrazoles / C.Reidlinger, R. Dworczak, H. Junek, H. Graubaum. // Monatshefte fr Chemie / Chemical Monthly. – 2009. - №129 – С. 1313–1318.
   1. Heterocyclic o-Aminonitriles: Preparation of Pyrazolo[3,4-d]-pyrimidines with Modification of the Substituents at the 1- Position / E. Eljazi I. Al-Afaleq, S. Samar A. Abubshait. // Molecules. – 2001. – №6. – С. 621–638.
   2. Plant safening agents [Електронний ресурс] / H.Helmut, N. Gerhard, W. Helmut, L. Andreas // Basf Aktiengesellschaft. – 1996. – Режим доступу до ресурсу: http://www.google.com.ar/patents/US5486618.
   3. Schmiet P. Certificate of correction [Електронний ресурс] / Paul Schmiet // United States Patent 3,165,520. – 1998. – Режим доступу до ресурсу: https://www.google.com.ar/patents/US3165520?dq=Pat.+1065421&hl=ru&sa=X&ei=J_86VITLCIKhyAPwpIC4Aw&ved=0CBoQ6AEwAA.
   4. Synthesis and herbicidal activities of a series of di(aminopyrazoly) ketone derivatives / Jun-Fei Li, You-Quan Zhu, Xin Wang, J. Hua-Zheng Yang. // Journal of Heterocyclic Chemistry. – 2007. – №44. – С. 749–755.
   5. Багров Ф. В. Конденсация этилового эфира (этоксиметилен)циануксусной кислоты с ацил- и дифенилфосфинилгидразинами / Ф. В. Багров. // Журнал общей химии. – 2000. – №3. – С. 453–456.
   6. Ahmed E.K. Synthesis of New Fused Heterocycles by Anelation of Thiopyrano[4’,3’:4,5]thieno[2,3-e]pyrimidines. /E.K. Ahmed/ Monatsh. Chem. –1995. – Bd. 126. – № 8/9. – C. 953-959.
   7. Heterocyclic synthesis from 3-amino-4-cyano pyrazole / A.Deeb, E. Medhat, E. Abd, A. Adel. // Collect. Of Czech. Chem. Commun. – 1990. – №55. – С. 728–733.
   8. Gan L. M. Preparation of conducting polyaniline-coated barium sulfate nanoparticles in inverse microemulsions / L. M. Gan. // Mater. Chem. Phys.. – 1995. – №40. – С. 94–98.
   9. Maity A. Water-dispersible conducting nanocomposites of binary polymer systems. I. Poly(N-vinylcarbazole)–polyaniline–Al2O3nanocomposite system / A. Maity, M. Biswas. // J. Appl. Polym. Sci.. – 2004. – №94. – С. 803–811.
   10. Bhattacharya A. A new conducting nanocomposite—PPy-zirconium (IV) oxide / A. Bhattacharya. // Mater. Res. Bull.. – 1996. – №31. – С. 527–530.
   11. Baraton M. Investigation of the TiO2/PPV nanocomposite for gas sensing applications / M. Baraton. // Nanotechnology. – 1998. – №9. – С. 356–359.
   12. Murugan A. V. Synthesis and characterization of a new organo–inorganic poly(3,4-ethylene dioxythiophene) PEDOT/V2O5 nanocomposite by intercalation / A. V. Murugan. // J. Mater. Chem.. – 2011. – №11. – С. 2470–2475.
   13. Kaushik A. Hybrid Cross-Linked Polyaniline-WO3 Nanocomposite Thin Film for NOx Gas Sensing / A. Kaushik. // Nanotech.. – 2009. – №3. – С. 1792–1796.
   14. Parvatikar N. Electrical and humidity sensing properties of polyaniline/WO3 composites / N. Parvatikar. // Sens. Actuators B: Chem.. – 2006. – №114. – С. 599–603.
   15. Miomandre F. Silica-Polypyrrole Core-Shell Nanocomposites as Active Materials for Dielectrophoretic Displays / F. Miomandre. // Nanotech.. – 2008. – №8. – С. 4353–4359.
   16. Liu X. Controllable fabrication of SiO2/polypyrrole core–shell particles andpolypyrrole hollow spheres / X. Liu. // Mater. Chem. Phys.. – 2008. – №109. – С. 5–9.
   17. Stejskal J. Polyaniline Dispersions. 6. Stabilization by Colloidal Silica Particles / J. Stejskal. // Macromolecules. – 1996. – №29. – С. 6814–6819.

Функціонально заміщені піримідини з різною комбінацією додаткових гетероатомів