Адренергические и дофаминергические агонисты

Часть III

Адренергические и дофаминергические агонисты.

Сегодня мы будем стимулировать симпатическую нервную систему и посмотрим, что из этого получится.

Симпатическая нервная система - важный регулятор активности сердца и сосудов, особенно в ответ на стресс. Эффекты симпатической стимуляции вызываются:1) выделением норэпинефрина из нервных окончаний; 2) выделением эпинефрина (85 %) + норэпинефрина (15 %), транспортирующихся с кровью к тканям – мишеням.

Адренергические нейроны. (Cм. рис.1.2.)

(Рис. спинного мозга). Обнаружены в ЦНС и симпатической нервной системе.

Передача нервного импульса в адренергических нейронах.

Рис. 3.1

1. Стадия. Синтез норэпинефрина. Аминокислота тирозин поступает в адренергический нейрон, где гидроксилируется до диоскифенилаламина (ДОФА). Блокирует метирозин. Затем ДОФА превращается в дофамин.

2.Стадия. Накопление медиатора в везикулах. Дофамин попадает в везикулы. Этот процесс блокирует резерпин. Дофамин гидролизуется с образованием норэпинефрина. [Примечание. В некоторых нейронах отсутствует. Медиатором является дофамин].

3.Cтадия. Высвобождение норэпинефрина. Потенциал действия, проходящий по нервному окончанию, открывает Са+2 -канал и ионы кальция из внеклеточной жидкости поступают в нейрон. Это вызывает сплавление везикула с нервным окончанием и выброс медиатора в синапс. Высвобождение блокируют бретилиум и гуанетидин .

4.Стадия. Связывание с рецептором. Норэпинефрин диффундирует через синаптическое пространство и связывается: 1) с рецепторами на эффекторных органах или 2) пресинаптическими рецепторами на нервных окончаниях (рис.3.1.).

5.Стадия. Захват норэпинефрина. Норэпинефрин может 1) диффундировать из синаптической щели и попадать в кроваток, 2) может быть захвачен системой, которая возвращает его обратно в нейрон. Обратный нейрональный захват ингибируют кокаин или трициклические антидепрессанты (например, имипрамин), 3) переносится в постсинаптическую клетку – экстранейрональный захват, 4) метаболизм. (См. рис.3.1.)

Всего 10% выделенного норэпинефрина окисляется МАО, присутствующей в митохондриях нейрона или катехол-О-метилтрансферазой, которая локализована на мембранах постсинаптических клеток.

Адренорецепторы.

Определение.Адренорецепторы – это белки, расположенные в плазматических мембранах клеток-мишеней, специфически связывающие эпинефрин и норэпинефрин и близкие к ним по структуре химические соединения. Результатом такого связывания может быть возбуждение рецептора (адренергические агонисты) либо его блокада (адренергические антагонисты).

Классификация адренорецепторов.

Различают -, - и дафаминовые рецепторы.

Рецепторная избирательность.

- Адренорецепторы подразделяются на 2 группы: 1 и 2.

1 - Рецепторы присутствуют на постсинаптической мембране эффекторных органов (вторичные посредники: диацилглицерол и инозитолтрифосфат)

2 –Рецепторы – на персинаптических нервных окончаниях и контролируют выброс норэпинефрина (вторичный посредник – ЦАМФ) (см. рис.3.1.)

- Адренорецепторы подразделяются на 1 , 2 и 3 .

Расположение адренорецепторов в организме и их физиологическая роль. Эффекты возбуждения.

Рис.3.2.

-Адренорецепторы:

1 : 1) Сосуды (кожа, внутренние органы) – спазм;

2) Глаз (радиальная мышца) – расширение зрачка;

3.1) ЖКТ: (сфинктеры) – сокращение;

3.2) ЖКТ: (продольные мышцы) – расслабление;

4) Мочеполовая система (сфинктеры) – сокращение;

5) Матка (беременная) – сокращение;

6) Половой член, семенные пузырьки – семяизвержение;

7.1.) Кожа (мышцы, поднимающие волос) – сокращение;

7.2.) Кожа ладоней и подмышечных впадин (апокринные, стресс-чувствительные потовые железы) – потовыделение.

2 : 1) Нервные окончания – снижение выделения норэпинефрина.

2) ЦНС – ауторегуляция АД.

- Адренорецепторы.

2 : 1) Сердце.

Синоатриальный узел – тахикардия.

1.2.Эктонические пейсмекеры – аритмии.

1.3.Сократимость – повышение.

2) Почки (юкстамедуллярные нефроны) – секреция ренина.

2 : 1) Сосуды скилетных мышц – расслабление.

2) Бронхиолы – расслабление.

3) Печень – гликогенолиз.

4) Матка беременная – расслабление.

5) Глаз (цилиарная мышца) – расслабление.

6) ЖКТ (продольные мышцы) – расслабление.

7) Мочевой пузырь (гладкие мышцы стенки) – расслабление.

3 : Жировые клетки – липолиз.

Дофаминовые рецепторы.

Д1 - 1) сосуды (почек, брыжейки) – расширение.

2) ЦНС.

Д2 - 1) ЦНС.

2) Гладкие мышцы.

3) Нервные окончания- снижение выброса норэпинефрина и дофамина.

Д3 - ЦНС.

Д4 - 1) ЦНС.

2) Сердечно-сосудистая система.

Д5 - ЦНС.

Классификация средств, влияющих на активность адренорецепторов.

Различают:

1. Адренергические агонисты. Возбуждают адренорецепторы.
2. Адренергические антагонисты. Блокируют адренорецепторы.

Адренергические агонисты по механизму действия подразделяются на:

Рис 3.3.

1.Прямые: Действуют прямо на и рецепторы.

2.Непрямые: Усиливают высвобождение норэпинефрина из нейрона.

3.Смешанные: Прямо стимулируют адренорецепторы, а так же вызывают высвобождение норэпинефрина из адренергического нейрона.

По сродству к рецепторам прямые адренергические агонисты классифицируются: 1) -адренергические, 2) -адренергические и 3) -,-адренергические агонисты.

- Адреномиметики: основные эффекты и применение.

Фенилэфрин – прямо действующий агонист. Связывается с 1 - рецепторами.

Действие на сердечно-сосудистую систему: - сосудосуживающее

средство. Повышает систолическое и диастолическое давление крови. Сам не действует на сердце, но при парентеральном введении вызывает рефлекторную брадикардию. Часто используется местно на слизистую оболочку носа, а также в глазных каплях для расширения зрачка.

Применение: 1) При насморке. Фенилэфрин вызывает длительное сужение сосудов. Используется также 2) для повышения кровяного давления; 3) для остановки приступов суправентрикулярной тахиаритмии.

Побочное действие. Большие дозы могут вызвать аритмии и головную боль вследствие повышения кровяного давления.

Метоксамин. Напоминает фенилэфрин (агонист 1 - адренорецепторов). Длительно повышает АД из-за вазоконстрикции. Активирует блуждающий нерв, вызывая брадикардию.

Применение: парентерально при падениях АД.

Нафазолин- - агонист.

Действие: По сравнению с норэпинефрином и фенилэфрином вызывает более длительное сужение периферических сосудов. Повышает АД, расширяет зрачок. В связи с сужением сосудов устраняет насморк при ринитах, уменьшая приток крови к слизистой носа.

Применение: риниты, носовые кровотечения, аллергические коньюктевиты; для замедления всасывания местных анестетиков. Действие постепенно ослабляется (тахифилаксия). Необходимо делать перерывы в лечении.

Противопоказания: гипертония, тахиаритмия.

Клонидин.

2 - Агонист. Используется для снижения давления крови. Облегчает симптомы абстиненции от опиатов или бензодиазепинов. Клонидин действует центрально, вызывая торможение сосудодвигательного центра.

- Адреномиметики.

Классификация.

- Адренергические агонисты.

Неселективные (1, 2,3) – изопреналин.

1- Селективные.

Добутамин.

2- Селективные.

• Метапротеренол.
• Сальбутамол.
• Сальметерол.
• Тербуталин.
• Ритодрин.

- Адренергические агонисты: основные эффекты, применение .

Неселективные (1, 2, 3 ).

Изопреналин. Прямо действующий. Стимулирует 1, 2, 3 адренорецепторы.

Рис.3.4.

1.Действие:

Сердечно-сосудистая система: изопреналин вызывает выраженную стимуляцию сердца, повышая частоту и силу сокращения (1); повышается сердечный выброс.

Полезен для лечения атрио-вентрикулярной блокады или остановки сердца. Изопреналин расширяет артериолы скелетных мыщц (2). При этом снижается периферическое сопротивление. Поскольку оказывает стимулирующее действие на сердце, он может незначительно повышать систолическое давление крови (1), но значительно снижает величину диастолического давления крови (2).

Легкие: Сильное и быстрое расширение бронхов (2). (рис.3.4)

Изопреналин по активности равен эпинефрину и при ингаляционном применении быстро снимает острый приступ бронхиальной астмы.

Другие эффекты: Увеличение в крови содержания глюкозы (2) и активация липолиза (3).

Применение: 1) при бронхиальной астме и 2) для стимуляции сердца.

1 – селективные адренергические агонисты.

Добутамин.

Синтетический прямо действующий катехоламин – агонист 1 рецепторов. Повышает сократимость сердца и величину выброса.

Применение: Для увеличения сердечного выброса при хронической сердечной недостаточности. Добутамин повышает сердечный выброс с незначительным изменением частоты сокращений и незначительно повышает потребность миокарда в кислороде. Это большое преимущество перед другими адренергическими агонистами.

2 – селективные адренергические агонисты.

Метапротеренол. Ингаляционно при бронхиальной астме. Имеется и таблетированная форма.

Сальбутамол. По действию напоминает метапротеренол.

Сальметерол. Длительнодействующий 2 – адренергический агонист. Бронхорасширяющий эффект после одной ингаляции длится 12 часов (в 2-3 раза дольше, чем у сальбутамола).

Фенотерол – Избирательный 2 – агонист. Сильное и длительное бронхорасширяющее действие при спазмах бронхов. Усиливает функцию мерцательного эпителия бронхов. Тахикардия и другие нарушения сердечной деятельности, обусловленные 1- рецепторами, слабо выражены.

Применение.

1)Лечение и профилактика бронхиальной астмы и других бронхоспастических состояний (аэрозоль).

2) Для профилактики самопроизвольных абортов.

Побочное действие: дрожание пальцев, беспокойство, головокружение, головная боль, потливость.

Тербуталин. По строению и свойствам напоминает сальбутамол. Применяют для расширения бронхов и снижения сократимости матки.

Ритодрин. 2- Адренергический агонист, применяемый при угрозе преждевременных родов.

- и - адренергические агонисты (основные эффекты, сравнительная характеристика препаратов, применение).

Прямые.

Эпинефрин: стресс.

Синтезируется в надпочечниках из аминокислоты тиразина и выделяется в кровь с небольшим количеством норэпинефрина. В малых дозах преобладают – эффекты, в больших дозах усиливаются - эффекты.

Рис.3.5

Действие:

Сердечно-сосудистая система: Эпинефрин повышает 1) силу сокращения миокарда (1) и 2) повышает скорость сокращения (1). В результате возрастает частота сердечных сокращений, сердечный выброс, увеличивается потребность миокарда в кислороде (поскольку усиливается деятельность сердца). Сокращает артериолы в коже, слизистых оболочках и внутренних органах (). Поэтому повышается систолическое давление крови.

Возбуждает 2- адренорецепторы в сосудах скелетных мышц, вызывая их расширение. Это приводит к снижению диастолического АД.

Дыхание: Эпинефрин вызывает сильное расширение бронхов, действуя прямо на гладкие мышцы бронхов (2)-. Он снимает все случаи сужения бронхов при аллергии или вызванные гистамином. При анафилактическом шоке, это может быть спасением жизни. У больных, страдающих от острых приступов бронхиальной астмы, эпинефрин быстро устраняет затрудненное дыхание и резко повышает объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха.

Гипергликемия: Эпинефрин: 1) усиливает распад гликогена в печени (2); 2) повышает выброс глюкагона (2); 3) снижает секрецию инсулина ()- .

Липолиз: Эпинефрин запускает липолиз в жировой ткани; цАМФ – зависимый механизм - 3.

Применение:

Спазм бронхов - Основное средство.При остром приступе бронхиальной астмы или анафилактическом шоке эпинефрин наилучшее лекарство. [Примечание. Избирательный 2 агонист тербуталин используется при длительном лечении бронхиальной астмы, поскольку действует долго.

Глаукома: Эпинефрин используется для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Механизм: снижение образования внутриглазной жидкости путем сужения сосудов цилиарного сплетения ().

Анафилактический шок: Эпинефрин – наилучшее лекарство для лечения острых реакций сверхчувствительности в ответ на аллергены.

Обезболивание: Растворы местных анестетиков обычно содержат эпинефрин. Действие анестетика при этом значительно потенциируется. Механизм: сужением эпинефрином сосудов () в месте введения, поэтому вводимое местное обезболивающее средство сохраняется более долгое время в месте введения до его всасывания в кровь и последующего метаболизма. Очень слабые растворы эпинефрина (1:100.000) используются местно для сужения сосудов слизистых оболочек при капиллярных кровотечениях.

Фармакокинетика: Быстрое начало и короткая продолжительность действия. Вводится под кожу, ингаляционно или местно на глаз. Инактивируется в ЖКТ, поэтому не применяется внутрь.

Гипертиреоидизм: У этих больных эпинефрин может оказать более выраженное действие на сердечно-сосудистую систему, поэтому необходимо уменьшить дозу. (Механизм: тиреоидные гормоны повышают синтез 1-адренорецепторов в сердце). (См. рис.3.4)

Кокаин . В присутствии кокаина, эпинефрин вызывает чрезмерное действие на сердечно-сосудистую систему. Механизм: кокаин препятствует обратному нейрональному захвату норэпинефрина нейроном и, поэтому, дольше возбуждается рецептор. Поэтому необходимо снижать дозу эпинефрина.

Норэпинефрин.

Сердечно-сосудистая система.

Сужение сосудов: Норэпинефрин вызывает сильное сужение сосудов (1) и, поэтому, повышает периферическое сопротивление, а также систолическое и диастолическое давление крови.

Рефлекс с барорецепторов: В изолированном сердце норэпинефрин стимулирует сократимость сердца, однако в условиях организма стимуляция сердца не проявляется. Механизм: норэпинефрин рефлекторно повышает активность блуждающего нерва, через активацию барорецепторов. Частота сердечных сокращений снижается

Рис.3.6.

Эффекты предварительного введения атропина: Если атропин (который блокирует эффекты блуждающего нерва) назначается до норэпинефрина, последний стимулирует сердце и вызывает тахикардию.

Применение: Шок, однако допамин лучше, поскольку, в отличие от норэпиненфрина не снижает тока крови в почках.

Непрямые -,- адреномиметические средства.

Амфетамин.Усиливает выброс норэпинефрина в синапсис (см. рис.3.3.)

Обладает выраженным стимулирующим действием. Значительно повышает давление крови через - агонистическое действие на сосуды и 1- стимулирующее действие на сердце.

Тирамин. Промежуточный продукт метаболизма тирозина в организме. В высоких концентрациях содержится в ферментированных пищевых продуктах типа сыра. Быстро метаболизируется МАО и не активен при пероральном применении из-за быстрого метаболизма в печени. При парентеральном введении тирамин оказывает непрямой симпатомиметический эффект, вызванный высвобождением катехоламинов из депо. Таким образом, спектр его действия похож на таковой у норэпинефрина. У больных, принимающих ингибиторы МАО, действие тирамина может значительно усилиться, приводя к выраженному повышению АД.

-,- Адренергические агонисты смешанного действия. (См. рис.3.3.)

Эфедрин.

Растительный алкалоид. Синтезирован химическим путем. Не только высвобождает запасенный норэпинефрин из нервных окончаний, но также прямо стимулирует и рецепторы. Менее сильнодействующий, чем эпинефрин. Эфедрин не является катехоламином и он плохой субстрат КОМТ и МАО. Поэтому имеет большую продолжительность действия. Эфедрин превосходно всасывается при приеме через рот и проникает в ЦНС.

Действие:

Сердечно-сосудистая система: Эфедрин повышает систолическое и диастолическое давление крови, обусловленные сужением сосудов и стимуляцией сердца.

Легкие. Эфедрин расширяет бронхи,но он менее сильнодействующий, чем эпинефрин или изопреналин. Его действие развиается медленнее. Поэтому используется преимущественно для профилактики бронхиальной астмы.

Скелетные мышцы: Эфедрин повышает сократимость и улучшает двигательную функцию при миастении гравис, особенно, когда используется вместе с ингибиторами холинэстеразы.

ЦНС. вызывает стимуляцию ЦНС. Развивается тревожное состояние, бессонница, снижается утомляемость. Повышает достижения в спорте.

Применение: Бронхиальная астма, насморк (местное сужение сосудов); гипотония.

Метараминол – адренергический агонист смешанного типа с действием, напоминающим норэпинефрин. Применяют при шоке (когда вливание норэпинефрина или допамина противопоказано) и остром снижении давления крови. Вводят парентерально в виде однократной инъекции. Повышает сократимость сердца, суживает сосуды.

Дофаминомиметические средства (дофаминэргические агонисты): препараты и их применение.

Допамин.

Прямой метаболический предшественник норэпинефрина. Присутствует в ЦНС (особенно в базальных ганглиях), где выполняет роль передатчика нервного импульса. Допамин активизирует - и -адренорецепторы, дофаминовые рецепторы. Они локализованы в сосудах брыжейки и почек.

1. Действие. (См. рис.3.4)

а. Сердечно-сосудистая система: Допамин оказывает стимулирующее действие на 1 рецепторы сердца (возрастает частота и сила ). В очень больших дозах допамин активирует рецепторы сосудов, вызывая их сужение.

в. Действие на почки и внутренние органы: Допамин расширяет артериолы почек и других органов брюшной полости (Д1). Ток крови через них возрастает. Полезен для лечения шока при котором значительно повышается симпатическая активность, приводящая к нарушению функции почек из-за сужения сосудов и гипоксии.

Применение.

Шок. Допамин – одно из наилучших лекарств при шоке и его назначают путем продолжающегося внутривенного вливания. Повышает давление крови посредством стимуляции сердца (1); усиливает кровообращение в органах брюшной полости (Д1). В связи с увеличением тока крови в почках, повышается скорость клубочковой фильтрации. В этой связи при шоке допамин значительно превосходит норэпинефрин, который ослабляет ток крови в почках и может вызвать прекращение функции почек.

Побочное действие. Допамин быстро метаболизируется и его побочное действие кратковременно.

Фенолдопам. Агонист Д1 – рецепторов.

Более сильнодействующий, чем допамин по способности расширять сосуды почек. Большое преимущество – принимается внутрь. Полезен при сердечной недостаточности и острой почечной недостаточности.

Побочное действие адренергических агонистов.

Рис.3.7.

Сердечно-сосудистая система: головная боль в результате повышения артериального давления. Гипертензия. Может приводить к кровоизлияниям в мозг. Усиление работы сердца может вызвать приступ стенокардии и инфаркт миокарда. – Агонисты часто провоцируют синусовую тахикардию и серьезные желудочковые аритмии. Предельная осторожность требуется при лечении, стариков и больных с гипертонией или стенокардией.

Развивается также сверхактивность, тошнота, тремор, бессонница, страх. При приеме очень высоких доз может возникнуть параноидное состояние.

Эпинефрин может вызвать отек легкого.

Помощь при передозировке и выраженных побочных эффектах.

Антагонисты специфических рецепторов.

Адренергические и дофаминергические агонисты