<< Пред. стр. 32 (из 41) След. >>
Список литературы по разделу
организма определяется наименьшим временем "жизни" самой слабой
связи) Процесс разрушения связей является случайным последовательным процессом накопления повреждений до их критического
числа, равного а На основании сделанных предположений авторы
приходят к выводу, что в начальный период жизни интенсивность
смертности должна расти с возрастом по степеннбму закону (закон
Вейбулла). а затем, в области больших возрастов. — по закону
геометрической прогрессии (закон Гомперца) Обоснование первой
части этого вывода хорошо известно специалистам по статистике
экстремальных значений [Барлоу, Прошан, 1984] Вторая же часть
вывода ошибочна, поскольку авторы модели при поиске распределения наименьших значений механически используют критерий сходимости к распределению наибольших значений
где F(x) — функция распределения времени жизни связей организма
Данная ошибка тем более удивительна (что хорошо известно
[Барлоу, Прошан, 1984, Галамбош, 1984] и совершенно очевидно даже
из интуитивных соображений), что вид распределения наименьших
значений следует искать также в области наименьших значений, а не
при ( —> +0°. Данная ошибка свидетельствует о том, что авторы
модели, добросовестно изложив основные положения статистики
экстремальных значений, сами не разобрались до конца в сути
излагаемой теории Приведенный пример показывает также, что даже
ведущий международный журнал не может обеспечить квалифицированного рецензирования работ по математическому моделированию продолжительности жизни Читателям же. запутавшимся в
дебрях математической символики, можно порекомендовать шире
опираться на интуицию и здравый смысл, которые помогают найти
возможные ошибки в математических моделях старения Что касается
205
применения статистики экстремальных значений для моделирования
продолжительности жизни, то этот вопрос будет рассмотрен
подробно в разделе 6.3 данной главы.
Публикации некорректных математических моделей продолжительности жизни нередко встречаются и в советских научных
изданиях. Так, в научном журнале "Успехи современной биологии", а
также в шести других изданиях была опубликована одна и та же
математическая модель, содержащая, как оказалось, целый набор
явных логических противоречий [Гаврилов, 1987).
Автор модели [Кольтовер, 1983] предполагает, что смерть многоклеточного организма (в том числе и человека) всегда наступает в
результате повреждения хотя бы одного из Q блоков генов в геноме.
При этом совершенно упускается из виду, что геном содержится
почти в каждой клетке организма! В результате все выкладки
математической модели оказываются основаны на скрытом допущении, что смерть многоклеточного организма наступает тогда и
только тогда, когда повреждается один особый геном (клетка) во
всем организме. Повреждение же всех остальных клеток в организме,
согласно данной модели, не оказывает никакого влияния на его
жизнеспособность! Несостоятельность такого скрытого предположения модели очевидна, поскольку "предложенная математическая модель скорее соответствует сказке о Кощее Бессмертном, чья
смерть действительно была локализована в одном яйце" (Гаврилов,
1988а]. Далее, автор модели приписывает каждому у-му блоку в
особом геноме определенную величину так называемой "дисфункции", равную rrij. Постулируется, что время безотказной работы
блока определяется формулой.
где nic — критическая величина "дисфункции", одинаковая для всех
блоков. Таким образом, из данной модели следует, что продолжительность жизни организма с абсолютной точностью определяется
его состоянием (наибольшей из величин "дисфункций") в начальный
момент времени. Эта детерминированная модель фатальной предопределенности длительности жизни преподносится автором как
"вероятностная модель старения", а величина т„ строго детерминированно (линейно) растущая с возрастом, объявляется случайной
величиной [Кольтовер, 1983].
Поскольку данная "вероятностная модель" приводит к одномоментному вымиранию однородной популяции, автор модели
вводит гипотезу о гетерогенности популяции по исходной величине
"дисфункции". Делается это следующим образом: "Так как для
сложных систем характерен экспоненциальный закон распределения
времени безотказной работы, то было предположено, что совокупность величин nij представляет собой случайную выборку из
усеченного экспоненциального распределения". В результате автор
получает желаемое распределение с возрастающей интенсивностью
смертности, т.е. распределение времени жизни стареющих орга-
206
низмов. Читатель же становится свидетелем логического "чуда": из
отсутствия старения выводится существование старения! Однако при
более внимательном рассмотрении можно заметить, что это "чудо"
построено на игре слов, поскольку между экспоненциальным
законом распределения времени безотказной работы и усеченным
экспоненциальным распределением по величине "дисфункции" нет
ничего общего, если не считать слова "экспоненциальный". Кроме
того, как выяснилось, эта модель, состоящая из взаимоисключающих
утверждений, не согласуется и с реальными данными [Гаврилов,
1984а, 19846; Гаврилов и др., 19841.
Занимательный пример математических преобразований содержится в модели Виттена [Witten, 1985], опубликованной в уже упоминавшемся международном журнале "Mechanisms of Ageing and
Development". Автор исходит из предположения, что функция распределения времени жизни элемента системы следует экспоненциальному закону с параметром а:
причем и из текста статьи и здравого смысла следует, что a > 0 (в
противном случае вероятность была бы отрицательной). Затем
следует серия преобразований и выводится закон Гомперца в виде:
Нетрудно заметить, что параметры у и а не могут быть одновременно положительными, хотя только в этом случае предложенная
модель заслуживала бы внимания.
Разумеется, приведенные примеры не следует обобщать на все
математические модели продолжительности жизни и ставить под
сомнение плодотворность математического моделирования в целом.
Цель рассмотрения приведенных примеров состоит лишь в том, чтобы
предупредить читателя о необходимости критического отношения к
математическим моделям продолжительности жизни, где бы они ни
были опубликованы.
6.3. ПРЕДЕЛЬНЫЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ВРЕМЕНИ ЖИЗНИ
БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ
Один из перспективных подходов к моделированию выживаемости
организмов состоит в использовании методов статистики экстремальных значений [Барлоу, Прошан, 1984; Галамбош, 1984].
Идея данного подхода проста и очевидна. Действительно, гибель
организма может наступить в результате поражения самых разных
его подсистем (например, сердца, легких, мозга, почек и т.д.).
Поэтому продолжительность жизни всего организма определяется
207
продолжительностью жизни той подсистемы, которая выйдет из
строя первой Иными словами, время жизни организма — это
наименьшее из времен "жизни" его подсистем Следовательно, закон
распределения времени жизни организмов необходимо искать среди
класса распределений наименьших значений
Второе допущение данной модели состоит в том, что число
жизненно важных структур в организме очень велико В пользу этого
свидетельствует огромное разнообразие болезней и конкретных
причин смерти, отраженное в многотомных медицинских изданиях
Поэтому есть основания для поиска простых предельных распределений наименьших значенй времен жизни огромного числа элементов
Оказывается, что для неотрицательных величин каковой является
и длительность жизни существует только два типа предельных
распределений наименьших значений [Галамбош 1989]
где L^v(x) и/^оС^) — функции распределения длительности жизни
организмов (вероятность того, что время жизни окажется меньше,
чемх)
Функция распределения L^^x) характеризуется увеличением интенсивности смертности с возрастом по закону Вейбулла
ц(;с)=ул:сг-1)
В частном случае, когда у= 1, интенсивность смертности не зависит
от возраста, что соответствует отсутствию старения
Функция распределения L^o(x) характеризуется увеличением интенсивности смертности с возрастом по закону Гомперца
н.(х)=е1.
Старение организмов в соответствии с законом Вейбулла будет
наблюдаться в том случае, если износ подсистем организма удов
легворяет условию [Галамбош, 1984]
где F(x) ~ функция распределения времени жизни подсистемы
организма, хц — возраст, в котором F^o) = 0 (обычно Ху также равен
нулю) Например, если подсистемы организма выходят из строя по
закону Вейбулла, то и сами организмы будут вымирать по тому же
закону с тем же параметром у
К распределению Вейбулла приводит также следующая простая
модель Пусть каждая подсистема организма может выдержать а
повреждений, любое из которых возникает случайно и независимо с
постоянной интенсивностью А, Тогда время жизни отдельной под-
208
системы имеет гамма-распределение (Барлоу, Прошан, 1984]
В этом случае интенсивность смертности организмов растет с
возрастом по закону Вейбулла. причем у-а [Барлоу, Прошан, 1984]
Нетрудно заметить, что данный хрестоматийный пример и был описан в одной из уже разобранных нами (разд 6 2) математических
моделей старения [Skumick, Kemcny, 1978a].
Рассмотрим другой, более интересный случай, когда каждая подсистема организма состоит из л одинаковых блоков, соединенных
параллельно в смысле теории надежности Иначе говоря, подсистема
работает до тех пор, пока исправен хотя бы один блок (пример —
дублирование в случае почек) Если интенсивность отказов блоков
постоянна и равна А,, то функция распределения времени жизни подсистемы равна
Можно показать, что и в этом случае интенсивность смертности
организмов растет с возрастом по закону Вейбулла. причем у = п
Например, если все подсистемы организма дублированы (п = 2), то
интенсивность смертности растет с возрастом линейно у- 1 = 1 [Гаврилов, 1987]
К закону Вейбулла приводят и многие другие модели разрушения
подсистем организма Так. если время жизни подсистем имеет стандартное распределение Планка с плотностью вероятности
то интенсивность смертности организмов растет с возрастом по
квадратичному закону [Галамбош, 1984]
Значительно труднее построить такие модели, в которых интенсивность смертности организмов росла бы с возрастом по закону
Гомперца В этом случае функция распределения F(x) времени жизни
подсистем организма должна удовлетворять условию [Барлоу,
Прошан. 1984]
В частности, если подсистемы организма выходят из строя по
закону Гомперца, то и интенсивность смертности самих организмов
также растет с возрастом по этому же закону [Барлоу. Прошан, 1984]
Кроме того. закон Гомперца получается и в том случае, когда
времена жизни подсистем организма распределены по нормальному
или лог-нормальному законам В этих случаях, однако, наблюдается
исключительно медленная сходимость к закону Гомперца, требующая
209
огромного числа незаменимых, жизненно важных структур в
организме [Галамбош, 1984].
К сожалению, до последнего времени других, более содержательных моделей экстремальных значений, приводящих v закону
Гомперца, в научной литературе описано не было.
Казалось бы, закон Вейбулла. вытекающий из целого ряда естественных предположений, должен значительна) лучше описывать выживаемость организмов, чем закон Гомперца. Между тем твердо установлена прямо противоположная закономерность [Семенова и др.,
1985]. Поэтому приходится отказаться от многих правдоподобных
схем разрушения организма, соответствующих закону Вейбулла, и
особое внимание уделить поиску схем разрушения, приводящих к
закону Гомперца.
В результате проведенного нами исследования было найдено два
новых сценария разрушения организма, которые приводят к закону
Гомперца—Мейкема Один из них соответствует цепному механизму
лавинообразного разрушения организма и описан в разделе 6.4 данной главы. Другой сценарий разрушения организма охватывает все
описанные выше случаи, приводящие к распределению Вейбулла, с
одной очень существенной поправкой: исходное состояние организма не считается идеальным (лишенным дефектов), как в ранее
описанных случаях, а, наоборот, характеризуется огромным числом
дефектов. Этой небольшой поправки оказывается достаточно, чтобы
из простейших схем разрушения организма вместо распределения
Вейбулла получить распределение Гомперца.
Можно предложить следующую содержательную интерпретацию
для обоснования подобного предположения. Для технических систем имеется возможность и необходимость проверки качества каждого элемента системы в процессе ее сборки. Поэтому технические системы действительно могут исходно состоять только из работоспособных элементов и, следовательно, разрушаться в соответствии с
законом Вейбулла. Для биологических же систем, которые формируются путем "самосборки", возможность внешнего контроля качества составляющих систему элементов практически исключена, и,
следовательно, надежность биосистемы приходится обеспечивать не
столько высоким качеством составляющих ее элементов, сколько
колоссальной избыточностью системы, возможной благодаря
миниатюризации этих элементов Если принять, что вероятность нормального функционирования каждого элемента очень мала, а
кратность резервирования системы очень велика, то распределение
числа работающих элементов в системе должно следовать закону
Пуассона. Введя это предположение в описанные ранее схемы
разрушения организма, нетрудно получить закон Гомперца во всех
тех случаях, из которых ранее вытекал закон Вейбулла (подробнее см
разд.6 5)
Переходя к критическому обсуждению выводов, полученных из
статистики экстремальных значений, следует рассмотреть ряд
ограничений этой теории.
210
Одно из них связано с гипотезой статистической независимости
отказов подсистем организма Эта гипотеза, действительно, может не
выполняться в случае параллельного в смысле теории надежности
соединения элементов, т.е. когда гибель наступает лишь при отказе
всех элементов системы. В данном случае отказ некоторого числа
элементов может действительно ускорить износ оставшихся элементов из-за повышения нагрузки на них. Однако рассматриваемая
схема соответствует распределению наибольших, а не наименьших
значений. Случаю же распределения наименьших значений соответствует последовательное в смысле теории надежности соединение подсистем, когда отказ любой из них означает гибель
организма. Нетрудно заметить, что проблема зависимости отказов
перестает быть актуальной, если первый же отказ эквивалентен
гибели системы. Кроме того, дальнейшая разработка теории
экстремальных значений для зависимых величин показала, что учет
зависимости в ряде случаев не влияет на окончательные выводы
[Галамбош, 1984].
Другое ограничение теории экстремальных значений связано с
предположением об одинаковом распределении времени жизни
различных подсистем Эта гипотеза, действительно, может не выполняться в экстремальных ситуациях, когда большинство случаев
смерти обусловлено преимущественным поражением наиболее чувствительных систем организма (например, в случае костно-мозговой
формы острой лучевой болезни). Однако в нормальных условиях изза длительной преимущественной элиминации особей с малонадежными подсистемами (естественный отбор) должно наблюдаться
уравнивание интенсивностей отказов различных подсистем организма. Кроме того, следует отметить вывод, сделанный в одной из
работ [Abernethy, 1979], что различия в надежности подсистем в ряде
случаев не влияют на результаты применения статистики наименьших значений.
По-видимому, основной недостаток статистики наименьших значений состоит в том, что она так и не объясняет феномен старения
(увеличения интенсивности отказов или смертности с возрастом)
организма, ибо просто сводит проблему старения организма к
проблеме старения его подсистем Ясно, что подобное "объяснение"
старения через старение неизбежно ведет в логический тупик, ибо.
переходя последовательно от старения организма к старению органов, тканей и клеток, мы в конце концов доходим до атомов, которые,
как известно, не стареют.
Таким образом, ключевым моментом является вопрос, как объяснить старение системы, построенной из нестареющих элементов. С
этой точки зрения особый интерес представляют системы, имеющие
не последовательное, а параллельное соединение элементов [Гаврилов, 1978; Гаврилов и др., 1978]. Принципиально важным является
утверждение, что только избыточность по числу жизненно важных
структур может привести к появлению феномена старения [Козловский, Гаврилов. 1983].
211
Другой недостаток асимптотической теории экстремальных значений связан с предположением о бесконечно большом числе элементов в системе В реальных же системах число элементов может
быть огромным, но оно всегда конечно Разумеется, гипотеза неограниченности числа элементов резко упрощает анализ моделей,
обеспечивая получение предельных распределений Однако в ряде
случаев эта гипотеза приводит к выводам, неприменимым к реальным
системам Так. асимптотическая теория допускает возможность существования нестареющей системы, построенной из стареющих невосстанавливаемых элементов! Например, в случае равномерного распределения времени жизни элементов (F(x) = х) система, построенная
из бесконечного числа таких последовательно соединенных стареющих элементов, не стареет [Барлоу, Прошан, 1984] То же самое утверждение справедливо для случая, когда
Р(^)=2Ф(х)-1,
где Ф(х) — функция распределения стандартного нормального закона [Галамбош. 1984] Система, построенная из таких последовательно
соединенных стареющих элементов, имеет экспоненциальное распределение времени жизни, те не стареет Ясно, что подобные
чудеса, противоречащие здравому смыслу, возможны лишь для
воображаемых систем с бесконечным числом элементов К реальным
же системам, состоящим из конечного числа элементов, эти выводы
неприложимы
В заключение следует отметить, что возможности применения
статистики экстремальных значений для моделирования выживаемости организмов в настоящее время далеко не исчерпаны Вместе с
тем этот подход имеет определенные ограничения, знание которых
необходимо для его корректного применения
6.4. МОДЕЛЬ ЛАВИНООБРАЗНОГО РАЗРУШЕНИЯ
ОРГАНИЗМА
ПРИ ЕСТЕСТВЕННОМ СТАРЕНИИ
Не было гвоздя, — подкова пропала.
Не было подковы, — лошадь захромала
Лошадь захромала, — командир убит
Конница разбита, армия бежит
Враг вступает в город, пленных не щадя, —
Оттого что в кузнице не было гвоздя)
С Я Маршак "Гвоздь и Подкова"
В 1978 г нами бы выдвинута гипотеза о том, что старение
организмов обусловлено "каскадом зависимых отказов", возникающим
в результате случайного отказа одной из систем организма
[Гаврилов, 1978, Гаврилов и др . 1978] Это предположение о цепном
механизме лавинообразного разрушения организма при естественном
старении заслуживает дальнейшего развития Действительно, хорошо
известно, что дефекты в организме имеют тенденцию лавинообразно
212
Рис 56 Схема лавинообразного разрушения огранизма при естественном старении
В исходном состоянии (So) организм не имеет дефектов, однако в результате
случайных повреждений он переходит в состояния S\,S^,S^, . 5д, где л — число
дефектов Скорость появления новых дефектов лавинообразно растет с ростом числа
уже накопленных дефектов (горизонтальные стрелки) Интенсивность смертности
(вертикальные стрелки, направленные вниз) также лавинообразно растет с ростом
числа дефектов
размножаться по цепному механизму например, если в организме
имеется п раковых клеток, каждая из которых способна делиться, то
скорость перехода организма в состояние с п + 1 раковой клеткой
увеличивается с ростом числа уже имеющихся п раковых клеток
Аналогичная закономерность наблюдается и при инфекционном
поражении организма Положительная обратная связь между
степенью и скоростью разрушения организма обусловлена также тем,
что при выходе из строя части структур нагрузка на оставшиеся
структуры увеличивается, что ускоряет их износ Ярким примером
такого каскадного лавинообразного разрушения организма является
развитие некомпенсированного сахарного диабета длительная
гипергликемия, возникшая в результате относительной инсулиновой
недостаточности, приводит к полному истощению инсулинпродуцирующей способности островкового аппарата поджелудочной
железы и переходу относительной инсулиновой недостаточности в
абсолютную Это, в свою очередь, приводит к почечной недостаточности (диабетический гломерулосклероз) и поражению сердечно-сосудистой системы (диабетическая ангиопатия) Возникшее
поражение почек, в свою очередь, ведет к развитию нефрогенной
гипертензии, которая может закончиться смертью от инсульта
Список подобных примеров цепного лавинообразного разрушения
<< Пред. стр. 32 (из 41) След. >>
Список литературы по разделу