Прион - это обычный белок. Он есть у каждого из нас на поверхности нервных клеток. В своем нормальном состоянии его молекула скручена определенным образом. По какой - то причине она может раскрутиться и приобрести "неправильную" пространственную конфигурацию. "Неправильные" распрямленные молекулы прионов легко склеиваются друг с другом, на нервной клетке образуются белковые бляшки, и она погибает. На месте погибшей нервной клетки образуется пустота - вакуоль, заполненная жидкостью. Постепенно весь мозг превращается в дырчатую субстанцию, похожую на губку, и человек или животное погибает.

Пути переноса генетической информации в клетке обобщает предложенная Ф. Криком так называемая центральная догма молекулярной биологии (рис. 1) [3]. Основной путь переноса: от генов - дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), способной к самовоспроизведению, - к рибонуклеиновой кислоте (РНК), иногда способной к самовоспроизведению, и, наконец, - к белкам. На этом этапе заканчивается путь переноса информации. Она не возвращается к нуклеиновым кислотам, а белки не способны к самовоспроизведению. До последнего времени считалось аксиомой, что чередование аминокислотных остатков в полипептидных цепях, то есть первичная структура белков, однозначно определяет характер их складывания и тем самым функциональную активность [4, 5]. Эти представления были поколеблены в значительной степени благодаря исследованиям, о которых пойдет речь дальше.

МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА ПРИОНОВ МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Инфекционное начало оказалось ассоциированным именно с упомянутыми белковыми образованиями головного или спинного мозга. При этом белок - прион (РгРSc) из этих высокомолекулярных агрегатов и растворимый неинфекционный белок (РгРC) здоровых особей имеют одинаковую первичную структуру, то есть одинаковую аминокислотную последовательность, но различаются по вторичной и третичной структуре, то есть характером укладки полипептидной цепи (рис. 2).

В белке РгРSc обнаруживается существенно больше так называемых B - слоев - около 43 % (в РгРC - 3 %) - и несколько уменьшается количество (43 - 34 %) так называемых a - спиралей. При этом инфекционный белок, образующий уже упомянутые амилоидные тяжи, оказывается более кислотоустойчивым, термоустойчивым и более устойчивым к протеолизу, нежели его клеточный гомолог РгРC. Оказалось, что инфекционный белок возникает путем модификации своей структуры из обычного клеточного белка и при этом приобретает свойство инфекционности [8]. На рис. 3 показана структура этого гена (PRNP) человека. Сверху - известные варианты нормального полиморфизма, то есть аминокислотные замены, не приводящие к заболеванию. Внизу - мутационные замены, приводящие к нейродегенеративным заболеваниям [8]. Особый интерес представляет начальный конец гена и соответственно так называемый N - терминальный конец белка. Здесь закодированы пять повторов из восьми аминокислот. Уменьшение числа повторов на один не сопровождается патологическими последствиями, в то время как увеличение числа повторов (известны варианты вплоть до 12 повторов) приводит к одной из наследственных форм заболевания [8]. Следовательно, эти повторы играют существенную роль в организации структуры белка и каким - то образом влияют на возможность его превращения в инфекционную форму.Итак, наследственные варианты заболевания - результат мутационного изменения первичной структуры белка, облегчающего превращение его в прион и далее - превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, патогенную и инфекционную форму. Спорадическая форма заболевания - спонтанное изменение характера укладки полипептидной цепи, превращающее клеточный белок в прион, а далее - опять же превращение всех вновь синтезируемых полипептидов в прионную, то есть инфекционную и патогенную, форму. Здесь очень важно отметить, что при одной и той же первичной структуре, то есть одной и той же аминокислотной последовательности, без всяких изменений кодирующего гена может возникнуть несколько вариантов укладки приона, и эти различающиеся варианты укладки воспроизводятся при последующей инфекции. Они получили название штаммов или правильнее - клонов приона [15].И, наконец, инфекционная форма прионных заболеваний - результат проникновения в организм, в клетку млекопитающих инфекционного белка, возникшего любым из двух упомянутых способов. В стандартные концепции легко укладывается возникновение наследственных форм заболевания. Можно представить, что одна первичная структура служит основой для разных способов пространственной укладки белковой молекулы. Тут требуется небольшое пояснение: молекулы белка, представляющие собой, как известно, длинные цепочки из остатков аминокислот, имеют и вполне определённую пространственную организацию. Поэтому, характеризуя белок, учёные говорят о его первичной, вторичной, третичной, а в отдельных случаях и о четвертичной структурах. Первичная структура белка отражает его аминокислотную последовательность, т. е. порядок чередования аминокислотных остатков в молекуле. Вторичная структура белка отражает конформацию молекулы, т. е. способ её скручивания в пространстве. Одна из наиболее распространённых моделей - спираль. Третичная структура белка отражает трехмерную конфигурацию уже скрученной молекулы в пространстве. Скажем, та же самая спираль, но ещё и изогнутая. Ну, а четвертичная структура белка образуется за счет взаимодействия между разными молекулами и характерна лишь для некоторых белков, например гемоглобина. Каждый белок имеет свою постоянную неизменную структуру, по которой клетка его идентифицирует. Это своего рода пароль, ключ к замку. Любой белок с незнакомой клетке структурой является для неё чужеродным и подлежащим инактивации. Так что же делают прионы? Профессор Тараховский поясняет:

"Здоровые" прионовые белки встречаются в виде различных по составу протеиновых компонентов в клетках головного мозга различных видов животных. Они расположены на поверхности нервных клеток и, судя по всему, играют определенную роль в передаче сигналов, идущих от раздражителей.Эта клеточная форма прионов (ПрПк, к = клеточный; РrР, с = cellular) отличается от их патологической формы (ПрПск, ск = скрэпи; PrPsc, sc = scrapie) своей пространственной структурой. С этим связано драматическое изменение с точки зрения устойчивости по отношению к внешним воздействиям и расщепляемости посредством ферментов. В то время, как прионы ПрПк расщепляются легко, прионы ПрПск проявляют крайне высокую устойчивость к ферментам, высокой температуре и средствам дезинфекции.

ХРОНОЛОГИЯ ЭПИДЕМИИ

прионные белки способны существовать в двух различных формах. Абсолютно одинаковые по составу, эти две формы сильно различаются по своей пространственной структуре. Если белок находится в обычной форме, он хорошо растворяется в биологических жидкостях и способен выполнять свойственную ему функцию. Оказавшись в другой, аномальной, форме, он образует нерастворимые агрегаты и выступает как чужеродное и вредоносное для организма тело. Именно с отношениями между этими двумя свойствами связано самое важное свойство прионов - явление, с которым биологи никогда раньше не встречались. Белок, находящийся в аномальной форме, сталкиваясь со своим сородичем, имеющим обычную форму, переводит его в ту же аномальную форму. Так, выяснилось, что белки, открытые Прусинером, оказываются возбудителями болезней: попадая в здоровый организм, аномальный белок "заражает" белки, находившиеся до этого в обычной форме, в результате накапливаются агрегаты, которые разрушают клетки мозга.

МНЕНИЕ

По следам Эскулапа (прямой эфир на Радио" Свобода ")

Даниил Голубев:

По его данным, белковая молекула нормального приона имеет форму спирали, она как бы сложена (" скручена "). Когда в силу тех или иных причин молекула" раскручивается "и начинает походит на пучок гладких волос, прионы становятся смертельно опасными. Соприкасаясь с нормальными прионами прионы патогенные индуцируют изменения формы их молекул, то есть трансформируют их в патогенные. Идет своеобразная молекулярная цепная реакция таких изменений, сопровождающаяся дегенерацией нервных клеток головного мозга. )