вызванных вирусом изменений плазматической мембраны и (или) способности клеток выделять протеазы во внеклеточную среду. Различия между нормальными и трансформированными клетками далеко не исчерпываются различиями в свойствах их плазматических мембран. Так, заражение куриного эмбриона вирусом саркомы Рауса ведет к транскрипции генов, кодирующих синтез фетального гемоглобина, — факт прямого влияния трансформации на функцию генов. Пожалуй, правильнее всего будет предположить, что трансформацию клетки вызывают продукты вирусных генов, которые действуют как общие депрессоры, включающие транскрипцию обширных областей клетки. Именно эти деприссированные белки в конечном счете и ответственны за способность трансформированных клеток непрерывно размножаться в тех условиях, в которых деление нормальных клеток прекращается. Вирусная генетическая информация в трансформированных клетках Все трансформированные вирусом клетки содержат его генетический материал. За исключением ДНК вируса ЭБ, который поддерживается в трансформированных им лимфоцитах в виде плазмиды, вирусная ДНК ковалентно интегрирована с ДНК клетки — хозяина. Что касается ретровирусов, то интеграция провируса с геномом клетки вообще является естественной стадией их репродуктивного цикла. В отношении ДНК опухолевых вирусов, напротив, нет данных об обязательном участии интеграции в их литическом цикле, хотя при продуктивной инфекции в таких зараженных клетках обнаружены нуклеотидные последовательности, состоящие из фрагментов вирусной и клеточной ДНК. Наиболее убедительные доказательства линейной интеграции вирусной и клеточной ДНК представили Ботган и др. Эти исследователи расщепляли рестрикционными пидонуклеазами ДНК клеток, трансформированных вирусом SV 40, и получали фрагменты, которые содержали среди клеточных нуклеотидных последовательностей полные интегрированные с ними геномы вируса. Эти авторы установили также последовательность расположения в геноме вируса выделенных фрагментов ДНК. В результате было обнаружено, что в каждой из исследованных клеточных линий кольцевая ДНК вируса расщеплялась в разных точках и встраивалась в разные области клеточной ДНК. Таким образом, в отличие от строго локализованной интеграции генома фага Л с бактериальным геномоминтеграция генома SV 40 с геномом клетки — хозяина скорее всего представляет собой процесс неспецифический. в большинстве случаев в трансформированных клетках обнаруживаются лишь фрагменты вирусной ДНК. В клетках, трансформированных ДНК вирусами, содержится вирус специфическая РНК. Используя сыворотки животных с опухолями, индуцированными соответствующими вирусами, методом флуоресцирующих антител установили, что в трансформированных клетках содержатся вирусные антигены. Так, в клетках, трансформированных паповавирусами, всегда содержится Т-антиген-белок, синтезируемый на ранней стадии литического цикла вируса. Следовательно, в трансформированных вирусами клетках содержатся вирусные ДНК, РНК и белки ; это наводит на мысль, что за трансформированное состояние ответственны молекулы, кодируемые геномом вируса. Роль трансформации при литической инфекции Согласно общепринятым взглядам, способность вируса вызывать заболевание — это всего лишь побочный эффект работы механизмов, лежащих в основе размножения вируса. Для самого вируса нет очевидной “необходимости” в том, чтобы вызывать симптомы того или иного специфического заболевания у организма — хозяина. Быть может, в основе развития у вирусов способности вызывать опухоли лежит тот факт, что в делящихся клетках вирусы размножаются лучше, чем в неделящихся. По-видимому, именно на этой основе развилась характерная для онкогенных вирусов способность побуждать клетки к росту и делению. По крайней мере в отношении паповавирусов и аденовирусов такое объяснение звучит весьма убедительно: эти вирусы, проникая в клетки, вскоре индуцируют синтез ДНК, ибо синтез ДНК является одной из стадий их литического цикла. Вероятно, гены вируса, продукты которых ответственны за индукцию синтеза ДНК, — это те же самые гены, которые ответственны за трансформацию клетки. Таким образом, онкогенные свойства этих вирусов могут быть прямым следствием работы механизма их репликации. Поскольку ДНК — содержащие вирусы трансформируют клетки только при тех условиях, при которых сами размножаться не могут, их способность превращать нормальные клетки в трансформированные, т.е. в клетки способные к беспрерывному делению, может и не играть роли в их собственном размножении. Более того, вариабельность точек интеграции вирусной и клеточной ДНК наводит на мысль, что интеграция их геномов развилась в процессе эволюции случайно, а не как необходимая стадия. И действительно, в естественных условиях не описано случаев злокачественной опухоли, вызываемой паповирусами, хотя доброкачественные опухоли, например бородавки у человека и папилломы у кроликов, эти вирусы вызывают. Индукция опухолей Реализация способности вируса вызывать образование опухолей зависит от многих факторов. Одним из критических факторов могут быть свойства самого вируса: например, избирательной способностью вызывать опухоли молочных желез обладает лишь один класс ретровирусов. Определяющим фактором могут быть и свойства клеток — мишеней, например наличие на их поверхности соответствующих неблокированных рецепторов или присутствие внутриклеточных ограничивающих факторов. Конечный результат может определяться и свойствами тканей, не содержащих клеток — мишеней для данного вируса. В качестве примера можно указать на способность организма — хозяина к иммунной реакции на данный вирус или зараженные им клетки. Чтобы заражение организма вирусом привело к возникновению опухоли, все факторы, имеющие отношение к этому процессу, в том числе физиологические и генетические, способные блокировать индукцию опухоли или ее развитие, должны быть представлены в пермиссивном варианте. Первым условием реализации вирусного онкогена является наличие в организме хозяина чувствительных к данному вирусу клеток. Когда речь идет о вирусах с узким кругом чувствительных клеток — мишеней (к числу таких относится, например, вирус лейкоза Френд, который специфически поражает только незрелые клетки мышей) , следует иметь в виду, что наличие в организме чувствительных клеток может зависеть и от возраста или физиологического состояния. Возможен и вариант, при котором в организме животного имеются клетки-мишени, однако рецепторы вирусов блокированы. Ситуация такого рода возникает, например, когда рецепторы, предназначенные для связывания с данным вирусом, блокированы вирусными глико-протеидами родственного ему эндогенного ретровируса, находящегося в клетке — мишени. Онкоген под влиянием унаследованного вируса не является простым результатом индукции латентного генома клетки — мишени. Более вероятно, что для этого соответствующий вирус должен попасть в клетку — мишень, распространяясь по организму из какого-то исходного пункта, где происходит индукция. Прямым свидетельством экзогенной инфекции клеток при наследственном лейкозе является факт увеличенного числа вирусных генов в опухолевых тканях. Иммунная система организма реагирует на опухолевые клетки лишь в том случае, если они имеют новые поверхностные антигены. Если животное предварительно иммунизировать клетками опухоли, индуцированной паповирусом, то другая опухоль, индуцированная тем же вирусом, у него при имплантации отторгается — свидетельство того, что данные вирусы вызывают на поверхности трансформированных ими клеток образование специфического опухолевого трансплантационного антигена. Этот антиген является вирус — специфическим. Так, вирус полиомы и SV 40 индуцируют различные трансплантационные антигены. Вирусы и злокачественные опухоли у человека Одним из аргументов против роли вирусов в возникновении большинства злокачественных опухолей у человека считается тот факт, что в подавляющем большинстве случаев злокачественные опухоли не заразны, тогда как при вирусной этиологии можно ожидать передачи от человека к человеку. Если, однако, допустим, что в возн )