Бетаксолол в лечении глаукомы
БЕТАКСОЛОЛ В ЛЕЧЕНИИ ГЛАУКОМЫ
Betaxolol in glaucoma treatment
Несмотря на прогресс офтальмологии, лечение глаукомы остается одной из важнейших проблем этой области медицины. Традиционно главное место в лечении глаукомы занимает медикаментозная терапия. Благодаря прогрессу фармакологии арсенал противоглаукомных средств значительно пополнился. Однако большой выбор препаратов создает определенные трудности для практического врача: становится все сложнее разобраться в огромном потоке научной и рекламной информации о новых лекарственных средствах. Настоящий обзор имеет целью суммировать результаты наиболее важных экспериментальных и клинических исследований, посвященных бетаксололу тАУ одному из самых эффективных средств для лечения глаукомы.
Бетаксолол был впервые синтезирован фирмой Synthelabo для лечения сердечнотАУсосудистых заболеваний. Затем он начал применяться в офтальмологии в виде глазных капель для лечения первичной открытоугольной глаукомы и глазной гипертензии. Производителем офтальмологических лекарственных форм бетаксолола под коммерческими названиями тАЬБетоптиктАЭ и тАЬБетоптик СтАЭ является фирма Alcon (США). С точки зрения фармацевтики, Бетоптик и Бетоптик С представляют собой две различные лекарственные формы. Бетоптик является 0,5% водным раствором бетаксолола гидрохлорида [18]. Бетоптик С является 0,25% офтальмологической суспензией бетаксолола гидрохлорида [18]. С точки зрения практического врача, эти два препарата взаимозаменяемы, поскольку их эффективность в плане гипотензивного действия и других эффектов одинаковы [23]. Одинаковая, несмотря на различную концентрацию, эффективность Бетоптика С (0,25% суспензии) по сравнению с Бетоптиком (0,5% водным раствором) обусловлена применением в Бетоптике С специальных полимерных технологий, повышающих биодоступность препарата [3]. Помимо этого, использование особого полимерного носителя повышает комфортность использования препарата и уменьшает риск развития побочных эффектов [3].
По своим фармакологическим свойствам бетаксолол является избирательным блокатором b 1 тАУадренорецепторов. Он не обладает внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) действием [18]. Как и другие bтАУблокаторы, от снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости [22], однако точные механизмы этого эффекта до сих пор не изучены окончательно. Помимо этого, наблюдается некоторое улучшение оттока водянистой влаги, хотя в большинстве исследований изменение оттока оказывается статистически недостоверным. Разные исследователи указывают примерно одинаковую эффективность бетаксолола в плане снижения ВГД. Независимо от лекарственной формы (Бетоптик или Бетоптик С), препарат снижает ВГД до необходимого уровня у 85тАУ88% пациентов [1,19]. Сравнивая гипотензивное действие бетаксолола и тимолола, исследователи приводят разноречивые результаты. Одни считают, что он снижает ВГД слабее, чем тимолол [5], другие указывают на отсутствие статистически достоверной разницы в гипотензивном действии двух препаратов [19]. Но и те, и другие сходятся во мнении, что бетаксолол превосходит тимолол по своей способности сохранять зрительные функции у больных глаукомой [6,8,15,19].
Впервые более выраженное, чем у тимолола, положительное действие бетаксолола на поля зрения у больных глаукомой было отмечено в конце 80-х тАУ начале 90-х годов, когда независимо друг от друга появилось несколько работ, подтверждающих это положение [5,9,13,15]. Несмотря на то, что схемы построения эксперимента и методики обработки полученных данных в разных работах существенно отличались друг от друга, авторы получили очень похожие результаты. Так, в работе ColignonтАУBrach проводилось сравнение действия бетаксолола и тимолола на ВГД и чувствительность сетчатки у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и глазной гипертензией в течение 2 лет. ВГД определялось с помощью тонометра Гольдмана, чувствительность сетчатки в центральном поле зрения (30В°) тАУ с помощью автоматизированного периметра Octopus. Было показано, что несмотря на более слабое гипотензивное действие бетаксолола по сравнению с тимололом, после 12 месяцев терапии средняя чувствительность сетчатки у получавших его больных статистически достоверно повысилась, тогда как у больных, получавших тимолол, она снизилась. Продление исследования до четырех лет показало, что такая тенденция полностью сохраняется: средняя чувствительность сетчатки у больных, получающих бетаксолол, статистически достоверно выше, чем у получающих тимолол [6].
С исследованием ColignonтАУBrach хорошо согласуются результаты еще одного четырехлетнего исследования [19], опубликованные в 1996 г. В этом исследовании также проводилось сравнение действия бетаксолола и тимолола на ВГД и поля зрения у больных ПОУГ. Авторы указывают, что гипотензивный эффект бетаксолола несколько меньше, чем у тимолола, но эта разница статистически недостоверна. И напротив, наблюдалась статистически достоверная разница в действии двух препаратов на среднюю чувствительность сетчатки (iС) на протяжении всех 4 лет наблюдения. iС в группе больных, получавших бетаксолол, увеличивалась в самом начале наблюдения и сохранялась выше исходного уровня до самого конца исследования. В то же время в группе больных, получавших тимолол, iС снижалась после 18 месяца наблюдения и до конца исследования оставалась ниже исходного уровня. Интересно отметить, что в группе, получавшей тимолол, трем пациентам была выполнена трабекулэктомия вследствие значительного сужения полей зрения на фоне компенсации ВГД.
Исследования Tasindi, ColignonтАУBrach, Flammer, Kaiser и др. заставляют предположить, что несмотря на более слабое гипотензивное действие, бетаксолол обладает какимитАУто дополнительными свойствами, которые позволяют ему более эффективно сохранять зрительные функции, чем тимолол. Однако ни одно из рассмотренных исследований не дает ответа на вопрос о том, какие же это свойства. В этой связи представляет интерес работа Turacli и et al. [20]. Авторы сопоставили гипотензивное действие бетаксолола, его влияние на поля зрения, кровоток в а. ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares posteriores, измеренный ультразвуковым допплеровским методом, уровень фибриногена плазмы крови и скорость оседания эритроцитов. Исследование выявило, что наряду с улучшением результатов компьютерной периметрии, под действием бетаксолола уменьшается сосудистое сопротивление кровотоку в а.ophthalmica. Эти изменения оказались статистически достоверными. Кроме того, снизилось сосудистое сопротивление в центральной артерии сетчатки и задних цилиарных артериях (статистически недостоверно). Авторы делают вывод, что положительное действие на поля зрения может быть обусловлено сосудистыми эффектами бетаксолола.
Данных литературы о сосудистых эффектах бетаксолола накоплено достаточно большое количество. В настоящем обзоре будут рассмотрены лишь наиболее важные работы. Действие бетаксолола на глазной кровоток и различные сосуды глаза изучалось различными методами: путем измерения пульсового глазного кровотока [4], с помощью ультразвукового допплера [7,10,20], в экспериментах in vitro [12,24]. Суммируя результаты этих исследований, можно сделать следующие выводы. ВотАУпервых, бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН) [4,7,10,20]. ВотАУвторых, бетаксолол расширяет мелкие артерии и артериолы сетчатки и ДЗН животных и человека [ 7,12,24]. В совокупности это приводит к улучшению кровотока в сетчатке и зрительном нерве, что является весьма актуальным, так как у больных глаукомой микроциркуляция, как правило, нарушена.
Сосудорасширяющее действие бетаксолола невозможно объяснить, если рассматривать это вещество только как bтАУблокатор. Более того, традиционные bтАУблокаторы вызывают вазоспазм вследствие своего неселективного действия на b 2 рецепторы сосудов. Эта ситуация хорошо известна во внутренней медицине, и для неселективных bтАУблокаторов, назначаемых per os, вазоспазм является известным побочным эффектом и противопоказанием для применения. Такие же данные получены и в офтальмологии. Так, при инстилляции в глаз неселективный b 1,2 адреноблокатор тимолол вызывает спазм артериол в экспериментах in vivo [21]. Это противоречие легко разрешается данными ряда работ, показывающими, что бетаксолол обладает еще и свойствами блокатора кальциевых каналов. Как известно, кальций необходим для мышечного сокращения, в том числе и гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Он депонируется в саркоплазматическом ретикулуме и поступает в клетку из межклеточного пространства, в котором его концентрация значительно выше. Открывая или блокируя каналы, по которым кальций входит в клетку, можно влиять на процесс мышечного сокращения. Поэтому препараты этой группы, такие как, например, нифедипин, давно используются в кардиологии для снижения артериального давления. Способность бетаксолола проявлять свойства блокаторов кальциевых каналов в офтальмологии показана на сосудах микроциркуляторного русла глаз у крыс [2], свиней [11], крупного рогатого скота [12] и человека [24]. Препарат препятствует входу кальция внутрь клетки и тем самым нарушает процесс мышечного сокращения. Это, в свою очередь, приводит к расширению сосудов и улучшению микроциркуляции в тканях глаза. Важно отметить, что бетаксолол оказывает это действие в таких же концентрациях, в каких он находится в тканях глазного дна при закапывании в терапевтических дозах [24].
Способность бетаксолола блокировать вход кальция внутрь клетки обусловливает еще одно свойство этого препарата тАУ его нейропротекторное действие. Под нейропротекцией понимают способность вещества защищать нейроны от воздействия повреждающих факторов. Условно ее можно разделить на прямую и непрямую (опосредованную) [14]. К непрямой нейропротекции можно отнести любые воздействия, которые улучшают условия существования нервных клеток: снижение ВГД, улучшение кровотока и пр. Большой интерес представляет прямая нейропротекция, то есть воздействие вещества прямо на нейрон. Так, в иммунотАУгистологических экспериментах показано, что бетаксолол предотвращает гибель ганглиозных клеток, вызванную ишемией у крыс, кроликов и приматов [16]. Этот эффект обусловлен действием бетаксолола на LтАУтип кальциевых каналов и связан с метаболизмом возбуждающих аминокислот, прежде всего глютамата. [17].
Таким образом, суммируя данные литературы, можно сделать следующие выводы. Наряду с гипотензивным действием бетаксолол (Бетоптик и Бетоптик С) обладает свойствами блокатора кальциевых каналов. Это приводит к улучшению микроциркуляции сетчатки и диска зрительного нерва. В дополнение к этому, способность блокировать вход кальция внутрь клетки обусловливает нейропротекторное действие бетаксолола, которое проявляется в повышении устойчивости ганглиозных клеток к ишемии. Все перечисленное объясняет высокую эффективность бетаксолола в сохранении полей зрения у больных глаукомой (рис. 1) и позволяет рекомендовать бетаксолол (Бетоптик и Бетоптик С) для широкого применения у больных с первичной открытоугольной глаукомой, как средство выбора среди других bтАУблокаторов.
Рис. 1. Действие бетаксолола.
Ва
Литература:
1. Еричев В.П. и соавт. Бетоптик С тАУ эффективность и безопасность. Материалы Всероссийской научнотАУпрактической конференции тАЬГлаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективытАЭ. М.1999
2. Bessho H. et al. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective betaadrenoreceptor agonist in isolated rat arteries. Jpn. J. Pharmacol. 1991; 55 : 351тАУ358
3. Betoptic S product monograph, Alcon 1992.
4. Boles Carenini A. et al. Differences in the longтАУterm effect of timolol and betaxolol on the pulsatile ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 1994; 38(suppl):S118тАУS124
5. ColignonтАУBrach J. LongтАУterm effect of ophthalmic betaтАУadrenoreceptor agonists on intraocular pressure and retinal sensitivity in primary openтАУangle glaucoma. Current Eye Research, vol.11,n1, 1тАУ3, 1992
6. ColignonтАУBrach J. LongтАУterm effect of topical betaтАУblockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and chronic openтАУangle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 1994; 38 (suppl): S149тАУ155
7. Colignon N et al. Effect of topical betaтАУblockers on human retinal vessels diameter and ocular blood flow. Proceedings of XI th Congress of European Sosiety of Ophthalmology, Budapest 1997
8. Drance S. Introductory comments on potential differences between betaтАУblockers in the treatment of openтАУangle glaucoma. Survey of Ophthalmology, vol 43, suppl 1, June 1999.).
9. Flammer J. et al. A longтАУterm visual field follow up in betaxololтАУ and timololтАУtreated patients. In: Perimetry update 1992/1993: Proceedings of the Xth International Perimetric Society Meeting. NY. Kugler Publications, 1993
10. Harris A. et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normalтАУtension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120: 168тАУ175
11. Hester R. et al. The direct vascular releasing action of betaxolol, carteolol ant timolol in porcine long posterior ciliary artery. Surv. Ophthalmol. 1994; 38 : S 125тАУ133
12. Hoste A. et al. The relaxant action of betaxolol and propranolol on isolated bovine retinal microarteries. In: Update to glaucoma, ocular blood flow and drug treatment. Cugler Publication NY 1995
13. Kaiser H. et al. Thirty month visual field follow up of glaucoma patients treated with beta blockers. J.Glaucoma, 1992; 1 : 153тАУ155
14. Levin L. Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv. Ophthalmol. 1999, Vol. 43 suppl.1
15. Messmer C, et al. Influence of betaxolol and timolol on the visual field of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 112: 678тАУ681, dec. 1991
16. Osborne N. Neuroprotection and ischemia. In: Proceeding of International glaucoma meeting тАЬClinical studies in glaucoma on ocular blood flow, neuroprotection and visual fieldтАЭ. Istanbul March 25 2000.
17. Osborne N. et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDAтАУinduced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemia to the retina. Exp. Eye Res. 1999, 69, 333тАУ342.
18. PhysiciansтАЩ desk reference, 26 edition, Medical Economics. 1998
19. Tasindi E, Talu H., Differential effect of betaxolol and timolol on the progression of glaucomatous visual field loss. A fourтАУyear prospective study. Vascular Risk Factors and Neuroprotection in Glaucoma тАУ Update 1996 Cugler publication. NY. 1997
20. Turacli M. et al. The effects of betaxolol on ocular blood flow and visual fields in patients with normotension glaucoma. Eur. J. Ophthalmol. Vol.8 no2, 1998 pp.62тАУ66
Вместе с этим смотрят:
Биологическая антисептикаБиологические основы жизнедеятельности ребенка и влияние на него факторов внешней средыБиологические ритмыБиология раневого процесса - лечение ран