Современные представления о патогенезе аутоиммунных увеитов

Е.Б. Третьяк, О.Н. Сыроедова, А.А. Рябцева, С.В. Сучков

ММА имени И.М. Сеченова

Московский городской эндокринологический диспансер

МОНИКИ, Москва

При увеитах, имеющих аутоиммунную природу, глаз вовлечен в хронический воспалительный процесс, этиология которого зачастую остается неизвестной. Причинами интраокулярного воспаления, приводящего к развитию аутоиммунного увеита, могут быть любые классы микроорганизмов, включая Toxoplasma gondii, цитомегаловирус, вирус простого герпеса (Кацнельсон и Танковский, 1998; Streilein, 2001). Не исключено, что с момента инфицирования патогенным микроорганизмом и до появления первых симптомов увеита проходит определенное время и далее, уже на иной стадии заболевания наблюдается спонтанная или иммуноопосредованная элиминация индуцирующих (первичных) микробных антигенов, а течение увеита приобретает аутоиммунный характер.

В патогенезе аутоиммунных увеитов, относящихся к органоспецифическим (или локальным) формам аутоиммунной патологии (Ройт и др., 2000), основное значение придается аутоантителам против специфических маркеров тканитАУмишени (при увеитах тАУ увеаретинальных антигенов) и клонам аутореактивных ТтАУклеток, атакующим ткань сетчатки и увеа и определяющим формирование клиникотАУиммунологической картины заболевания. Развитие аутоиммунного увеита ограничено конкретным органомтАУмишенью, и патологический процесс носит сугубо локальный характер, что имеет большое практическое значение для выбора адекватной терапии в зависимости от стадии заболевания тАУ в начальной стадии, когда требуется мощная противоинфекционная иммунотерапия, и в более поздних стадиях, когда возникает необходимость в лечении аутоиммунного синдрома.

Первичными антигенами, способными запускать процессы аутоиммунного воспаления при увеитах, могут являться как собственно аутоантигены тканей глаза (SтАУантиген, IRBP, родопсин, фосдуцин и семейство рековеринов), так и белки микробного происхождения (т.н. мимикрирующие эпитопы), обладающие перекрестной реактивностью с увеаретинальными антигенами (Caspi, 1999; Forrester, 1999; Forrester and McMenamin, 1999; Magone and Whitcup, 1999; Zierhut et al., 2000).

Клоны аутореактивных к тканям глаза клеток представлены лимфоцитами двух типов, составляющих основу клеточного и гуморального звеньев иммунологической реактивности тАУ аутореактивными ТтАУ и ВтАУклетками, избежавшими делеции в дородовом периоде. Эти популяции лимфоцитов представляют собой зрелые клетки, способные к осуществлению как регуляторных, так и эффекторных функций [Magone and Whitcup, 1999; Dick, 2000].

Доказательством важной роли увеаретинальных антигенов (или мимикрирующих эпитопов) в индукции аутоиммунного конфликта является появление в сыворотке крови больных высокоаффинных антител классов IgG и IgE, направленных против увеаретинальной ткани и/или определенных микробных антигенов, что, кстати, говорит в пользу тесной взаимосвязи аутоиммунного увеита с первичной инфекций глаза [Deeg et al., 2001]. При этом первоначально вырабатываются природные аутоантитела IgMтАУкласса, обладающие низкой авидностью и аффинитетом и обнаруживаемые, как правило, на доклинических стадиях заболевания, а значительно позже переходит переключение на синтез аутоантител класса IgGтАУизотипа, обладающих высокой аффинностью, причем их появление, как правило, ассоциируется с развернутой клинической картиной заболевания.

Таким образом, обнаружение в сыворотке антиувеальных аутоантител IgMтАУкласса является для офтальмолога важным информативным признаком, дающим основание переводить обследуемого в группу риска, ибо момент трансформации скрытой формы увеита в развернутую клиническую картину заболевания весьма труден для идентификации.

В индукции самых начальных стадий аутоиммунного увеита важнейшая роль принадлежит особой популяции ТтАУлимфоцитов тАУ CD4+ ТтАУклеткам или ТтАУхелперам, взаимодействие которых с ВтАУлимфоцитами обеспечивает в конечном итоге инициацию синтеза высокоаффинных антиувеальных аутоантител, относящихся к клинически значимым серологическим маркерам аутоиммунного увеита [Avichezer et al., 2000; de Smet et al., 2001; Hankey et al., 2001; Zhang et al., 2002]. В период активного увеита концентрация CD4+ ТтАУлимфоцитов в периферической крови увеличивается, а соотношение ТтАУхелперов и ТтАУсупрессоров (СD4+/CD8+), или иммунорегуляторный индекс, оказывается выше нормы, что также следует учитывать офтальмологу при выборе или смене программы лечебных мероприятий. По мере снижения клинической активности увеита процентное содержание ТтАУхелперов уменьшается, а величина иммунорегуляторного индекса приближается к норме, что может служить основанием для сокращения дозовой нагрузки стероидов и/или перехода на иные схемы патогенетически обоснованной терапии [Becker et al., 2000; Zagorski et al., 2001; Zhang et al., 2002].

При аутоиммунных увеитах ВлмишенямиВ» для ТтАУклеток являются два основных типа антигенных детерминант тАУ собственные аутоантигены тканей глаза (или же мимикрирующие эпитопы микробной природы) и идиотипические детерминанты VтАУобласти молекулы аутоантител [Ройт, 2000]. У пациентов, серопозитивных по антиувеальным аутоантителам IgMтАУизотипа и входящих, соответственно, в группы риска (см. выше), продукция аутоантител этого класса индуцируется под действием поликлональной активации ВтАУклеток мимикрирующими эпитопами микробной природы [Forrester and McMenamin, 1999; Sherer and Shoenfeld, 2000]. При случайном образовании иммунных комплексов, в состав которых входят и аутоантитела, и первичный аутоантиген, эти комплексы, содержащие, в числе прочего, идиотипические детерминанты (идиотопы), начинают поглощаться высокоспециализированными антигентАУпрезентирующими клетками (АПК) с последующей презентацией аутореактивным ТтАУлимфоцитам. Такие ТтАУлимфоциты, приобретая специфичность в отношении соответствующих идиотипов, оказывают ВлпомощьВ» ВтАУклеткам, продуцирующим антиувеальные аутоантитела. А последние, как уже известно, имеют огромное клиническое значение для оценки степени выраженности аутоиммунного синдрома и выбора адекватной схемы терапии увеита [Munthe et al., 1999].

У лиц, находящихся в доклинической фазе увеита, непримированные аутореактивные ТтАУклетки (т.е. до момента контакта с первичной антигенной детерминантой или патогенным идиотипом) не активны по целому ряду причин, обусловленных особенностями взаимодействия самых разнообразных антигенных или идиотипических детерминант с АПК, имеющих различную тканевую природу [Sun and Van Houten, 2002]. При развитии же клинической картины аутоиммунного увеита складывается иная ситуация, когда на поверхности профессиональных АПК концентрируется основная масса индуцирующего увеит аутоантигена тАУ масса, достаточная для активации покоящихся (непримированных) аутореактивных ТтАУлимфоцитов, специфичных в отношении индуцирующих детерминант [Friedl and Gunzer, 2001; Lunde et al., 2002]. В результате стимуляции со стороны индуцирующих эпитопов самой различной природы аутореактивные ТтАУлимфоциты приобретают к ВлтканитАУмишениВ» (в данном случае тАУ к тканям глаза) высокую авидность, формированию которой способствует все возрастающая экспрессия т.н. котАУстимуляторных молекул [Zhang et al., 2002]. Не исключено, что мониторинг в крови одновременно концентраций котАУстимуляторных молекул, индуцирующих аутоантитела, и цитотоксических аутореактивных ТтАУлимфоцитов может стать в перспективе важнейшим критериальным инструментом в диагностике и лечении больных с увеитами, определяя завершение инфекционной стадии заболевания и развитие предранних стадий развернутой клинической картины.

Значимость такой модели в стратегии и тактике офтальмолога при мониторинге больных с аутоиммунными увеитами наиболее ярко продемонстрирована при инфекции, вызванной Toxoplasma gondii. Уже на самых ранних стадиях увеита в крови таких больных обнаруживаются высокие титры аутоантител не только к собственным увеаретинальным антигенам, но и к токсоплазмозным детерминантам, тогда как концентрация в крови основной массы котАУстимуляторных молекул в пределах нормы, а специфическая цитотоксичность аутореактивных ТтАУлимфоцитов близка к нулю.

По мере снижения уровня бактеремии и завершения фазы инфекции титр антиинфекционных аутоантител значительно уменьшался, а концентрация увеаретинальных аутоантител, напротив, заметно возрастала, что сопровождалось ростом сывороточной концентрации вспомогательных молекул адгезии, с одной стороны, и появлением активных ТтАУклеток с цитотоксическими в отношении увеаретинальной ткани свойствами, с другой. Это позволяет говорить о развитии развернутой картины аутоиммунного увеита, характеризующегося определенным набором клинических, серологических и иммунологических признаков.

Одной из причин активации ВлспящихВ», но потенциально аутореактивных клонов ТтАУлимфоцитов может стать дисбаланс или дефекты в цитокиновой сети, ибо известно, что воспалительная реакция (в том числе, аутоиммунный ответ) в значительной степени детерминируется соотношением aтАУинтерферона, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [Forrester and McMenamin, 1999; Das et al., 2001; Trinchieri, 2001]. Так, в частности, повышение в тканях концентрации aтАУинтерферона приводит к дополнительной экспрессии на поверхности клеток увеаретинального тракта компонентов HLA II [FarrokhтАУSiar et al., 2001; Tennakoon et al., 2001; Ragazzo et al., 2001; Krasteva et al., 2002], что активно стимулирует процессы ТтАУзависимого аутоиммунного лизиса клетоктАУмишеней, входящих в состав увеа. Система молекул HLA вообще осуществляет жесткий контроль предрасположенности к индукции и развитию аутоиммунных увеитов, причем осуществляется это через аутореактивные ТтАУлимфоциты, что следует учитывать офтальмологу и клиницистам при диспансерных обследованиях [Yin and Craft, 2000; Carding and Egan, 2002]. Таким образом, в индукции и развитии цитотоксического эффекта в отношении тканей сетчатки и увеа значительную роль играют также неспецифические иммунорегуляторные факторы и система HLA, дисбаланс в которых является одной из причин развития аутоиммунных поражений тканей глаза.

Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что в ближайшие 5тАУ6 лет завершится формулирование первой части концепции патогенеза аутоиммунного увеита, в основу которой лягут представления о заболевании как модели, индуцируемой первичными антигенными детерминантами различной природы, в том числе мимикрирующими эпитопами, генерируемыми в результате вирусных инфекций, и идиотопами VтАУобластей аутоантител. Важнейшим итогом для офтальмолога в этом плане станет разработка системы клиникотАУиммунологических критериев, позволяющих осуществлять корректную постановку конкретной версии диагноза аутоиммунного увеита, делать адекватный выбор или смену проводимой терапии и вести соответствующий мониторинг за пациентом на всех этапах прогрессирования заболевания.

1. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (М.: 4тАУй филиал Воениздата) 208 с., 1998.

2. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. (М.: Мир) 208 с., 2000.

3. Avichezer D., Chan C.C., Silver P.B., Wiggert B., Caspi R.R. Вл Residues 1тАУ20 of IRBP and whole IRBP elicit different uveitogenic and immunological responses in interferon gamma deficient mice.В» Exp. Eye Res. Vol. 71 (No. 2): 111тАУ118, 2000.

4. Becker M.D., Adamus G., Davey M.D., Rosenbaum J.T. ВлThe role of TтАУcells in autoimmune uveitis.В» Ocul. Immunol. and Inflam. Vol. 8 (No 2): 93тАУ100, 2000.

5. Carding S.R., Egan P.J. Вл?? T cells: functional plasticity and heterogeneity.В» Nat. Rev. Immunol. Vol. 2 (No. 5): 336тАУ345, 2002.

6. Caspi R.R. ВлImmune mechanisms in uveitis.В» Springer Semin. Immunopathol. Vol. 21: 113тАУ124, 1999.

7. Das G., Sheridan S., Janeway C.A. Jr. ВлThe source of early IFNтАУgamma that plays a role in Th1 priming.В» J. Immunol. Vol. 167 (No. 4): 2004тАУ2010, 2001.

8. De Smet M.D., Chan C.C. ВлRegulation of ocular inflammation тАУ what experimental and human studies have taught us.В» Prog. Retin. Eye Res. Vol. 20 (No. 6): 761тАУ797, 2001.

9. Deeg C.A., Kaspers B., Gerhards H., Thurau S.R., Wollanke B., Wildner G. ВлImmune responses to retinal autoantigens and peptides in equine recurrent uveitis.В» Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 42 (No. 2): 393тАУ398, 2001.

10. Dick A.D. ВлImmune mechanisms of uveitis: insights into disease pathogenesis and treatment.В» Int. Ophthalmol. Clin. Vol. 40: 1тАУ18, 2000.

11. FarrokhтАУSiar L., Rezai K.A., Palmer E.M., Patel S.C., Ernest T.J., van Seventer G.A. ВлCytokine modulation of costimulatory molecules on human fetal retinal pigment epithelial cells.В» Curr. Eye Res. Vol. 23 (No. 4): 285тАУ290, 2001.

12. Forrester J.V. ВлAutoimmunity and autoimmune disease of the eye.В» Dev. Ophthalmol. Vol. 30: 167тАУ186, 1999.

13. Forrester J.V., McMenamin P.G. ВлImmunopathogenic mechanisms in intraocular inflammation.В» Chem. Immunol. Vol. 73: 159тАУ185, 1999.

14. Friedl P., Gunzer M. ВлInteraction of T cells with APCs: the serial encounter model.В» Trends Immunol. Vol. 22 (No. 4): 187тАУ191, 2001.

15. Hankey D.J., Lightman S.L., Baker D. ВлInterphotoreceptor retinoid binding protein peptideтАУinduced uveitis in B10.RIII mice: characterization of disease parameters and immunomodulation.В» Exp. Eye Res. Vol. 72 (No. 3): 341тАУ350, 2001.

16. Krasteva M., Aubin F., Laventurier S., Kehren J., Assossou O., Kanitakis J., Kaiserlian D., Nicolas J.F. ВлMHC class IIтАУKO mice are resistant to the immunosuppressive effects of UV light.В» Eur. J. Dermatol. Vol. 12 (No. 1): 10тАУ19, 2002.

17. Lunde E., Western K.H., Rasmussen I.B., Sandlie I., Bogen B. ВлEfficient delivery of T cell epitopes to APC by use of MHC class IIтАУspecific Troybodies.В» J. Immunol. Vol. 168 (No. 5): 2154тАУ2162, 2002.

18. Magone M.T., Whitcup S.M. ВлMechanisms of intraocular inflammation.В» Chem. Immunol. Vol. 73: 90тАУ119, 1999.

19. Munthe LA, Kyte JA, Bogen B. ВлResting small B cells present endogenous immunoglobulin variableтАУregion determinants to idiotopeтАУspecific CD4(+) T cells in vivo.В» Eur. J. Immunol. Vol. 29 (No. 12): 4043тАУ4052, 1999.

20. Ragazzo J.L., Ozaki M.E., Karlsson L., Peterson P.A., Webb S.R. ВлCostimulation via lymphocyte functionтАУassociated antigen 1 in the absence of CD28 ligation promotes anergy of naive CD4+ T cells.В» Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 98 (No. 1): 241тАУ246, 2001.

21. Sherer Y., Shoenfeld Y. ВлIdiotypic network dysregulation: a common etiopathogenesis of diverse autoimmune diseases.В» Appl. Biochem. Biotechnol. Vol. 83 (No. 1тАУ3): 155тАУ162, 2000.

22. Streilein J.W. ВлOcular immune privilege тАУ protection that preserves sight!В» Karger Gazette ВлThe Eye in FocusВ» No 64: 5тАУ8, 2001.

23. Sun J., Van Houten N. ВлCD40 stimulation in vivo does not inhibit CD4+ T cell tolerance to soluble antigens.В» Immunol. Lett. Vol. 84 (No. 2): 125, 2002.

24. Tennakoon D.K., Smith R., Stewart M.D., Spencer T.E., Nayak M., Welsh C.J. ВлOvine IFNтАУtau modulates the expression of MHC antigens on murine cerebrovascular endothelial cells and inhibits replication of TheilerтАЩs virus.В» J. Interferon Cytokine Res. Vol. 21 (No. 10): 785тАУ792, 2001.

25. Trinchieri G. ВлRegulatory role of T cells producing both interferon gamma and interleukin 10 in persistent infection.В» J. Exp. Med. Vol. 194 (No. 10): 53тАУ57, 2001.

26. Yin Z., Craft J. ВлGamma delta T cells in autoimmunity.В» Springer Semin. Immunopathol. Vol. 22 (No. 3): 311тАУ320, 2000.

27. Zagorski Z., Biziorek B., Rakowska E., Jedrzejewski D. ВлZinsserтАУEngmanтАУCole syndrome (dyskeratosis congenita) with severe sicca syndrome, panuveitis and corneal perforation тАУ a case report.В» Klin. Monatsbl. Augenheilkd. Vol. 218 (No. 6): 455тАУ458, 2001.

28. Zhang X., Jiang S., Manczak M., Sugden B., Adamus G. ВлPhenotypes of T cells infiltrating the eyes in autoimmune anterior uveitis associated with EAE.В» Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 43 (No. 5): 1499тАУ1508, 2002.

29. Zierhut M., Schlote T., Tomida J., Stiemer R. ВлImmunology of uveitis and ocular allergy.В» Acta Ophthalmol. Scand. Vol. 78: 22тАУ25, 2000.

Вместе с этим смотрят:

6 распространенных заблуждений о вакцинации и как на них реагировать

Blood, sweat and tears

Cиндром Марфана в практике терапевта и семейного врача: диагностика, тактика ведения, лечение, беременность и роды

La drogue

Principala cauza a handicapului