Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение

Несмотря на достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств (ЛС), проблемы эффективной и безопасной фармакотерапии сохраняют свою актуальность и в настоящее время. Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий т.н. персонализированной (персонифицированной) медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору ЛС и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ, которые имеются у конкретного пациента. Клиническая фармакогенетика предоставляет реальную возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента. В основе фармакогенетических тестов лежит выявление аллельных вариантов генов системы биотрансформации и транспортеров ЛС, определяющих фармакологический ответ (генотипирование пациентов). Однако существование ряда пока неразрешенных проблем, связанных с фармакогенетикой является причиной того, что фармакогенетические тесты в клинической практике применяются крайне редко. Серьезным препятствием к внедрению фармакогененетических тестов в клиническую практику является их высокая стоимость и низкая доступность, а также недостаточный уровень знаний в области клинической фармакогенетики у врачей и организаторов здравоохранения. В настоящее время уже нет никаких сомнений в том, что внедрение фармакогенетических тестов в клиническую практику является реальным путем к персонализированной медицине, и, как следствие повышением эффективности и безопасности фармакотерапии. Уже разработан ряд фармакогенетических тестов.Однако темпы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику неоправданно низки.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является проведение комплексной оценки организационных проблем внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение и разработка путей (подходов) их решения. В ходе исследования планировалось решить следующие задачи:

1. Оценить уровень компетентности в области фармакогенетического тестирования у студентов, ординаторов, врачей и организаторов здравоохранения.

2. Провести анализ российского рынка коммерческих услуг проведения фармакогенетического тестирования.

3. Провести анализ доступности фармакогенетического тестирования в субъектах РФ.

4. Оценить стоимость лечения пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии варфарином в зависимости от генетических особенностей больных: носительство различных генотипов по CYP2C9, VKORC1.

5. Оценить экономическое преимущество фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционным.

Гипотезы исследования

1. Имеется недостаточный уровень знаний в области фармакогенетики у медицинских работников.

2. Доступность фармакогенетического тестирования для врачей и пациентов в РФ ограничена

3. Назначение варфарина без фармакогенетического тестирования сопровождается повышением частоты кровотечений и увеличением общих затрат на ведение больных

Обзор литературы

Предмет и задачи клинической фармакогенетики

Клиническая фармакогенетика представляет собой раздел клинической фармакологии и клинической генетики, изучающий генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств (ЛС) [13]. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов метаболизма ЛС, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19). В последние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов т.н. транспортеров ЛС [Бочков Н.П., 2002, Кукес В.Г., 2004]. Ко второй группе отнесены гены, кодирующие Влмолекулы-мишениВ» ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы [12]. Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, а, следовательно, индивидуализировано подойти к выбору ЛС и его режима дозирования, а, в некоторых случаях и тактику ведения пациентов [8, 9, 10][Ляхович В.В., 2004, Середенин С.Б., 2004].

Преимущества фармакогенетического тестирования следующие:

В· тест не требует приема ЛС-маркеров т.е. может прогнозировать фармакологический ответ до приема ЛС;

В· необходим однократный забор крови или, даже другого биологического материала (соскоб с внутренней поверхности щеки, волосы) в любое время (!);

В· тест не требует определения в нескольких временных ВлточкахВ»;

В· результаты не изменяются во времени в течение всей жизни, что создает перспективу для создания т.н. Влфармакогенетического паспортаВ» пациента;

В· тесты оценивают только ВлгенетическийВ» компонент, влияющий на фармакологический ответ;

В· тесты относительно не дороги (требуется оборудование только для выполнения ПЦР);

В· с помощью этих тестов можно проводить крупные популяционные исследования.

История развития фармакогенетики

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был VogelF. (1959), по другим тАУ MotulskyAG (1957). С этого времени фармакогенетика прошля ряд условно выделяемых этапов:

В· I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);

В· II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х -1990-е годы);

В· III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Наиболее важные события в развитии фармакогенетики представлены в таблице 1. Однако, фармакогенетика активно развивалась и в СССР, и в России: в ее развитие внесли большой вклад отечественные фармакологи, генетики и клиницисты. Интерес отечественных исследователей к фармакогенетике появляется уже в 60-х годах ХХ века. В основном это были публикации, касающиеся таких фармакогенетических феноменов как повышенная чувствительность к суксаметонию и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

В декабре 1973 года во 2-м МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова создается первая в СССР лаборатория фармакологической генетики в которой начинают активно проводится фармакогенетические исследования психотропных ЛС. До 1986 года это научное подразделение работало в составе 2-го ММИ им. Н.И. Пирогова, а затем, по настоящее время, в ГУ НИИ фармакологии РАМН. Главным итогом работы лаборатории фармакогенетики в 1975-1980 годах явилась формулировка научного положения о закономерности индивидуальных реакций на феназепам и сиднокарб [Вальдман А.В., 1979],создание ЛС афобазол, успешно прошедшего клинические испытания и применяющегося в клинической практике [Середенин С.Б., 2004]. Другой важной проблемой лаборатории явились исследования по мутагенезу. Проведен большой объем работ по скринингу более 50 вновь разрабатываемых лекарств на мутагенность. Значимым событием явилось доказательство индукции хромосомных повреждений у млекопитающих при эмоционально-стрессовых воздействиях [Середенин С.Б., Дурнев А.Д., 1998]. В 2000 году на базе отдела фармакогенетики ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова была организована первая, и пока единственная в России кафедра фармакогенетики РГМУ, возглавляемая Середениным С.Б., на которой читаются лекции, проводятся занятия со студентами Медико-биологического факультета РГМУ.

В 1974 году Бочков Н.П. в статье ВлСостояние и перспективы развития медицинской генетикиВ», опубликованной в Вестнике АМН СССР, подчеркивает большое значения проведения фармакогенетических исследования для оптимизации применения ЛС [Бочков Н.П., 1974]. В этом же году выходит первые подробные обзоры на русском языке, посвященные состоянию фармакогенетики на тот период времени: ВлОсновные направления генетических исследований в фармакологииВ», написанный Мхеидзе М.О., опубликованный в журнале ВлКлиническая медицинаВ» [Мхеидзе М.О., 1974] и ВлФармакогенетика, ее достижения и перспективы (обзор литературы)В», опубликованный в журнале ВлВрачебное делоВ» и написанный Скакуном Н.П., который двумя годами позже опубликовал первую монографию по фармакогенетике на русском языке ВлОсновы фармакогенетикиВ» [Скакун Н.П., 1974, 1976]. В этой монографии были изложены основные принципы этой новой науки. Эта монография была переиздана со значительными дополнениями в 1981 и 2002 годах, в течение многих лет оставаясь единственным пособием по фармакогенетике на русском языке. В этом же 1976 году вышло еще несколько обзорных статей по фармакогенетике, написанных коллективом авторов под руководством Скакуна Н.П. [Кудрин А.Н. и соавт., 1976].

В 1984 году выходит еще 2 монографии по фармакогенетике: ВлВведение в современную фармакогенетикуВ» [Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М.] и ВлОсновы и педиатрические аспекты фармакогенетикиВ» [Соради И. (пер. с венгерского), 1984]. В настоящее время главы по фармакогенетике присутствуют во всех крупных учебниках и руководствах по фармакологии и клинической фармакологии [Белоусов Ю.Б., 1997, 2002, Кукес В.Г., 1999, 2004, 2006].

С конца 1990-х годов на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова и Институте клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, возглавляемые Кукесом В.Г. активно ведутся клинические фармакогенетические исследования системы биотрансформации (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) и транспортеров (гликопротеин-Р) лекарственных средств, целью которых является разработка алгоритмов выбора ЛС (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, β-адреноблокаторы, статины и др.) и их режимов дозирования в зависимости от генетических особенностей пациентов. Кроме того, у представителей различных этнических групп России и стран СНГ проводятся исследования, направленные на изучение частот аллелей и генотипов по клинически значимым аллельным вариантам генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и транспортеры ЛС, различия в которых являются основой этнической чувствительности к ЛС. Первым подобным исследованием русского населения г. Воронежа было исследование, выполненное под руководством Чернова Ю.Н., в котором участвовали русские Воронежа [GaikovitchEA, 2003].

Изучению влияния носительства различных аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты I и II фаз биотрансформации на эффективность фармактерапии бронхиальной астмы и эндометриоза проведены под руководством Баранова В.С. [Баранов В.С., 2002]. Этим же коллективом создан первый отечественный фармакогенетический чип [Глотов А.С., 2005]. Роль полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, в течении лейкозов изучается под руководством Ляховича В.В. [Ляхович В.В., 2004]. Под руководством Носикова В.В. и Затещикова Д.А. выполнен ряд работ по изучению влияния полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и различные молекулы-мишени ЛС, на эффективность ЛС, применяемых в кардиологической практике [Носиков В.В., Затейщиков Д.А., 2005].

Таким образом, в России в течении нескольких десятков лет проведен целый ряд фармакогенетических исследований и интерес к ней в нашей стране возрастает с каждым годом. Однако, на пути к реальной клинической практике фармакогенетика в России, также как и во всем мире, сталкивается с пока не решенными пролемами о которых пойдет речь ниже.

Таблица 1.1 Важнейшие события и открытия в области фармакогенетики

По данным ВОЗ, ежегодно болезни систем кровообращения (БСК) становятся причиной более 17 миллионов смертей во всем мире. В России смертность от болезней системы кровообращения занимает первое место. Ежегодно в России регистрируется 19тАУ20 млн. больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. На их долю приходится 55,4% всех случаев смерти, 43,3% тАУ инвалидизации, 9% тАУ временной утраты нетрудоспособности. Основными причинами, формирующими высокий уровень смертности от болезней системы кровообращения, являются ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания. Наиболее опасными сердечно-сосудистыми заболеваниями являются инфаркт и инсульт, в основе которых лежит атеротромбозтАУтромбоз основных артерий (коронарных и цереброваскулярных).

Непрямые антикоагулянты являются высокоэффективными препаратами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий. Метаанализ 6 рандомизированных исследований показал, что назначение непрямых антикоагулянтов снижает риск всех инсультов на 61%, при этом снижение риска одинаково как для первичной, так и для вторичной профилактики. Несмотря на внедрение в повседневную практику технологии подбора дозы непрямых антикоагулянтов под контролем величины международного нормализованного отношения (МНО), геморрагические осложнения остаются основной опасностью при применении непрямых антикоагулянтов. При этом частота кровотечений при применении этого варфарина составляет до 26,5%, из них больших (требующих переливания крови, хирургического вмешательства или повлекших за собой смерть) - до 4,2% в год. С этих позиций, актуальным представляется разработка новых подходов для повышения безопасности терапии непрямыми антикоагулянтами. Подобным подходом может быть индивидуализированный выбор начальной дозы непрямых антикоагулянтов по результатам фармакогенетических исследований[1].

Генетическое тестирование всё чаще рекомендуется к использованию в клинической практике. При этом стоимость генетических тестов достаточно высока, в связи с чем необходимо оценить их экономическую целесообразность и возможность их широкого применения в практическом здравоохранении.

При внедрении фармакогенетического тестирования в реальную медицинскую практику возникает ряд клинических и организационных вопросов. Например, как должен формулироваться фармакогенетический тест, чтобы максимально отражать для врача его возможности оптимизации лечения пациентов? Каковы потенциальные преимущества использования фармакогенетического теста для выявления пациентов, которые ВлответятВ» на лекарственные средства (ЛС) и каков риск Влошибочного отказаВ» от этих ЛС. Должны ли фармакогенетические тесты использоваться рутинно или только в Влпошаговом подходеВ» к применению ЛС? Следует ли применять фармакогенетические тесты для всех пациентов с заболеванием или только в группах с высоким риском неэффективности лечения или развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), и как эти группы будут определены? Какова ориентировочная потребность в тестировании и каков оптимальный вариант его организации: обеспечение возможности обследования в каждом крупном медицинском учреждении (сразу встает вопрос, насколько крупном?) или только в специализированных лабораториях? И, наконец, какова должна быть стоимость этих фармакогенетических тестов, чтобы они были доступными для пациентов в системе здравоохранения?

С позиции фармакоэкономики при внедрении фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику важными представляются следующие 5 характеристик:

1. Стоимость фармакогенетического тестирования. В связи с быстрым прогрессом в области разработки генетических технологий стоимость генетического тестирования уменьшилась в последние годы, что в свою очередь приводит к быстрому увеличению числа исследований в этой области и способствует повышению доступности фармакогенетического тестирования для пациентов. Цена подобных тестов обычно включает издержки, непосредственно связанные с фармакогенетическим тестом (проведением полимеразной цепной реакции) и получением проб (образцов биологического материала: кровь, соскоб слизистой щеки и т.д.). Однако реальные издержки этим не ограничиваются, они включают еще время и ресурсы, необходимые для консультирования пациента по результатам тестирования (консультация врача, клинического фармаколога или другого специалиста), изменения в лечении пациента, сделанные на основании результатов фармакогенетического тестирования. Если фармакогенетическое тестирование предотвращает госпитализации (из-за более эффективного лечения или предотвращения НЛР), также следует учесть снижение затрат вследствие этих предотвращенных госпитализаций.

2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Дорогое медикаментозное лечение будет выгодно, только если соответствующий фармакогенетический тест очень точно предсказывает высокую эффективность и безопасность данного ЛС и доступны некоторые альтернативные варианты эффективного лечения, на случай если фармакогенетический тест прогнозирует низкую эффективность или развитие НЛР при применении данного ЛС.

3. Эффективность фармакогенетического теста оценивается чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной прогностической ценностью. Если тест имеет низкую чувствительность для предсказания ВлответаВ» на ЛС, он не будет экономически выгодным, потому что многие пациенты, которые не ВлответятВ» на ЛС и прекратят лечение, могут быть не идентифицированы с помощью этого теста. Высокая специфичность также является важной характеристикой фармакогенетического теста. Например, эрлотиниб (Тарцева) ингибирует активность протеинкиназы рецептора EGFR, которая вовлечена во многие внутриклеточные процессы и представлена в большом количестве на поверхностях клеток немелкоклеточнога рака лёгкого. Чувствительность теста по выявлению мутации рецептора EGFR для прогнозирования положительного ВлответаВ» пациента на лечение эрлотинибом составляет всего 32%, в то время как специфичность тАУ 87%. Стоимость лечения эрлотинибом (в США) составляет 40 000 долларов США в год и имеется риск возникновения существенных нежелательных реакций, включая интерстициальное поражение лёгких. Однако эрлотиниб используется для избранных пациентов (носители мутации рецептора EGFR) из-за высокой специфичности данного фармакогенетического теста, который может выявлять пациентов ВлответчиковВ» на лечение [3].

4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. Если заболевание встречается часто и у большинства пациентов тест даёт положительный результат (достижение необходимого эффекта, профилактика НЛР), тем самым принося им пользу, более вероятно, что тест будет экономически выгоден.

5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. К таким преимуществам могут быть отнесены возможности выявления 3 групп пациентов:

В· которые Влне ответятВ» на ЛС (низкая эффективность) или которым могут понадобиться высокие дозы ЛС для достижения необходимого терапевтического эффекта;

В· у которых наиболее вероятно разовьются НЛР или для которых безопасным будет применение малых доз ЛС;

В· которым необходимо другое лечение.

Таким образом, фармакогенетическое тестирование может помочь врачу предсказать фармакологический ответ пациента на ЛС, что позволяет персонализировано применять фармакотерапию. Далее в данной статье мы остановимся на фармакоэкономических аспектах тестирования по генам, кодирующим CYP2C9 (метаболизирует оральные антикоагулянты) и витамин К эпоксид-редуктазный комплекс 1(VKORC1, является молекулой-мишенью для оральных антикоагулянтов) для персонализированного выбора режима дозирования варфарина.

Варфарин тАФ непрямой антикоагулянт, эффективность которого в плане профилактики тромботических осложнений доказана в рандомизированных исследованиях и не подвергается сомнению. Начало и проведение терапии варфарином сопряжены со сложностями, связанными с индивидуальной чувствительностью к этому препарату: достижение адекватных значений гипокоагуляции, развитие чрезмерной гипокоагуляции, кровотечения. Доза варфарина подбирается по показателям международного нормализованного отношения (МНО) до достижения его терапевтических значений, при которых снижается риск тромботических осложнений и не повышается риск кровотечений. Варфарин является одним из первых ЛС, для которых Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) внесла в инструкцию информацию о существовании индивидуальных генетических особенностей, которые могут влиять на фармакологический ответ, а также о возможностях фармакогенетического тестирования (выявление полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина. [3]

В отчёте AEI-BrookingJointCenterforRegulatoryStudies [4], основанном на результатах ретроспективных исследований, указывается на то, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 и VKORC1 уменьшит расходы здравоохранения в США на 1,1 млрд долларов ежегодно за счет оптимизации применения варфарина. В этом отчете высказывалось предположение о том, что фармакогенетическая тактика дозирования варфарина будет со 100% эффективностью снижать уровень возникновения ВлбольшихВ» т.е. опасных для жизни, кровотечений. Данный анализ также предполагал, что 10% всех инсультов в США возможно предотвратить за счет более широкого применения варфарина в условиях использования фармакогенетического тестирования и что более ВлагрессивнаяВ» антикоагулянтная терапия у пациентов с ВлдикимВ» генотипом (у которых не выявляется полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) позволит снизить число инсультов на 50%. Однако этот отчет был сделан до того, как были опубликованы какие-либо результаты сравнительных проспективных клинических исследований, демонстрирующих, что фармакогенетическое тестирование по CYP2C9 иVKORC1 улучшило результаты лечения пациентов. Формальные исследования Влзатраты-эффективностьВ» должны быть дополнены результатами хотя бы одного сравнительного проспективного клинического исследования.

Рассмотрим пять характеристик для оценки экономической целесообразности применения фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в клинической практике.

1. Стоимость фармакогенетического тестирования. Стоимость фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 в США колеблется от 250 до 630 долларов за 1 исследование, что кажется относительно недорогим [3]. В России подобные тестирования проводятся в ряде коммерческих лабораторий, однако, часто в неполном объеме (не определяют полиморфизм VKORC1).

2. Стоимость лекарственного лечения, для которого используется фармакогенетическое тестирование. Варфарин сам по себе является недорогим ЛС (средняя стоимость Варфарин Никомед тб 2.5мг конт N50х1 Никомед Дания в аптеках Москвы 108р 28коп) [http://" onclick="return false">

3. Эффективность фармакогенетического теста. Многочисленные исследования доказали, что полиморфизм генов CYP2C9 иVKORC1 влияют на особенности дозирования варфарина, риск развития кровотечений и чрезмерной гипокоагуляции, однако существуют единичные исследования, посвященные изучению преимуществ фармакогенетического подхода к дозированию варфарина перед эмпирическим. Имеющиеся результаты исследований говорят о том, что используя фармакогенетическое тестирование, можно уменьшить время достижения терапевтических значений МНО при применении варфарина.

4. Распространенность заболевания, при котором используется фармакогенетическое тестирование. В США около 2 млн пациентов имеют показания для применения варфарина, при этом до 800 пациентов ежегодно могут столкнуться с НЛР варфарина в виде опасных для жизни кровотечений вплоть до смертельных исходов. Поэтому количество людей, которые могут извлечь выгоду из фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 велико.

5. Преимущества подхода к применению ЛС на основе фармакогенетического тестирования перед эмпирическим лечением. В настоящее время в США только половина пациентов, которым показано применение варфарина, получает его, из них терапевтические значения МНО достигаются только в 50% случаев. Одной из причин для не назначения варфарина является нежелание пройти сложный период подбора дозы. Поэтому выявленное в сравнительных проспективных исследованиях преимущество фармакогенетического тестирования в плане уменьшения времени достижения терапевтических значений МНО может оказаться достаточным для того чтобы данное тестирование оказалось экономически оправданным [3].

В настоящее время выполнено 3 рандомизированных исследования, сравнивающих фармакогенетический подход к дозированию варфарина с традиционным. В исследовании Caraco и соавт. (2008) [6], в котором участвовал 191 пациент, было показано, что дозирование варфарина на основе фармакогенетического тестирования уменьшило время достижения терапевтических значений МНО (4,8 и 7,5 дней, соответственно) и стабильного антикоагулянтного эффекта. ВлМалыеВ» кровотечения (носовые, гематурия, кровоизлияния в кожу, склеру и т.д.) возникали гораздо реже в фармакогенетической группе по сравнению с группой контроля (3,2 и 12,5%, p< 0,02), но статистически значимых различий в частотах ВлбольшихВ» кровотечений не наблюдалось. В более крупном рандомизированном исследовании CoumaGen (2007) [7, 8] в фармакогенетической и контрольной группах было по 200 пациентов. У пациентов в фармакогенетической группе ВлбольшиеВ» кровотечения развивались реже, по сравнению с группой контроля (4,0 и 5,1%, р = 0,71), однако различия оказались статистически не значимыми. В третьем рандомизированном исследовании, выполненном M.A. Hillman и соавт. (2005) [9] из 18 пациентов которым применялся фармакогенетический подход к дозированию варфарина ВлбольшиеВ» кровотечения не развивались ни у одного пациента, а в контрольной группе - у 1 из 20 пациентов. При проведении метаанализа [10] на основе этих 3 исследований было выявлено, что риск развития ВлбольшихВ» кровотечений при фармакогенетическом дозировании варфарина, на 32% меньше по сравнению с традиционным. Предполагается, что применение фармакогенетического тестирование уменьшает риск развития ВлбольшихВ» кровотечений в течение первого месяца (т.е. периода подбора дозы варфарина тАУ так называемый период индукции).

В настоящее время выполнен ряд исследований, посвященных фармакоэкономическому анализу фармакогенетического подхода к дозированию варфарина. Самым первым подобным исследованием является работа J.H. You и соавт. (2004) [11]. Авторы проанализировали стоимость л

Вместе с этим смотрят:

Анализ медицинских информационных систем для лечебно-профилактических учреждений санаторного типа

Ассортимент лекарственных средств для лечения аллергии

Взаимосвязь нарушения осанки в следствии плоскостопия

Возникновение, лечение и профилактика нозокомиальных инфекций, вызванных грибами рода Candida

Гомеопатия в гериатрии