Платина и рак: биохимия, физиология, медицина

ВВЕДЕНИЕ

В 1747 г испанский математик Дон Антонио де Ульоа привез в Европу образцы тяжелого белого металла, найденного в золотых месторождениях Перу. Серебристые крупинки не плавились в кузнечной печи, не раскалывались при ударах на наковальне, не растворялись в самых крепких кислотах и не тускнели под действием химикатов. Де Ульоа привез их как забавный феномен для исследования европейским химикам. Вокруг “упорного” металла немедленно разгорелись споры – простое ли это вещество, или же сплав известных металлов. В ту пору единственным известным элементом, обладающим сходной химической стойкостью, было золото. Однако сколько ни искали, золота в образцах металла не обнаруживалось. Более, того, плотность металлических крупинок оказалась выше плотности самого золота! Тугоплавкость и химическая стойкость были поистине удивительны. За внешнее сходство с серебром новый металл был иронично назван платиной (исп. platina – серебришко).

Первое практическое применение новому металлу в середине XVIII века нашли фальшивомонетчики – платина имеет высокую плотность и хорошо сплавляется с золотом и серебром, цена ее в те времена была намного ниже. Не зная способа определить подделку, испанское правительство объявило борьбу платиновой “порче”, но к 1778 году и само стало подмешивать более дешевую платину к золоту монет. Тогда же, около 1800 года, из платины начали изготовлять сосуды, сначала для перегонки и концентрирования кислот, затем и для лабораторных исследований. Свою основную теперь область применения – катализ, элемент №78 обрел относительно недавно, первые опыты по гидрированию на платиновом катализаторе относятся к концу XIX века[1].

Биологическая активность соединений платины была открыта “serendipitously” в 1967 году Розенбергом (Rosenberg) и сотрудниками.* При изучении роста E.coli в электрическом поле двух “инертных” платиновых электродов в растворе NH4Cl было обнаружено, что бактерии сильно разрастаются в длину и перестают делиться. Причина этого явления (понятая, кстати, не сразу) заключалась в переходе некоторого количества платины с электродов в раствор в виде Pt2+ и Pt4+ с образованием комплексных соединений с аммиаком и ионами хлора. Последующие микробиологические исследования показали, что за наблюдавшийся Розенбергом эффект отвечает комплекс цис-[Pt(NH3)2Cl2], образуемый двухвалентной платиной в условиях эксперимента.

Дальнейшие исследования цисплатина – так позднее назовут этот комплекс – показали исключительно высокую способность останавливать рост клеток как про-, так и эукариот. Особенно сильным оказалось воздействие на клетки опухолей (изначально – саркомы у мышей), в некоторых случаях длительная терапия цисплатином полностью излечивала мышиный рак (с оговорками, об этом – далее). Цисплатин последовательно прошел все стадии клинических испытаний и в настоящее время является одним из наиболее действенных и широко применяемых препаратов в терапии рака у человека. Против некоторых опухолей процент излечения (полный лизис опухоли и метастаз) достигает 80%.[2]

До 70х годов прошлого столетия не было практически никаких данных о механизме воздействия цисплатина (и сходных по структуре соединений, синтезированных позже) на живые клетки. Общепринятый сейчас механизм, включающий нарушение репликации клеточной ДНК, был воссоздан силами нескольких сотен лабораторий в течение последних тридцати лет. Отрабатывалось несколько десятков гипотез относительно природы канцеролитического эффекта – от блокировки клеточной мембраны до модификации иммунитета. Прекрасный обзор доказательств принятого механизма и тупиковых вариантов на пути к нему сделан Робертсом и Томсоном[3]. Работа по выяснению деталей взаимодействия соединений платины с биомолекулами вообще и с ДНК в частности, продолжается в настоящее время, пример тому – недавний обзор Липперта[4].

Настоящий реферат призван отразить в общих чертах современный взгляд на механизм действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов и указать некоторые особенности конкретных типов соединений.

ТОКСИЧНОСТЬ

Начнем с самого неприятного – с токсичности соединений платины. Являясь биоксенным элементом, Pt при введении в организм либо никак себя не проявляет, либо вызывает тяжелейшие поражения, в первую очередь почек, печени, нервной и иммунной систем.

Сама по себе металлическая платина токсического действия не оказывает, однако, примеси, содержащиеся в платиновой черни (в первую очередь, теллур), ядовиты, и при попадании порошка Pt в желудочно-кишечный тракт возникают некрозы участков слизистой ЖКТ, зернистая дистрофия гепатоцитов, набухание эпителия извитых канальцев почки, а также “общая интоксикация”. Смертельные отравления металлической платиной не отмечены.

Соли платины дают общую интоксикацию организма с гибелью подопытных животных в период от трех часов до трех суток после введения препарата. Наиболее ядовиты (при энтеральном введении) PtCl6 (для крыс LD50=0.8 мАт/кг), (NH4)2PtCl6 (LD50=0.4 мАт/кг) и цис-Pt(NH3)2Cl2 (тот самый, о котором говорилось во Введении). При ингаляционном отравлении гексахлороплатинатом аммония смертельные концентрации не были достигнуты. Интоксикация сопровождается нарушением углеводного, белкового и холестеринового обмена. У человека – тошнота, диарея, понижение уровня гемоглобина в крови, разрушение почек. Гексахлороплатинат аммония способен впитываться в кожу, при этом платина обнаруживается в всех внутренних органах, крови и моче, накопление происходит в селезенке, надпочечниках, почках и половых органах, где Pt обнаруживается даже через тридцать дней после введения. Введенный беременным крысам гексахлороплатинат калия через некоторое время проникает во все ткани плода.

Комплексные соединения Pt при вдыхании в виде пыли или тумана (5-70 мг/м3) вызывают синюху, затруднение дыхания, кашель, при длительном воздействии бронхиальную астму. В ряде случаев отмечены аллергические реакции (покраснение и шелушение кожи, высыпания на открытых участках тела). Сходное действие оказывают платинохлористоводородная кислота и гексахлороплатинат аммония. У химиков при действии (NH4)2PtCl6 развивается светобоязнь, насморк, при длительном воздействии – астма. Любопытно отметить, что по индивидуальной чувствительности к соединениям платины у разных людей наблюдаются существенные отличия, сцепленные с некоторыми генетически обусловленными признаками. Например, блондины, как правило более чувствительны (реакцию вызывает концентрация 10-8М) к растворам солей, в то же время малочувствительные к платине люди не реагируют даже на непосредственное нанесение на кожу раствора с концентрацией 10-2М.

К последствиям хронического отравления комплексами платины относится так называемый платиноз – совокупность вышеуказанных симптомов, носящая постоянный характер. У страдающих платинозом выявлен дисбаланс адренорецепторной регуляции. При длительной работе с платиной приобретенная аллергия возникает приблизительно в половине случаев.

Основной путь выведения платины из организма – почки и желудочно-кишечный тракт (при пероральном приеме). При однократном введении в желудок общая задержка в организме составляет 0.4%.[5] Некоторые соединения (например, кофеин) способны усиливать токсическое действие соединений платины.

Все сказанное полностью относится и к описанным ниже препаратам. Более того, именно токсичность является лимитирующим фактором в терапии всеми платиносодержащими соединениями. Одним из основных направлений в исследованиях противоопухолевых препаратов сегодня является разработка нетоксичных аналогов цисплатина (который, кстати, при введении мышам помимо лекарственного эффекта вызывает все описанные симптомы вплоть до конвульсий и летального исхода). Некоторые соединения, при совместном с цисплатином введении, существенно снижают токсичность последнего, например, маннит в сочетании с большим потреблением воды вызывает обильный диурез и снижает токсическую нагрузку на почки. В этом направлении также ведутся работы3.