Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

Страница 5

1) метаболизируемые сахара (гексозы или триозы) являются более мощ-

ными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые угле-

воды (моннозы); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов

гликолеза в островковых клетках; 3) вещества угнетающие метаболизм

глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), припятствуют секретеции

инсулина.

С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетель-

ствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за

счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор), в следствие

чего, запускается «процесс высвобождения» инсулина (Zawalich W.S., 1979). В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию

инсулина может принимать участие увеличения в клетке уровня НАД * Н

и НАДФ * Н, равно как и концентрации Н + (Molaise W.J. et all, 1979).

Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый «всплеск секреции» начинается в пре-

делах 1 мин. после введения глюкозы, достигает максимума в пределах

2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спус-

тя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение по-

следующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ин-

гибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не

влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили пред-

положить, что в В - клетке содержится два пула инсулина (Polte D.H. et all

1969).

Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и сек-

рецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон,

гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид,

нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностиму-

ляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотроп-

ный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипоглике-

мия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуля-

ция, фепитоин, фенотиазины.

Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный ин-

сулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в

печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтран-

сферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), проте-

олитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид так-

же подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.

Инсулин является анаболическим гармоном, усиливающим синтез

углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н.Т., 1991). Осуществляет утилизацию, метаболизм и «кладирование» поступающих

в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и

дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические

эффекты инсулина:

Углеводный обмен.

1. Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью.

2. Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами.

3. Повышение фосфорилированной глюкозы.

4. Усиление гликолиза.

5. Уменьшение глюконеогинеза.

6. Уменьшение гликогенолиза.

Жировой обмен.

1. Повышение липогинеза.

2. Повышение активности липопротеиновой липазы.

3. Увеличение синтеза жирных кислот.

4. Увеличение образования глицерофосфата.

5. Увеличение этерификации жирных кислот в триглицериды.

6. Уменьшение липолиза.

7. Уменьшение кетогинеза.

Белковый обмен.

1. Увеличение анаболизма белка.

2. Увеличение поглощения аминокислот.

3. Увеличение синтеза белка.

4. Уменьшение катаболизма белка.

Обмен нуклеиновых кислот.

1. Увеличение синтеза нуклеиновых кислот.

2. Увеличение синтеза РНК.

3. Увеличение синтеза ДНК (Балаболкин М.И., 1994).

Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин.

Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извле-

кает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связы-

вания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и

локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных

ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсу-

линдеградирующей активностью. Одним из них является глутотион -

инсулинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент, который рас-

щепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи.

Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщеп-

ляя пептидные связи (Duckworth W.C. et all, 1980).

В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсу-

лина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на

элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет

канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглоще-

ние инсулина в почках может снижаться до 9% (Rabkin R. et all, 1970).

А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной желе-зы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M.A.Lane еще в

1907 году, но только в 1962 G.Baum и Coubi с помощью прямой флюорес-

ценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками.

S.H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкаго-

на, W.W.Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокис-

лотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула

представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислот-

ных остатков, в которой N - концевой аминокислотой является гистигин,

а C - концевой треонин. Молекулярная масса глюкагона 3485, изоэлектри-

ческая точка 6,2 (Балаболкин М.И., 1994). В отличии от инсулина глюка-

гон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих.

Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерган-

са. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона),

молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен глико-

генолитической активности. После расщепления этой молекулы до глю-

кагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процес-

се экзоцитоза, который аналогичен таковому для инсулина.

У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на

протяжении дня колеблется в очень узких пределах. Таким образом, от-

носительно постоянный уровень глюкагона отличается от уровня инсули-

на, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи

или даже при еще меньших изменениях (100-200 мг/л) содержание глюко-

зы в крови. Основными физиологическими стимулами секреции глюкаго-

на у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот или

физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна (Sherwin R.S. et all, 1977).

Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение

уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеоге-

неза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исход-

ного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы(Сherring-ton A.D. et all, 1976). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей,

обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней

аминокислот. Однако само по себе повышение уровня инсулина должно

было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли-

кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует про-

явлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции

глюкозы на стабильном уровне. Поскольку при приеме смешанной пищи

не изменяется содержание глюкагона можно предположить, что глюкагон

в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии главным образом при потреблении мяса. Секрецию глюкагона регулируют глюкоза, амино-

кислоты, гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система. Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия,