АДЕЛЬФАН (ADELPHANE, СИБА-ГЕЙГИ, Швейцария)

Страница 20

У большинства пациентов, после приема однократной перо­ральной дозы гипотензивное действие наступает, приблизительно, через 1 час, а максимальное снижение АД - через 2-4 часа. Ги­потензивное действие продолжается не менее 24 часов после вве­дения препарата. Максимальное снижение АД достигается через неделю и удерживается при длительном лечении препаратом. Гипо­тензивное действие реализуется независимо от расы, возраста или начальной активности ренина в плазме. Гипотензивное действие не зависит от соблюдения бессолевой диеты. При вне­запной отмене лотензина не наблюдается быстрого повышения ар­териального давления. У здоровых людей однократные дозы препа­рата приводят к увеличению кровотока в почках, но не влияют на уровень клубочковой фильтрации. Комбинированное применение ло­тензина с другими гипотензивными средствами (бета-блокаторы или антагонисты кальция) обычно приводит к усилению гипотен­зивного действия.

ФАРМАКОКИНЕТИКА: после приема внутрь лотензина его актив­ное вещество беназеприл быстро абсорбируется, а максимальные концентрации беназеприла в плазме достигаются через 30 мин. Абсорбируемое количество составляет не менее 37% от введенной дозы. Беназеприл быстро превращается в фармакологически актив­ный метаболит беназеприлат, причем, его пиковая концентрация в плазме достигается через 90 мин. AUC беназеприлата в плазме приблизительно в 10 раз больше, чем AUC беназеприла.

При введении препарата в дозах, составляющих 5-20 мг, значение AUC и максимальные концентрации беназеприла и бена­зеприлата в плазме приблизительно пропорциональны величине до­зы. Незначительные, но статистически значимые отклонения от этой зависимости наблюдались при исследовании большего спектра доз - от 2 до 80 мг. Это может объясняться тем, что беназепри­лат связывается с АКФ до насыщения.

У пациентов, страдающих гипертензией, устойчивые концент­рации беназеприлата свидетельствуют о том, что существует за­висимость от ежедневно вводимой дозы. При постоянном введении препарата (5-20 мг в сутки) кинетика не изменяется. Значитель­ной кумуляции во время длительной терапии не наблюдается. Эф­фективный период полувыведения при кумуляции беназеприлата - 10-11 часов. Устойчивая концентрация достигается через 2-3 дня. Абсолютная биодоступность беназеприлата при введении ло­тензина в таблетках составляет 28% от того уровня, который наблюдается при в/в введении раствора самого метаболита.

Прием таблеток после еды тормозит абсорбцию беназеприла, но не влияет на то количество, которое абсорбируется. Таким образом, беназеприл можно принимать как во время еды, так и в интервалах между едой.

Распределение - беназеприл и беназеприлат связываются с белками сыворотки (прежде всего альбумином) примерно на 95%.

Метаболизм - беназеприл, содержащийся в лотензине, сразу же превращается в фармакологически активный метаболит - бена­зеприлат. Существует еще два метаболита: ацил-глюкоронидные соединения беназеприла и беназеприлата.

Выведение - через 4 часа после приема однократной дозы лотензина беназеприл в неизмененном виде полностью выводится, в то время как выведение беназеприлата происходит в два этапа. В моче обнаруживается лишь очень незначительное количество бе­назеприла, в то время как 20% дозы выводится с мочой в виде беназеприлата. Конечный этап выведения (начиная с 24-го часа), вероятно, отражает связь беназеприлата с АКФ.

Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у па­циентов, страдающих тяжелой почечной недостаточностью. Непо­чечный (метаболический или печеночный) клиренс компенсирует недостаточный почечный клиренс. Кинетика беназеприлата сущест­венно меняется только при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) - более медленное выведе­ние и большая кумуляция требуют уменьшения вводимой дозы. Бе­назеприлат не диализируется в клинически значимой степени. Пе­ченочная недостаточность вследствие цирроза не оказывает влия­ния ни на кинетику беназеприлата, ни на его биодоступность. В таких случаях не требуется индивидуального подбора дозы.

ПОКАЗАНИЯ: артериальная гипертензия.

ДОЗИРОВКА: дневная доза для пациентов, не принимающих ди­уретики, в начале терапии составляет 10 мг. Если реакция на препарат оказывается недостаточной, дозу можно увеличить до 20 мг в сутки. У некоторых пациентов, принимающих препарат один раз в сутки, гипотензивное действие может уменьшиться к концу интервала между приемами препарата. В таких случаях суточную дозу следует распределить на две равные дозы и дополнительно назначить диуретик. Максимальная рекомендуемая суточная доза лотензина составляет 40 мг и назначается в один или два прие­ма. Для пациентов, клиренс креатинина у которых составляет ме­нее 30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 5 мг. Эта доза может быть при необходимости повышена до 10 мг в сутки. Пациентам, страдающим сердечной недостаточностью или принимав­шим ранее диуретики, рекомендуется более низкая, чем обычно, начальная доза (например, 5 мг в сутки).

В случае, если снижение АД при применении лотензина не­достаточно, можно дополнительно назначить тиазидный диуретик, антагонист кальция или бета-блокатор. Их следует назначать в небольшой дозе.

Нет никаких сведений относительно безопасности и эффек­тивности применения лотензина у детей.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к беназеп­рилу.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: следует соблюдать осторожность при терапии со стенозом почечных артерий, при применении других ингибиторов АКФ. Во время терапии лотензином у некоторых из пациентов наблюдалось повышение содержания азота мочевины и креатинина сыворотки. Эти изменения нормализовались после прекращения терапии лотензином или диуретиками или обоими средствами. Таким пациентам, а также, страдающим почечной не­достаточностью, необходимо проводить контроль функции почек в течение первых недель терапии лотензином, а затем через регу­лярные интервалы времени.

Перед хирургическим вмешательством анестезиолог должен быть проинформирован о том, что пациент принимает ингибитор АКФ. Во время анестезии препаратами, которые вызывают гипотен­зию, ингибиторы АКФ могут блокировать превращение ангиотензина I в ангиотензин II, что приводит к компенсаторному выделению ренина. Если во время анестезии вследствие этого механизма по­является гипотензия, ее можно устранить путем применения плаз­мозамещающих растворов.

Во время терапии ингибиторами АКФ в редких случаях возни­кает гиперкалиемия. Почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение препаратов калия - способствуют развитию гиперкалиемии.

У пациентов, принимающих другие ингибиторы АКФ, наблю­дался ангионевротический отек. У пациентов с отеком губ или лица вследствие применения лотензина, но эти симптомы исчезали в процессе лечения или после прекращения терапии препаратом. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекра­тить терапию лотензином и внимательно наблюдать за пациентом до тех пор, пока отек не исчезнет. При одновременном развитии отека гортани или шока, возможен смертельный исход. Если су­ществует опасность появления отека языка, голосовой щели или гортани, что может привести к удушью, необходимо проводить соответствующую терапию. Например, п/к введение раствора адре­налина 1:1000 (0,3-0,5 мл).

У пациентов, страдающих неосложненной гипертензией, очень редко (в 0,4%) наблюдалось чрезмерное снижение АД, что обычно протекало бессимптомно. Гипотензия, однако, может появится во время терапии ингибитором АКФ у пациентов, имеющих электролит­ные нарушения и сниженный объем плазмы. Преходящая гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. Терапия может быть продолжена после увеличения ОЦК и повышения АД.

Беназеприл может способствовать возникновению нейтропении (менее 1500/мм в куб.), которая клинически бессимптомна и не требует временного прекращения терапии.

До настоящего времени при терапии лотензином не наблюда­лись агранулоцитоз и/или угнетение костного мозга. Были, одна­ко, сообщения о том, что такие симптомы наблюдались при приме­нении других ингибиторов АКФ. Они чаще всего появлялись у па­циентов, страдающих почечной недостаточностью, при системных заболеваниях соединительной ткани.