Антибиотики в сельском хозяйстве
Страница 5
В работах русских ученых Манассеина и Полотебнова в 1871 - 1872 гг. указывалось на отношение Penicillium glancum к разным бактериям. Полотебнов впервые в научно-клинической обстановке изучил применение зеленой плесени, показав при этом практические ценные результаты. Манассеин установил, что молодая культура плесени подавляет рост некоторых бактерий. В 1877 г. русский врач Лебединский доложил о подавлении плесенью бактерий желудочно-кишечного тракта.
Английский физик Тиндаль описал в 1876 г. способность Penicillium подавлять бактерии, находящиеся в жидкости, но объяснял это явление чисто физическими причинами.
Таким образом, приведенные данные показывают, что человечество на разных уровнях своего развития знало о целебных свойствах зеленой плесени. Однако, эти сведения носили разрозненный характер и касались лишь воздействия самого гриба на микроорганизмы. В то время не могло быть и речи о выделении и изучении активного начала, образуемого плесенью.
И лишь когда в 1940 г. Флори и Чейн получили препараты (пенициллин) в очищенном виде, после этого появился широкий научный интерес к этому антибиотическому веществу.
Изучение пенициллина в Советском Союзе было начато З. В. Ермольевой.
В 1942 г. под руководством Ермольевой в лаборатории биохимии микробов Всесоюзного института экспериментальной медицины в Москве был получен первый отечественный пенициллин - крустозин, сыгравший огромную роль в спасении жизней воинов Советской Армии, раненных на полях сражений Великой Отечественной войны.
В январе 1944 г. Москву посетила группа иностранных ученых, среди которых был профессор Флори, привезший с собой английский штамм продуцента пенициллина. Сравнение двух штаммов (советского и английского) показало, что советский штамм образует 28 ед/мл, а английский - 20 ед/мл (Ермольева, 1967).
После того как было установлено, что пенициллин обладает мощными лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого антибиотика. В результате большого числа работ удалось установить, что пенициллин могут образовывать многие виды Penicillium (Penic. chrysogenum, Penic. bericompactum, Penic. nigricans, Penic. turbatum, Penic. steckii, Penic. corylophilum), а также некоторые виды Aspergillus (Asp. flavus, Asp. flavipes, Asp. janus, Asp. nidulans и др.). есть указания, что пенициллин образуется также термофильным организмом Malbranchia pulchella (см. Беккре, 1963).
Первые выделенные из естественных субстратов штаммы Penicillium как наиболее активные продуценты пенициллина образовывали не более 20 единиц (12 мкг) антибиотика на 1 мл культуральной жидкости. Даже промышленное производство этого ценнейшего препарата было начато при активности культуральной жидкости не выше 30 мкг/мл или 50 ед/мл. насколько низка эта активность, можно судить по тому факту, что в настоящее время в промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием пенициллина более 15000 ед/мл, а отдельные штаммы способны синтезировать антибиотик в количестве до 25 тыс. ед/мл.
Получение высоких выходов антибиотика достигнуто в результате изучения условий его образования и селекции наиболее активных штаммов продуцента пенициллина.
б) Действие пенициллина на бактерии.
Вопросу рассмотрения антибиотической активности пенициллина в отношении ряда микроорганизмов уделено достаточно много внимания. Установлено, что пенициллин оказывает антимикробное действие в отношении некоторых грамположительных бактерий (стафиллококков, стрептококков, диплококков и некоторых других) и практически неактивен в отношении грамотрицательных видов и дрожжей.
Высокие концентрации пенициллина (10 мг/мл) вызывают гибель клеток гаплоидного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae и E. coli (Lingel, oltmanns, 1963).
По характеру действия на микроорганизмы пенициллин является бактериостатическим и при определенных концентрациях бактерицидным антибиотиком.
Различные типы пенициллинов обладают различной степенью биологической активности. В особенности это различие заметно в опытах in vivo (таблица 8).
Таблица 8.
Сравнение биологической активности различных типов пенициллинов в отношении некоторых микроорганизмов в опытах in vivo.
Тест - организм
Относительная активность | |
Бензилпенициллин (G) | 2-пентилпенициллин (F) | n-гептилпенициллин (K) | Оксибензилпенициллин (Х) |
|
Spirochaeta novyi
Pneumococcus типа 1
Strept. haemolitycus
Strept. pyogenes
Treponema pallidum
| 100 100 100 100 100 | 55 85 100 50 17 | 35 17 60 9 9 | 22 140 500 260 5 |
Как следует из данных таблицы, n-гептилпенициллин менее активен, чем остальные типы пенициллинов. Это, по-видимому, связано с тем, что n-гептилпенициллин значительно быстрее инактивируется в организме.
Чувствительные к пенициллину микроорганизмы относительно легко и быстро приобретают устойчивость к антибиотику. Так, Staph. aureus прекращает развитие при концентрации пенициллина 0,05 - 0,06 ед/мл в среде, но уже при 20 последовательных пересевах с постепенно увеличивающимися концентрациями антибиотика устойчивость стафилококка возрастает в 700 раз, т.е. для остановки роста бактерии требуется концентрация пенициллина равная 42 ед/мл, а после 40 пересевов его устойчивость возрастает более чем в 5500 раз.
Микроорганизмы, приобретшие устойчивость к одному из типов пенициллина, как правило, резистентны и к другим типам пенициллина.
У некоторых бактерий устойчивость к пенициллинам сопровождается способностью образовывать пенициллиназу.
В ряде случаев микроорганизмы с приобретением устойчивости к пенициллину теряют вирулентность. Но вирулентность восстанавливается после нескольких пассажей через животных и при этом сохраняется резистентность к антибиотикам.
Таблица 9.
Различные типы пенициллинов и строение их радикалов
Название пенициллина
Строение радикала (R) | | Общепринятое | условное |
|
Бензилпенициллин
n-Оксибензилпенициллин
2-Пентенилпенициллин
n-Гептилпенициллин
n-Амилпенициллин
Феноксиметилпенициллин
Аллилмеркаптометилпенициллин
| G X F K ДигидроF V O |
|
Таблица 10.
Пенициллины, полученные в результате смешанного (биологического и химического) синтеза (полусинтетические пенициллины).
Тип пенициллина
Общепринятое название | Строение радикала | | Кислотоустойчивые препараты |
|
a-Феноксиэтилпенициллин |
Фенетициллин |
|
|
a-Феноксипропилпенициллин |
Пропициллин |
|
|
a-Феноксибензилпенициллин |
Фенбенициллин |
|
| Пенициллиназоустойчивые препараты |
|
2-6-диметоксифенилпенициллин |
Метициллин |
|
| Кислото- и пенициллиназаустойчивые препараты |
|
5-метил-3-фенил-4-изоксиазолилпенициллин |
Оксациллин |
|
|
2-этокси-1-нафтилпенициллин |
Нафциллин |
|
|
2-бифенилпенициллин |
Дифенициллин |
|
|
3-О-хлорфенил-5-метил-4-изооксазолил |
Клоксациллин |
|
| Кислотоустойчивые и широкоспектровые препараты |
|
a-d-(-)Аминобензилпенициллин |
Ампициллин
|
|