Злокачественная артериальная гипертензия

Злокачественная артериальная гипертензия /ЗАГ/

Раповец В.А.

ГУ» Центральная поликлиника МВД РБ»

Артериальная гипертензия (АГ) - длительное повышение артериального давления (АД) более чем 140/90 мм рт. ст. – одно из наиболее частых хронических заболеваний, легко распознаваемое и поддающееся эффективному лечению. В то же время, АГ – величайшая в истории человечества неинфекционная пандемия, определяющая структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. От АГ страдает около 40% взрослого населения России ( Шальнова С.А. с соавт. Артериальная гипертония , распространенность ,осведомленность , прием АГП и эффективность лечения среди населения РФ . Российский кардиологический журнал. 2006) .Уже в возрасте 40-49 лет распространенность АГ составляет 33% у мужчин и 23 % у женщин (Kearney P.M. et al . Global burden of hypertension , analysis of worldwide data. Lancet 2002, 360.1903-13 ). Под ЗАГ (первичной, вторичной) понимают повышение артериального давления свыше 220 / 130 мм. рт. ст. в сочетании с ретинопатией 3 – 4 ст. по Кейту и фибриноидным артериолонекрозом, выявляемым при микроскопии биоптатов почек. Проведение биопсии почки не считают обязательным, учитывая травматичность и неполное соответствие между морфологическими изменениями в почках, сетчатке, головном мозге. Для исключения ложных показаний необходимо соблюдать правила измерения АД, Суточные колебания АД контролируют методом СМАД.

2. Факторы, влияющие на уровень АД.

(Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p)

(Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p ).

Для данной формы АГ характерно быстрое прогрессирование, причем АД с самого начала заболевания стойко повышено в течение суток, не подвергается циркадным колебаниям и часто имеет тенденцию к дальнейшему повышению АД. Очень рано развиваются органические изменения, свойственные конечным стадиям артериальной гипертензии ,таким как тяжелая нейроретинопатия, артериолосклероз и артериолонекроз в почках и других органах, сердечная недостаточность (ХСН, отек легких ) , нарушения мозгового кровообращения, ХПН .

До появления эффективных антигипертензивных препаратов (АГП) у 25% больных длительность жизни после появления первых симптомов составляла около года и только у 1% - более 5 лет. Интенсивное лечение, в том числе использование гемодиализа, привело к увеличению выживаемости в течение года до 90% и 5-летней выживаемости до 80%. Основной причиной смерти среди данной категории пациентов является инсульт. Если больной выживает в течение более 5 лет, то смертность связана с ишемической болезнью сердца.

Из всех случаев злокачественной гипертензии 98% занимает симптоматическая АГ. В том числе 40 % приходится на долю больных с феохромоцитомой, 30 % - реноваскулярной АГ, 12 % составляют больные с первичным альдостеронизмом, 10 % - с паренхиматозными болезнями почек, 6 % - опухоли почек, склеродермия и др. На эссенциальную АГ приходится всего 2%. Особенно часто ЗАГ выявляют у пациентов с сочетанными формами АГ и при множественной эмболии мелких ветвей почечных артерий холестериновыми частицами.

Следует иметь в виду, что артериальная гипертензия , протекавшая доброкачественно, может на определенном этапе принять злокачественное течение. Одной из возможных причин этого явления считают нерегулярное и неадекватное лечение. Особое значение придают активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) . Кроме того, оказывают влияние иммунологические изменения, внутрисосудистая коагуляция крови, курение, прием гормональных контрацептивов. По данным C. Isles ЗАГ у курильщиков встречается в 5 раз чаще, чем у некурящих. К. Lim и соавт. констатируют, что 32% женщин детородного возраста, у которых развивалась ЗАГ , принимали оральные контрацептивы.

Синдром ЗАГ обычно проявляется прогрессированием почечной недостаточности, ХСН, ГЛЖ, нарушениями ритма сердца со склонностью к фибрилляции желудочков, снижением зрения, неврологическими симптомами со стороны ЦНС, нарушениями реологических свойств крови, вплоть до ДВС синдрома, гемолитической анемии, похуданием.

Патогенез.

Величина АД зависит от соотношения прессорных и депрессорных систем. К прессорным системам относятся:

- симпатико–адреналовая система (САС);

- РААС ;

- система антидиуретического гормона (АДГ);

- система прессорных простагландинов (тромбоксан А2, ПГ F2a),

- система эндотелинов.

К депрессорным системам относятся:

- барорецепторы синокаротидной зоны аорты,

- калликреин – кининовая система,

- система депрессорных простагландинов (ПГ А, ПГ Д, ПГ Е2, простациклин I2),

- предсердный натрийуретический фактор,

- эндотелий- расслабляющий фактор (ЭРФ)- NO.

При ЗАГ происходит нарушение оптимального взаимодействия прессорных и депрессорных систем, с преобладанием первой. Это приводит к увеличению натрийуреза, гиповолемии, повреждению эндотелия, пролиферации интимы сосудов. Все эти изменения сопровождаются дальнейшим выбросом вазоконстрикторов и еще большему повышению АД.

Клиника ЗАГ.

Клинические проявления могут практически отсутствовать, однако чаще заболевание характеризуется быстрым (в течение нескольких дней) развитием и прогрессированием. У 2/3 больных наблюдаются головные боли и нарушение зрения, которые обычно появляются внезапно. Головные боли более интенсивны по утрам. Они часто проявляются тошнотой, рвотой, приступами судорог, расстройствами сознания (возбуждение, а затем угнетение сознания вплоть до комы).

Диагностика ЗАГ основана на анамнестических данных, объективном и инструментальном обследованиях. Как правило, у большинства больных симптомы отсутствуют. Пароксизмы головной боли, потливость, тахикардия свидетельствуют в пользу феохромоцитомы. Заболевание почек или травма живота в анамнезе могут быть причинами ренальной гипертензии. Важным является уточнение в анамнезе приема оральных контрацептивов или глюкокортикоидов. При физикальном обследовании обращает на себя внимание кушингоидная внешность, увеличение щитовидной железы, абдоминальный шум при аускультации сосудов , указывающий на стеноз почечной артерии, малый пульс на бедренных артериях при коарктации аорты.

У всех больных ЗАГ необходимо провести следующие исследования:

1. Измерение окружности талии, бедер, взвешивание .

2. Аускультацию в нескольких положениях и по ходу сосудов.

3. Измерение АД на обеих руках, ногах (для оценки коарктации аорты). Суточный мониторинг имеет преимущества диагностики перед одноразовым измерением АД.

4. Общеклинический анализ крови .

5. Биохимический анализ крови (определение концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов, кальция, калия, креатинина, мочевины), калий сыворотки определяют вне приема диуретиков (гипокалиемия подозрительна на гиперальдостеронизм или стенозе почечной артерии).

6. Анализ мочи общий.

7. ЭКГ (гипертрофия левого желудочка - свидетельство длительного течения АГ)

8. Осмотр глазного дна.

9. УЗИ магистральных сосудов.

10. УЗИ щитовидной железы. Если скрининг выявил отклонения, то для установления специфических диагнозов, необходимы следующие обследования:1) УЗИ почек (поражение паренхимы почки);2) цифровая вычислительная ангиография, внутривенная пиелография, почечная ангиография, определение активности ренина в плазме крови, взятой из почечной вены (стеноз почечной артерии);3) определение ренина плазмы и уровня альдостерона в крови и моче (первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона); 4) тест с дексаметазоном, УЗИ надпочечников (синдром Кушинга);5) сбор суточной мочи для определения концентрации катехоламинов, метанефринов и ванилилминдальной кислоты (феохромоцитома);6) эхокардиография, аортография, рентгенограмма грудной клетки (узуры ребер на дистальной части дуги аорты указывают на коарктацию аорты) .

Лечение.

Целью антигипертензивного лечения являются снижение артериального давления до целевого уровня для разных групп больных (гипотензивная терапия в узком смысле слова), предотвращение [либо отсрочка] возникновения сердечно-сосудистых осложнений, таких как инсульт, гипертрофия ЛЖ, ИБС (включая ОИМ и ХСН), снижение смертности и улучшение качества жизни больных. Это достигается благодаря комплексному подходу к лечению, включающему немедикаментозные, медикаментозные, хирургические и детоксикационные методы.

Принципы немедикаментозного лечения.

1. Нормализация массы тела

2. Ограничение употребления алкоголя

3. Повышение физической активности

4. Ограничение потребления соли

5. Адекватное потребление K, Mg, Ca

6. Прекращение курения

7. Ограничение употребления животных жиров

Медикаментозное лечение.

Учитывая сложный характер развития ЗАГ , в большинстве случаев необходи­мо проводить комбинированную терапию, включающую лекарственные средст­ва, воздействующие на различные звенья ее патогенеза.

К основным группам лекарственных средств, применяемых при лечении ЗАГ относятся:

1. Диуретики.

2. ИАПФ.

3. Антагонисты кальциевых каналов -АКК.

4. Бета-адреноблокаторы – БАБ .

5.Блокаторы ренин-ангиотензин рецапторов- БРА.

6.Альфа-адреноблокаторы.

При проведении индивидуальной фармакотерапии необходимо учитывать величину и характер повышения систолического и диастолического артери­ального давления, частоту сердечного ритма, состояние центральной гемоди­намики, функции почек, конституцию больного, характер и длительность про­водимой лекарственной терапии и, конечно, сопутствующие заболевания.

На первом этапе АД снижают не более чем на 25 % от исходного уровня. Затем, если позволяет состояние больного и отсутствуют признаки преходящего нарушения мозгового и коронарного кровообращения, почечной недостаточности – снижают до целевого уровня.

Больные ЗАГ имеют нарушенные механизмы ауторегуляции в жизненно важных органах, главным образом, - в мозге и почках. Поэтому неадекватное снижение АД у таких больных может привести к серьезным, опасным для жизни осложнениям. Для уменьшения АД при данной патологии оказывается неэффективным применение одно- и двухкомпонентной схем лечения. Поэтому сразу используют комбинации из трех или четырех групп препаратов , например:

1/ диуретик, b- адреноблокатор, иАПФ; 2/ диуретик, антагонист кальция, ИАПФ; 3/ b- адреноблокатор, диуретик, антагонист кальция, 4/ b- адреноблокатор, диуретик, антагонист кальция, ИАПФ.

Рассмотрим потенциально значимые тройные лекарственные комбинации:

1. Диуретики + бета-блокаторы + антагонисты кальция: очень мощная комбинация, которая может применяться при лечении злокачественной гипертензии.
2. Диуретики + антагонисты кальция + ингибиторы АПФ: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с гипертонией и сахарным диабетом, у которых имеется ИСГ или злокачественная гипертония.
3. Антагонисты AT1-рецепторов + антагонисты кальция + диуретики: эта тройная комбинация может помочь достичь целевых уровней АД (<130/85 мм рт. ст.) у больных с артериальной гипертонией, имеющих сахарный диабет 2 типа или у больных с ИСГ.
4. Ингибиторы АПФ + антагонисты альфа-адренорецепторов + агонисты имидазолиновых рецепторов: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом, а также больных с метаболическим синдромом, особенно при наличии противопоказаний или плохой переносимости альфа-блокаторов.
5. Ингибиторы АПФ + антагонисты кальция + бета-блокаторы: потенциально благоприятная комбинация при лечении больных с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца

Специфичность лечения ЗАГ обусловлена поражением органов – мишеней. В связи с этим проводится коррекция коронарной, цереброваскулярной и почечной недостаточности.

Необходимо учитывать взаимодействие АГП с лекарствами из других групп. Анализ данных литературы, касающихся результатов рандомизированных контролируемых исследований, свидетельствует о значительном ослаблении вазодилатирующего, натрийуретического и кардиопротективного эффектов ИАПФ при совместном назначении с индометацином и аспирином у больных с артериальной гипертензией, ХСН и ОИМ . В некоторых исследованиях показано ослабление благоприятных эффектов ингибиторов АПФ при совместном назначении с другими нестероидными противовоспалительными средствами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2. При отсутствии адекватного эффекта снижения АД в терапию обязательно включают нижеследующие АГП.

Доксазосин /а-адреноблокатор/ - принимают 2-4 мг утром, эффективен также в урологии при ДГПЖ,

Эпросартан (Теветен®, Солвей Фарма) по 600мг утром, превосходит ингибиторы АПФ именно в аспекте снижения систолического давления . Снижает риск повторных инсультов, улучшает когнитивную функцию.

Валсартан (диован ) назначают по 80 мг утром. В исследовании VIVALDI валсартан уменьшал протеинурию у больных СД. Диован уменьшал частоту новых случаев фибрилляции предсердий на 37 % , улучшая геометрию левого предсердия (Maggioni et al. Am Heart J 2005,149.548-557).

В трайле JUKEI HEART ( Mochzuki S. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and othercardiovascular disease. Jikei Heart Study. Lancet 2007,369.1431-1439) диован снижал сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность на 39% , риск первичного и повторного инсульта на 40%, госпитализацию по поводу ХСН на 47%.

Диован на 57% эффективнее снижал среднесуточное систолическое АД по сравнению с эналаприлом ( Hermida, et al. Ambulatory blood pressure-lowering effects of valsartan and enalapril after a missed dose in previously untreated patients with hypertension . Clinical Therapeutics 2008,30.180-120 ) и на 25% по сравнению с лозартаном ( Fogart еt al. Efficacy of Losartan, Valsartan and Telmisartan in Patients with Mild to Moderate Hypertension. Curr Therapeut Res 2002,63.1.1-14 ) .

Лозартан ( КОЗААР, MSD; сентор, Gedeon Rihter ; лориста , KRKA) назначают по 50 мг утром.

Лориста имеет доказанную эффективность в достижении целевых уровней АД и улучшения качества жизни ( Effiacy and safety of Lorista, Lorista H and Lorista HD in patients with mild to maderate AH. Data on file, KRKA, d.d . Novo mesto , Slovenia ) .

Прием лозартана в дозе 50 мг в сутки понижал уровень мочевой кислоты на 23%, а в дозе 100 мг в сутки на 46% ( Paster R.Z., Snavely D.B., Sweet A.R. Use of Losartan in the Treatment of Hypertensive Patients With a History of Cough Induced by Angiotensin- Converting Enzyme Inhibitors. Clin Ther. 1998,20.5,p.978-p.989.

Телмисартан ( Берингер Ингельхайм) - восстанавливает суточный ритм АД, снижает ГЛЖ. Остаточный коэффициент наибольший среди БРА и составляет 72%. В исследовании DETAIL установлен выраженный нефропротективный эффект телмисартана , который не уступал эналаприлу и реже вызывал кашель. В триале TRENDY прием телмисартана приводил к значимому повышению продукции NO почечным эндотелием у больных СД и АГ, а также снижал экскрецию альбумина. В исследовании ONTARGET/ TRANSCEND телмисартан снижал частоту сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, атеросклерозом периферических артерий, СД, ХСН, перенесших инсульт - пациентов высокого риска. В 2009 году Европейская комиссия EMEA рекомендовала телмисартан для снижения заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромбоза. Воздействуя на PPAR- рецепторы, телмисартан оптимизировал липидный обмен у больных СД. Благодаря его противовоспалительному эффекту уменьшалась концентрации CРБ у больных ОКС, снизилась частота рестенозов после операций стентирования коронарных артерий.

Агонисты I 2-имидазолиновых рецепторов - моксонидин ( физиотенз, Солвей Фарма ) с наилучшей стороны зарекомендовавшие себя у больных сахарным диабетом из-за уменьшения инсулинорезистентности. . Также улучшают функцию эндотелия, уменьшает микроальбуминурию. Принимают 0,4 мг однократно.

Л. Кюлен (Keulen L.) и соавторы (Германия, США) в экспериментальных моделях на животных продемонстрировали положительное влияние моксонидина на чувствительность тканей к инсулину. За время наблюдения достоверно улучшилось инсулин - зависимое усвоение глюкозы в скелетных мышцах, снизились уровни глюкозы и инсулина в плазме и увеличилась толерантность к глюкозе. Авторы делают вывод, что применение моксонидина у больных, страдающих гипертензией в сочетании с инсулиновой резистентностью или диабетом 2 типа, позволит улучшить прогноз и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

Динопростон (простагландин Е2) внутривенно капельно с начальной скоростью 90-110 нг /кг в мин на фоне комбинированного лечения, проводится 2-4 инъекции, после чего устраняется резистентность к другим лекарственным средствам.

Нитропруссид натрия внутривенно капельно с начальной скоростью 0.5-1.5 мкг/кг в мин под контролем АД, противопоказанием является нарушение мозгового кровообращения.

Экстракорпоральные методы очистки крови: 2 – 3 процедуры гемосорбции или плазмофереза. При почечной недостаточности - гемодиализ или гемофильтрация. При наличии отеков, резистентных к диуретикам – изолированная ультрафильтрация плазмы крови. Если улучшение не наблюдается и имеется уремия - показана трансплантация почек. При реноваскулярной АГ, односторонней сморщенной почке, феохромоцитоме, первичном альдостеронизме, коарктации аорты – проводится хирургическое лечение.

Необходимо помнить о возможности избыточного удаления натрия при интенсивном введении мочегонных. Это сопровождается дальнейшей активацией ренин-альдостероновой системы и повышением АД. Предпочтение надо отдать препаратам длительного действия (диувер ) либо ретардным формам. Это позволит избежать повышения АД и кардиоваскулярных осложнений в утренние часы. Следует помнить, что действие ИАПФ проявляется только через две недели, а БАБ через 4-6 недель от начала лечения. Поэтому изменения в протоколе лечения проводятся не ранее чем через месяц.

Диспансерное наблюдение проводится в поликлинике 1 раз в 3 месяца: измерение АД, проводят общеклинический и биохимический (уровень К+, мочевины , креатинина ) анализы крови и мочи, выполняют ЭКГ, изучают глазное дно, неврологический статус. При ухудшении состояния – повторная госпитализация.

Литература:

Henry R. Black, MD. Management of patients with refractory hypertension. Hypertension Primer. Second Edition. 1998.

Donald G. Vidt. Resistant Hypertension. Oparil-Weber. Hypertension.1997.

Hany S.Y. Anton, M.D., and Michael C. Smith, M.D. Resistant Hypertension.

Alderman MH, Budner N, Cohen H, et al.: Prevalence of drug resistant hypertension. Hypertension ll: 71-75, 1988.

Guidelines Subcommittee: 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999, 17:151-183.

Brown MJ, Haydock S: Pathoaetiology, epidemiology and diagnosis of hypertension. Drugs 2000, 59 (suppl 2):1-12.

Dickerson JE, Hingorani AD, Ashby MJ, et al.: Optimisation of antihypertensive treatment by crossover rotation of four major classes. Lancet 1999, 353:2008-2013.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension–European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–1053.

Evidence-based Hypertension, BMJ books, 2001, 239 p.

Prichard BNC. In.: van Zwieten PA. (ed.) The I1– imidazolin receptor agonist moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med 1996; 31–47. В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Т.А. Батыралиев, Н.В. Малышева, В.В. Цурко Взаимодействие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с нестероидными противовоспалительными средствами.2002.

Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия, 2001, т. 7, приложение.

Шустов С.Б., Баранов В.Л., Яковлев В.А., Карлов В.А. Артериальные гипертензии. - СПб: "Специальная Литература", 1997. - 320 с.

Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. - М.: МЦ УДП РФ, 1997. - С. 293-302.

Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. 2. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2001. - С. 10-125.

Седьмой доклад Объединенного Национального Комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) – JNC (ОНК)-7. Основные положения. Кардиология 2003; №8.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. (Руководство для врачей). М., Универсум Паблишинг, 1997.

Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. (под ред. В.С.Моисеева). Москва, "Форте Арт", 2001, 208 с.

Раповец ВА