Биохимия простагландины

. Введение.

Термин «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в

сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся

вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие

сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том,

что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы

(Prostata)в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено,

они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в

литературе сохранился (синоним- простогландины).

В последнее время простогландины и родственные им биологически активные

соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом

пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо

широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое

действие на множество физиологических функций организма, регулируя

гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную

функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются «истинными»

гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что

но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-

видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что

предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные

кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-

линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме

из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения

из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от

ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и

лейкотриенам по схеме:

Фосфоглицериды

Н2О Фосфолипаза

Арахидоновая кислота

Простаноиды

Лейкотриены

1) Простагландины

1) ЛТ А

2)Простациклины

2)ЛТ В

3)Тромбоксаны (ТX)

3)ЛТ С

4)ЛТ D

Циклооксигеназный путь

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения

арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов

катализируется циклооксигеназой, точнее простагландин- синтазой. Известные

к настоящему времени данные о биосинтезе основных простаноидов обобщены в

след. схеме:

соон

Арахидоновая кислота

Аспирин

Простагландин-синтаза

Индометацин 2 О2

соон

О ОН

Простагландина эндоперекиси PG2 Н2

О соон

О R1 НО R1 НО

Тромбоксан А2

ОН ОН

Простациклин (PGI2)

НО R2 О R2 НО

15-Кетометаболиты

cоон

ОН О

соон

ОН

Тромбоксан В2

(Тx В2)

ОН О

6,15- Дикетопростагландин F1а

(Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты R1-R2-боковые

цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).

Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения

молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты,

осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления,

катализируют и циклизацию с образованием промежуточных продуктов

простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2 и PGH2; последние

под действием простагландин-изомераз превращаются в первичные

простагландины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных

продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.

. Первичные простогландины.

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением

эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта,

репродуктивной и респираторной тканей, а также сосудов, модулируют

активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение ,

процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока;

действие их опосредовано через цАМФ и цГМФ.

Тромбоксан А синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезёнки,

легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме; он

вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем самым, тромбообразованию

и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди всех

простагландинов.

Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в эндотелии сосудов,

сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет,

в противоположность тромбоксану, гладкую мускулатуру сосудов и вызывает

дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины,

в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса организма. Оказалось,

что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению

баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив,

наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА : PGI2 для регуляции

функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.

Начальной стадией катаболизма “Классических” простагландинов является

стереоспецифическое окисление ОН- группы у 15- го углеродного атома с

образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент, катализирующий

эту реакцию, 15- оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме,

требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путём

химического расщепления до тромбоксана В2 или путём окисления

дегидрогеназой или редуктазой. Аналогично PGI2 (простациклин) быстро

распадается до 6- кето-PGF1а in vitro , а in vivo инактивируется

окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето-

PGF1а.

. Липооксигеназный путь

Второй путь превращения арахидоновой кислоты- липооксигеназный путь- даёт

начало синтезу ещё одного класса биологически активных веществ-

лейкотриенов. Особенности структуры лейкотриенов заключаются в том, что

хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако у них

отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных связи

и, наконец, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с

глутатионом или с его составными частями (лейкотриен Д может далее

превращаться лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические

эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и

иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В

частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры

дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта, регулируют тонус сосудов,

обладая сосудосуживающим действием и стимулируют сокращение коронарных

артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены.

. Интракавернозные инъекции

Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения

эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения

является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые

стал применять инъекции папаверина в половой член.

Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал

применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению,

значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм,

фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их

введения.

В настоящее время для интракавернозных инъекций используются

простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены

как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы

(prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что

простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.

Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в

кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток

кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови

усиливается и возникает эрекция.

Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность.

Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.

. Биологическое действие простагландинов.

В настоящее время не вызывает сомнений, что простагландины обладают

широким спектром фармакологического действия, вызывая при введение

изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос об их физиологическом

действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом направлении

уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного синтеза

простагландинов под влиянием различных факторов свидетельствуют в пользу

предположения о том, что простагландины играют немаловажную роль в целом

ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.

Действие простагландинов в организме характеризуется рядом особенностей,

одной из которых является локальность эффекта простагландинов. Ввиду

широкого распространения ферментов, метаболизирующих простагландины,

действие последних ограничивается главным образом тканью, в которой они

синтезируются.

В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со многими

гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из причин, обусловливающих

необычную универсальность действия простагландинов.

Действие простагландинов на гипофиз

Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что

инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания

цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20

мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1

мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены

другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под

влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и

сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-

окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет

стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает

освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация

освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов

наблюдается и в условиях «ин виво».

Действие простагландинов на надпочечники.

В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении

в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания

кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при

одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F

и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и

у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение

функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию

гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов

доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана

возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники.

Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона при инкубации

декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс. Действие

ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было более

кратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс

в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующего

действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-

Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона, кортикостерона

и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F

были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло действие ПГ-

Е.

Действие простагландинов на щитовидную железу.

В щитовидной железе различных животных и в том числе человека,

простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ.

Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование коллоида, окисление

глюкозы, связывания йода с белком. Так же как и ТТГ простагландины

увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.

Другие влияния простагландинов.

Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах,

прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани

различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов,

кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо

проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость

направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани,

условий постановки опытов. Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение

проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные.

«Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращений полосок

небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво» все

простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующее

действие. Способность простагландинов влиять на сократительную активность

матки легла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовой

деятельности и искусственного прерывания беременности.

Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного

сока, образованию пепсина и соляной кислоты.

Показано участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге

воспаления у животных и человека обнаружено повышенное образование

простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином.

ПГ-Е и ПГ-А у человека и животных проявляют выраженное

антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием простагландинов

происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего действия,

так и вследствие изменения деятельности почек. У лиц с гипертонией

обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.