АЛЛEРГИЯ АСТМА И КЛИНИЧEСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ М 2000 107 С 2

Итогом описанных процессов является формирование полноценного аллерген-специфического воспалительного ответа. В зависимости от того, в каком органе или ткани произойдет встреча аллергена с фиксированными на клетках воспаления IgE антителами, возникают характерные проявления, создающие клиническую картину аллергического заболевания: на конъюнктиве глаз - аллергического конъюнктивита с характерными симптомами зуда, слезотечения, светобоязни, на слизистой носа - аллергического ринита с симптомами обильного выделения слизи, зуда, чихания, заложенности носа, в бронхо-легочном аппарате - бронхиальной астмы с признаками обратимого нарушения проходимости бронхов вследствие сокращения гладкой мускулатуры бронхов, отека слизистой, гиперсекреции слизи и закупорки ею просвета мелких бронхов, в поверхностных слоях кожи - аллергической крапивницы, в глубоких слоях дермы - отеков Квинке и т.д. Если в реакцию одномоментно включается значительное число эффекторных клеток аллергии, распределенных в разных тканях, то возникает общая системная реакция - анафилактический шок.
Итак, приведенные выше сведения иллюстрируют то, что IgE, возникший в ходе эволюции позже всех других классов иммуноглобулинов, имеет всю атрибутику общих закономерностей строения, запуска синтеза, сборки молекулы, механизмов регуляции, присущих таковым других мономерных иммуноглобулинов. Принципиальным эволюционным приобретением является появление в молекуле нового иммуноглобулина участка с высоким сродством к рецепторной структуре клеток воспаления. Это обеспечивает появление качественно новой формы реактивности, обладающей высокоспецифическим иммунологическим распознаванием чужеродного, с одной стороны, и универсальностью реакции воспаления в осуществлении функции отграничения зоны действия и элиминации повреждающего агента, с другой.
Представление об аллергическом ответе как о биологически целесообразном акте, заставляет по-новому ставить вопрос о причинах клинически развернутых проявлений аллергии: что вынуждает организм включать эту форму реагирования? При такой постановке вопроса ответ напрашивается сам собой: то, что позволяет проникать в организм антигенам в форме аллергенного материала. Иными словами, состояние гистогематических барьеров (а именно. кожи и слизистых) является фактором, делающим ненужным или, напротив, вынуждающим отреагировать аллергическим ответом. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют систематические исследования противоаллергенной функции покровных тканей. Имеются лишь разрозненные и в большей части косвенные свидетельства нарушения функции гистогематических барьеров у лиц с клинически выраженной аллергией.
Взгляд на аллергический процесс как на столь же биологически целесообразную реакцию, как и воспаление, но направленную на проникший в организм конкретный патоген - аллерген, позволяет предусмотреть новые направления исследований. Значение таких исследований трудно переоценить, так как от их результатов зависит создание действительно оправданных способов предупреждения и ликвидации аллергических болезней путем, прежде всего, восстановления нарушенной функции барьерных тканей.
За счет взаимодействия со своими рецепторами (Fc?RI и Fc?RII) молекула IgE выполняет запускающую и организующую роль в вовлечении в реакцию всего разнообразия клеточных участников, их цитокинов и провоспалительных/проаллергических медиаторов. В то время как свойства и функции этих посредников всесторонне изучаются, биологическая активность метаболитов проаллергических медиаторов самостоятельно не исследуется. A priori считают, что такие метаболиты, утратив провоспалительные/проаллергические свойства, исключаются из аллергического процесса. Между тем, не лишено основания предположение о том, что существует обратная связь между образованием метаболитов проаллергических медиаторов и выраженностью аллергического ответа. Иными словами, образующиеся метаболиты могут быть функционально не инертными соединениями, а иметь противоаллергические свойства, обеспечивающие сдерживание и завершение аллергической реакции. Изучение такой возможности представляет новое перспективное направление как в выяснении фундаментальных закономерностей обратного развития IgE-опосредованного процесса, так и в обосновании создания новых противоаллергических средств.
Роль IgE не ограничивается участием лишь в клинически проявляющейся симптоматике аллергии. Об этом свидетельствует внушительный перечень состояний, при которых возникают существенные изменения продукции и содержания IgE. Среди разных синдромов и болезней, протекающих с изменением уровня IgE, участие IgE более или менее понятно при паразитарных инвазиях, при которых IgE обеспечивает противопаразитарный иммунитет. Роль IgE во всех других патологиях остается совершенно неизученной, и потому ликвидация такого пробела является другой актуальной задачей.
Совершенно без внимания до настоящего времени остается функция IgE при низких уровнях аллергенной стимуляции. Что такая стимуляция происходит в обычных, не нарушенных антропогенными воздействиями условиях, с очевидностью свидетельствует факт постепенного увеличения с возрастом содержания IgE как у животных, так и у человека.
Наконец, признание биологически целесообразной функции IgE-опосредованных реакций ставит вопрос о последствиях радикальной блокады такой способности реагирования (к чему так стремится практическая медицина). Какими эти последствия могут оказаться для высокоорганизованных животных и их потомств, в настоящее время реально стало выяснить на лабораторных объектах дефицитных по IgE и IgE-ответу. На сегодня наиболее биологически оправданным методом лечения аллергии является аллерген-специфическая гипосенсибилизация/иммунотерапия, которая не направлена на радикальное устранение аллергической реактивности, а предусматривает переключение IgE-ответа искусственным повышением антигенной нагрузки на бессимптомный (безболезненный для пациента) способ узнавания и инактивации антигена.
Разработка указанных направлений исследований, которые рано или поздно будут проведены, позволит понять суть одного из позднейших эволюционных приобретений, каковым является аллергия, и тем самым обосновать принципиально новые подходы к устранению условий, делающих необходимым возникновение аллергического ответа.

ФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ЭКОЛОГИЯ
Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Ширшев С.В., Шилов Ю.И.,
Шмагель К.В., Демаков В.А., Черешнева М.В., Тузанкина И.А., Осипенко А.В.,
Раев М.Б., Королевская Л.Б., Старкова Е.А., Баданина О.Н., Ширшева И.В.
Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, Пермь
ОФИ ИЭГМ, Екатеринбург

В настоящее время на стыке физиологии, иммунологии и экологии возникло новое направление - экологическая иммунология (ЭИ), которое изучает особенности функционирования иммунной системы в условиях изменяющейся окружающей среды, причем, меняющейся в основном под влиянием антропогенных факторов.
Содержание современной экологии определяется из концепции уровней организации жизни, которые составляют своеобразный биологический спектр (рис. 1). В результате взаимодействия с окружающей средой на каждом уровне (сообщество, популяция, организм, орган, клетка, ген) возникают соответствующие функциональные системы (эко- и популяционные системы, системы организмов, органные, клеточные и генетические). Верхняя часть этого спектра является предметом изучения классической экологии. В настоящее время, развитие экологии по пути углубленного исследования воздействия факторов окружающей среды на различные функциональные процессы организма привело к выделению таких новых отраслей, как экобиохимия, экогенетика, экоиммунология.

Рис. 1. Уровни организации жизни
Наши современные представления о воздействии экологических факторов на организм, среди которых можно выделить физические, химические, биологические, психологические и социальные, представлены на следующей схеме (рис. 2). Исходя из концепции многоуровневой регуляции гомеостаза, мы рассматриваем действие экогенных факторов соответственно этим уровням: центральному, системному, межсистемному, клеточному и молекулярному.

Рис. 2. Экологические воздействия и системы поддержания гомеостаза организма

Реакции адаптации проявляются на уровне различных, и в первую очередь регуляторных систем (нервной, эндокринной, иммунной, системы неспецифической резистентности). Антропогенные факторы вносят свой дополнительный вклад в раздражительную нагрузку и нередко приводят к срыву нормальных адаптационных процессов.
В течение последних лет мы определили основные направления проведения исследований по ЭИ:
1. Изучение иммунной системы работников промышленных предприятий.
2. Исследование иммунной системы людей, прежде всего детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах.
3. Проведение натурных экспериментальных исследований на животных, помещенных в производственную или жилую зону.
В качестве примера воздействия на иммунную систему производственных факторов можно привести результаты обследования рабочих двух нефтепромыслов (Осинского и Гежского), добывающих нефть в зоне проведения подземных атомных взрывов. Взрывы проводились в 70-80 гг. с целью увеличения нефтеотдачи.
У обследованных нефтяников по сравнению с группой здоровых взрослых мужчин, проживающих в экологически благополучном районе г. Перми, было обнаружено тотальное снижение численности Т- и В-лимфоцитов, угнетение активности фагоцитоза и дисиммуноглобулинемия, выраженность которых зависела от стажа работы на месторождении.
Учитывая, что помимо возможного радионуклидного воздействия работники нефтепромыслов постоянно подвергаются воздействию нефтепродуктов и ряда других, технологических ксенобиотиков, было проведено иммунологическое обследование группы рабочих, занятых на аналогичном производстве, но не имевших контакта с радиацией. Это рабочие Кокуйского, расположенного близь Кунгура, месторождения.
Было установлено, что контакт с одной нефтью (без радиации) также оказывал выраженный иммунодепрессивный эффект.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что производственные факторы способны приводить к развитию вторичного Т-клеточного и комбинированного иммунодефицитного состояния.
Второй компонент иммунологического мониторинга - исследование иммунной системы детей, проживающих в районах экологического неблагополучия. Наблюдение проводится уже в течение 10 лет.
Оказалось, что в этой группе обследованных к 5-летнему возрасту постепенно формируется экологическая иммуносупрессия: снижается (по сравнению с показателями детей того же возраста, проживающих в экологически благоприятном районе) численность Т-лимфоцитов, возрастает количество В-клеток, уменьшается концентрация иммуноглобулинов класса G в крови. Вместе с тем у 5-летних детей из зоны неблагополучия была зафиксирована стимуляция активности фагоцитов. Следует отметить, что к 9-летнему возрасту повышение активности сменялось угнетением фагоцитоза, а к пубертатному периоду данный показатель вновь превышал уровень поглотительной способности фагоцитов детей, проживающих в благоприятном районе.
Таким образом, создается впечатление, что при анализе возрастной динамики мы сталкиваемся с проявлением варианта адаптационной реакции на воздействие комплекса антропогенных факторов. Для отдельно взятых параметров регистрируется волнообразность изменений: фаза стимуляции чередуется с последующим угнетением. Это наглядно демонстрирует пластичность компенсаторных возможностей иммунной системы растущего организма.
Определение химического носительства, проведенное у детей, проживающих в экологически неблагополучных районах Пермской области, обнаружило повышенное (в 1,4-2,6 раза) содержание в волосах хрома, марганца, свинца, меди, кобальта; в моче - свинца, марганца, меди, кобальта, цинка, бутанола, этилбензола, сероводорода. Содержание металлов и органических соединений в биосредах детей прямо коррелировало с загрязнением окружающей среды этими ксенобиотиками.(R=0.81).
Параллельно исследованиям у взрослых, работающих на производстве, у детей, проживающих в неблагоприятных промышленных районах, в этих же регионах проведен натурный эксперимент на лабораторных животных.
В динамике наблюдений (до 120 суток) оценивали иммунный статус, параметры монооксигеназной системы печени, проводили цитогенетический анализ костного мозга, анализ мутаций в половых клетках самцов крыс.
В исследованиях было установлено, что уровень хромосомных аберраций костного мозга крыс и мышей постепенно возрастал в течение их экспозиции на площадках промышленных предприятий и селитебной территории города. Показатель частоты аберраций на 100 метафаз превышал уровень нарушений в контроле (экспозиция в благоприятном для проживания районе) в 2-2,5 раза.
В этих же группах животных выявлены изменения в состоянии монооксигеназной системы печени и выраженное угнетение гуморального иммунного ответа, а также эффекты формирования генетических нарушений в генеративных клетках крыс-самцов.
Общий результат клинических и экспериментальных исследований позволяет сделать следующий вывод: антропогенные факторы влияют на функционирование иммунной системы и могут приводить к развитию экологически обусловленного вторичного иммунодефицитного состояния (ЭОВИДС). Очевидно, на наш взгляд, что настало время переходить от эпизодических исследований к постоянному мониторингу состояния и функции иммунной системы людей, подвергающихся длительному воздействию экологически вредных факторов.
Варианты реализации экологических воздействий на иммунную систему приведены на следующей схеме (рис. 3). Результат экогенных влияний - это адаптация иммунной системы или ее дисфункция. Варианты адаптации: первый - отклонения в иммунограмме отсутствуют, клинических проявлений нет, второй - установлены отклонения в иммунограмме, клинических проявлений нет (это, на наш взгляд, как раз тот вариант, который нередко включается в состав нормы и определяет ее вариацию и "размывание"). Дисфункция иммунной системы или развитие ЭОВИДС - это результат срыва адаптационных механизмов.

Рис. 3. Возможные варианты экогенных отклонений в состоянии иммунной системы и
подходы к их коррекции
Мы считаем, что в условиях экологического неблагополучия, в зависимости от состояния адаптации или срыва адаптационных механизмов, необходимо проведение мероприятий, направленных на нивелирование экогенного воздействия на иммунную систему. Одно из важных преимуществ ЭИ, по сравнению с другими разделами экологических исследований, состоит не столько в фиксации факта неблагополучия, сколько в реальных возможностях иммунокоррегирующей терапии, которая, во многом, способна нивелировать экологически неблагоприятное воздействие на организм. В зависимости от ситуации это может быть иммунопрофилактика, иммунореабилитация или иммунотерапия. С нашей точки зрения, именно здесь происходит слияние понятий "экологическая" и "клиническая" иммунология.
Мы выделяем следующие 4 формы ЭОВИДС:
1. Дефицит Т-системы иммунитета;
2. Дефицит В-системы иммунитета (изолированно встречается крайне редко);
3. Дефицит системы фагоцитоза;
4. Комбинированные расстройства (чаще дисфункции Т- и фагоцитарной систем.
В соответствии с приведенной классификацией нами разработаны принципы посиндромной иммунокоррегирующей терапии, включающие:
- коррекцию Т-системы;
- коррекцию В-системы;
- коррекцию фагоцитоза.
Для демонстрации эффективности проведения иммунореабилитации можно привести следующий пример.
Детям одного из районных центров Пермской области - г. Красновишерска - на основании анализа данных их иммунограмм была назначена превентивная (по показаниям) иммунокоррекция. При повторном иммунологическом обследовании отмечена выраженная положительная динамика. Наиболее примечательно, что заболеваемость в этой группе детей в течение года снизилась в 6 раз.
В последние годы существенно возрос интерес к новому разделу патологии - нейроиммунологии. Фактический материал, накопленный со времен Г.Селье, позволяет достаточно обоснованно утверждать, что нейроэндокринные, стресс-реализующие системы в значительной степени контролируют систему иммунобиологического надзора.
Данные, полученные нами, позволяют углубить представления об относительно слабо разработанном аспекте нейро-эндокринно-иммунологических взаимодействий - о влиянии иммуномодуляторов нового поколения на эффекторные механизмы стресс-реакции.
Исследования проведены на экспериментальной модели острой стрессорной реакции (крысы с проникающим ранением глаза).
Было установлено, что в первые трое суток после повреждения развивается депрессия относительных и абсолютных показателей НСТ-теста, сопровождающаяся значительным увеличением в крови суммарно-го количества фагоцитирующих клеток. В этот же период у травмированных животных было отмечено развитие гипергликемии.
Назначение полиоксидония на фоне травмы (как изолированно, так и в составе базисной терапии) приводило к нивелированию отклонений НСТ-теста, и показателей фагоцитоза, уменьшало снижение числа тимоцитов, вызванного глюкокортикоидами, препятствовало развитию гипергликемии. При этом патоморфологические исследования, проведенные через 12 дней после повреждения глаза, показали, что включение полиоксидония в комплексную терапию оптимизировало течение раневого процесса по параметрам наименьшей инфильтрации зоны разрушения иммунокомпетентными и эффекторными клетками. Строение рубцовой ткани было более упорядоченным, компактным, бессосудистым.
Полученные результаты позволяют отнести полиоксидоний к стресс-ограничивающим факторам, то есть факторам, препятствующим реализации эффектов глюкокортикоидов на ткани-мишени. Это определяет переход организма к толерантной стратегии адаптации (в отличие от обычной стрессорной, резистентной, калоригенной, неэкономной) в процессе неспецифического усиления иммунореактивности. Данные об уменьшении тяжести стрессорной патологии на фоне иммуностимуляции открывают важную перспективу в профилактике и лечении неинфекционных болезней человека. Иными словами, можно поставить вопрос о неспецифической иммунопрофилактике стрессорной патологии. Механизм формирования толерантной стратегии адаптации при неспецифической иммуномодуляции представлен на схеме (рис. 4).
Опираясь на полученные нами результаты и разработанные схемы посимптомной иммунокоррекции можно попытаться определить дальнейшие перспективы развития данного направления ЭИ. На наш взгляд, это постепенный переход от фиксирования наличия тех или иных вариантов вызванных антропогенными факторами иммунодефицитных состояний к профилактическому предотвращению их развития и иммунотерапии установленных отклонений.

Рис. 4. Изменение стратегии адаптации иммунной системы при введении полиоксидония

Здесь следует отметить ряд важных для практики положений:
- иммунная система - индикаторная система экологического неблагополучия; она чутко реагирует на изменение условий окружающей среды;
- синдром ЭОВИДС, формирующийся на фоне воздействия экологически вредных факторов, может быть ликвидирован применением адекватной иммунокорригирующей терапии;
- наиболее частые проявления ЭОВИДС - это хронический инфекционный процесс, обусловленный активацией оппортунистов микробной и вирусной природы, и псевдоаллергические синдромы;
- эффективность иммуномодуляторов в терапии ЭОВИДС определяется фазой развития синдрома: она выше в фазе ремиссии и ниже в фазе обострения;
- с целью оздоровления населения экологически неблагополучных регионов фаза ремиссии ЭОВИДС должна эффективно использоваться для проведения иммунопрофилактических мероприятий.
Исследование влияния экологического окружения на состояние иммунитета подразумевает наличие для сравнения показателей контрольной группы или нормы. Как правило, для такого исследования подбирается здоровая группа из экологически благополучного региона. В то же время, при изучении иммунного статуса на фоне различных патологических состояний для сравнения обычно отбирают здоровых доноров, проживающих в том же экологическом районе, где находятся обследуемые больные. Кроме того, в настоящее время введено понятие региональных норм и рекомендуется каждой лаборатории иметь "собственные" показатели нормы. По сути, это продолжение статистической идеи Ю.Конгейма, высказанной им в конце 19 века: норма - это то, что свойственно большинству особей. Выше, разбирая варианты адаптации иммунной системы к экогенным нагрузкам, мы уже отметили, что отклонения в показателях иммунограммы (и не только иммунограммы) при отсутствии клинических проявлений может отражаться на параметрах нормы в экологически неблагоприятных регионах.
Для подтверждения сказанного можно продемонстрировать некоторые иммунологические показатели нормы, приведенные в отечественных журнальных статьях в течение трех последних лет для различных регионов страны от Новосибирска до Белоруссии. Вот пределы их варьирования (крайние значения - это средние показатели, приведенные разными исследователями для своих регионов):

CD3, % 52-72 CD4, % 32-43 CD8, % 15-28 Ig A, г/л 1,8-2,6 Ig М, г/л 1,0-1,6 Ig G, г/л 8,4-14,8
Настоящий пример показывает, что среднестатистический подход приводит к "размыванию" понятия нормы: средние величины показателей порой отличаются в два раза. И это притом, что выборка сделана всего из 10 статей.
Несомненно, что здесь присутствуют различия в методологических подходах, а также субъективные факторы. Однако мы преднамеренно взяли показатели, которые получают относительно унифицированными лабораторными методами: так определение классов иммуноглобулинов все исследователи выполняли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини.
Установленные отличия на наш взгляд могут объясняться самыми различными причинами: возрастным и половым составом обследованных, генетическими, климатическими и социальными факторами. В то же время, на наш взгляд, они во многом определяются действием экологических факторов. Мы также считаем правомерным использование этих показателей для сравнения при изучении в данном регионе состояния иммунной системы у больных с конкретной патологией. Однако интерпретация их в качестве нормы или показателей здоровых людей, по-видимому, не является достаточно обоснованной.
Развитие концепции нормы в условиях изменяющейся экологической обстановки и разработка показателей здоровья является насущной и перспективной задачей как экологии, так и экологической физиологии и иммунологии.
Таким образом, основными перспективными направлениями развития ЭИ, с нашей точки зрения, могут быть следующие:
1. Развитие концепции нормы в условиях изменяющейся экологической обстановки и разработка иммунологических показателей здоровья. Постепенный переход от среднестатистических региональных норм к показателям реально здорового организма.
2. Определение для различных по природе экологически неблагоприятных факторов общих механизмов, являющихся основой для формирования синдрома ЭОВИДС.
3. Опираясь на принципы многоуровневой регуляции постоянства внутренней среды организма, необходимо обратить внимание на ее молекулярный уровень, основу которого определяет наследственный материал и функционирование генома.
4. Углубленное исследование функциональных показателей иммунной системы людей, подверженных постоянному воздействию антропогенных факторов. При этом необходимо переходить от эпизодических обследований к постоянному мониторингу.
5. В экологически неблагополучных районах необходимо на основе иммунологического обследования активно проводить иммунокоррекцию, которая, во многом, способна нивелировать экологически неблагоприятное воздействие на организм. То есть, следствием иммунологического мониторинга должны быть иммунопрофилактика, иммунотерапия или иммунореабилитация.

ПРОБЛЕМЫ ГИСТОФИЗИОЛОГИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Труфакин В.А., Шурлыгина А.В.
Институт клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, Новосибирск

В последнее время во всем мире растет интерес к исследованию иммунных функций на тканевом уровне. И это не случайно, так как именно в тканях, образующих органы иммунитета, а также практически во всех других тканях организма иммунокомпетентные клетки проходят все этапы своего созревания, выполняют свои функции, подвергаются апоптозу, постоянно находясь под влиянием тканевого микроокружения и взаимодействуя с ним. Особенностью гистофизиологии иммунной системы является ее чрезвычайная динамичность. В ней постоянно идут процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, апоптоза лимфоцитов. На каждом из этих этапов происходит экспрессия тех или иных поверхностных молекул - рецепторов и маркеров - и продукция биологически активных веществ - цитокинов. Следует особо отметить, что все гистофизиологические процессы в иммунной системе, равно как и функция иммунокомпетентных клеток, имеют определенное метаболическое обеспечение, которое складывается из специфического и неспецифического компонента. К первому относятся метаболические пути, специфически запускающие процессы пролиферации, дифференцировки или апоптоза иммунокомпетентных клеток (например, протеинкиназная или аденилатциклазная системы), а ко второму можно отнести все метаболические процессы, связанные с жизнеобеспечением клетки (синтез ДНК, РНК, белка, энергетический метаболизм и др.), которые являются необходимым условием нормального функционирования специфических метаболических систем, а, следовательно, и обеспечения эффективного выполнения специфических функций иммунной системы (2, 8, 9, 14, 19, 46).
Гистофизиологические процессы в иммунной системе достаточно автономны, но, тем не менее, модулируются влияниями нервной, эндокринной систем, факторов внешней среды и внутренними метаболическими сдвигами. С другой стороны, иммунная система влияет на нервные и эндокринные функции по принципу обратных связей, а через них - и на весь организм (12, 18, 45). С этих позиций иммунную систему можно рассматривать как общерегуляторную систему организменного уровня наряду с нервной и эндокринной. К специфическим функциям иммунной системы можно отнести распознавание, связывание и элиминацию антигена, как внешнего, так и внутреннего происхождения. Все эти функции иммунной системы обеспечиваются гистофизиологическими, морфогенетическими процессами (рис. 1).
Подтверждением тому служат многочисленные исследования, показавшие развитие иммунопатологии при первичном нарушении процессов пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, метаболизма и апоптоза иммунокомпетентных клеток. С другой стороны, избирательное, целенаправленное влияние на нарушенный, или ослабленный гистофизиологический процесс является непременным условием успешной иммуномодуляции, иммунокоррекции и иммунореабилитации (24). В качестве примера можно привести стимуляцию дифференцировки лимфоцитов препаратами тимуса, супрессирование избыточной пролиферации лимфоцитов цитостатиками, или глюкокортикоидными гормонами, стимуляцию пролиферации и дифференцировки Т-хелперов1 или Т-хелперов 2 соответствующими цитокинами и т.д.
Итак, с точки зрения морфолога можно дать следующее определение иммунной системе.
Иммунная система - это совокупность клеточных элементов от полипотентной стволовой кроветворной до эффекторной клетки (Т-эффектор, иммуноглобулинсинтезирующая клетка, макрофаг), находящихся в процессах пролиферации, дифференцировки, миграции. кооперации и гибели, а также стромальных элементов и межклеточного вещества.
Морфогенетические процессы в иммунной системе - пролиферация, дифференцировка, миграция, кооперация и апоптоз - генетически детерминированы, обусловлены метаболизмом, экспрессией рецепторов и продукцией цитокинов, синхронизированы с факторами внешней среды, взаимодействуют с нервной и эндокринной системами, регулируются внутрииммунными факторами, поддержаны микроокружением, протекают в реальном режиме времени, отличаются фазностью и динамичностью, создают оптимальный баланс популяций лимфоцитов.
Оптимальный иммунитет обусловлен наличием оптимального баланса иммунокомпетентных клеток, поддерживаемого оптимальными процессами пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, метаболизма, экспрессии рецепторов, апоптоза и продукции цитокинов.

Рис. 1. Схема участия основных гистофизиологических процессов иммунной системы в обеспечении ее функций и их регуляции на локальном и организменном уровнях
Динамичность гистофизиологии иммунной системы обусловливает необходимость ее рассмотрения в пространственно-временном аспекте (13, 16). Cтруктурно-временная организация иммунной системы - комплекс биоритмов основных динамических морфогенетических процессов с определенными фазовыми взаимоотношениями внутри данного комплекса и с нервной и эндокринной системами (4). Следует отметить, что принцип структурно-временной организации иммунной системы тесно перекликается с концепцией "мобилей", сформулированной в 1982 г. Р.В.Петровым, которая постулирует необходимость определенного "оптимального" соотношения элементов системы для ее эффективного функционирования. Развивая этот тезис можно сказать, что "оптимальное морфофункциональное соотношение" элементов иммунной системы постоянно и ритмически меняется во времени, находясь в состоянии динамического равновесия с колебаниями условий внешней и внутренней среды и формируется комплексом биоритмов пролиферации, дифференцировки, миграции, кооперации, метаболизма и гибели иммунокомпетентных клеток (21).
Подтверждением тому являются сведения о наличии циркадных вариаций количества лимфоцитов в лимфоидных органах и крови, пролиферации и метаболизма лимфоцитов, уровня гуморального иммунного ответа (4, 33, 34, 38).
Обнаружены 24-часовые ритмы содержания в крови людей и экспериментальных животных субпопуляций, экспрессирующих различные рецепторы и маркеры (CD4, CD8, CD3, CD25, CD56 и др.), а также суточные вариации продукции цитокинов - интерлейкинов, интерферона, фактора некроза опухоли (28, 38, 41, 44).
Математический анализ наших экспериментальных данных (4) и сопоставление их с литературными сведениями позволило нам представить следующую гипотетическую схему циркадной организации структурных, метаболических и функциональных параметров иммунной системы у лабораторных мышей, связав их с суточной ритмикой ее общей функциональной активности, определяемой по интенсивности гуморального иммунного ответа на антиген, применяемый в разное время суток. В утренние и дневные часы отмечаются максимальные показатели пролиферации, энергетического метаболизма, активности аденилатциклазы, фагоцитоза, рециркуляционной активности периферических лимфоцитов. В это же время в плазме крови повышена концентрация тимозина-альфа1 и снижена концентрация глюкокортикоидных гормонов (40). Все это, по-видимому, обеспечивает наилучшие условия для протекания индуктивной фазы иммунного ответа, в связи с чем, наибольшее количество антителообразующих клеток и наиболее высокая реакция ГЗТ на Т-зависимый антиген наблюдается после иммунизации в утренние и дневные часы (11, 32, 36).
В ночной период суток идет миграция клеток, прошедших дифференцировку в центральных органах иммунитета на периферию. Метаболическая и рециркуляционная активность выселившихся клеток невысока, снижена и фагоцитарная активность макрофагов. В плазме крови содержится меньше гормонов тимуса, соматотропного, тиреотропного гормонов, стимулирующих клеточную пролиферацию и дифференцировку в иммунной системе и повышена концентрация глюкокортикоидов, оказывающих иммуносупрессивный эффект (20, 40). В связи с этим индуктивная фаза иммуногенеза может протекать менее эффективно, что, вероятно и приводит к формированию более низкого иммунного ответа после вечерне-ночной иммунизации Т-зависимым антигеном (рис. 2).
Характер структурно-временной организации иммунной системы, определяемый выраженностью и направленностью внутри- и межсистемных связей между биоритмами отдельных параметров, по-видимому, является генетически детерминированным и отражает ее функциональное состояние (21).
Таким образом, структурно-временная организация иммунной системы представляет собой комплекс биоритмов основных динамических морфогенетических процессов с определенными фазовыми взаимоотношениями внутри данного комплекса и с нервной и эндокринной системами.
Регуляция гистофизиологических процессов иммунной системы осуществляется на разных уровнях. Это "внутрииммунные" регуляторные факторы (гормоны тимуса, цитокины), а также влияния эндокринной и нервной систем (1, 5, 7, 12). В последние годы установлено, что в иммунорегуляции участвуют не только различные отделы ВНС, но и высшие нервные функции - поведенческие и психоэмоциональные. Механизмы влияния психической деятельности на состояние иммунологических параметров пока остаются не раскрытыми. Однако, экспериментальные и клинические исследования убедительно говорят о существовании взаимосвязей между высшими отделами нервной системы и иммунной системой. При этом, различные отклонения в высшей нервной деятельности, по всей вероятности, достаточно специфично влияют на различные морфофункциональные параметры лимфоидной ткани и иммунокомпетентных клеток (1, 6, 17).
Важным моментом в проблеме регуляции иммунных функций является исследование ее временных закономерностей. На настоящий момент можно думать, что основной принцип хроноиммунорегуляции состоит в поддержании определенной синхронизации биоритма продукции регуляторного фактора (гормона, нейромедиатора, цитокина) и чувствительности к нему иммунокомпетентных клеток, связанной с цикличностью экспрессии на них соответствующих рецепторов, а также с флуктуациями их метаболического потенциала (а возможно, и того и другого вместе), что имеет большое значение для регуляции иммунного статуса и иммунных реакций на общеорганизменном уровне (11, 25, 26, 27) (рис. 3).

Рис. 2. Гипотетическая схема структурно-временной организации иммунной системы.
Темная и светлая область круга - ночной и дневной период суток

Рис. 3. Суточные вариации экспресии рецепторов к адреналину и интерлейкину 2 на тимоцитах крыс и мышей и концентрации эндогенного фактора (для адреналина), либо эффекта введения экзогенного вещества в разное время суток (для ИЛ2). Звездочками обозначены параметры, достоверно отличающиеся друг от друга (p < 0,05).
О значимости временных закономерностей продукции эндогенных регуляторных факторов в регуляции иммунной системы говорят результаты исследования суточных вариаций концентрации тимозина-альфа1 в плазме крови здоровых женщин и больных острыми и хроническими воспалительными заболеваниями матки и придатков. Выявлено, что и общий уровень, и циркадные колебания тимусного пептида меняются при заболевании и в процессе лечения, причем выраженность данных изменений коррелирует с формой воспалительного процесса (острый или хронический) и с эффективностью лечения (эффективное или неэффективное) (рис. 4). Предполагается, что суточные вариации продукции тимусных гормонов не менее (а может быть и более) важны для регуляции иммунитета, чем их количество.

Рис. 4. Суточные вариации концентрации тимозина-альфа1 в плазме крови доноров и больных хроническим сальпигоофоритом до и после лечения. 1 - доноры, 2 - больные до лечения, 3 - больные после эффективного лечения (применение иммунокоррекции), 4 - больные, пролеченные без положительного эффекта (антибактериальная терапия без иммунокоррекции). Звездочки - достоверные отличия вечерней концентрации гормона от утренней.

Функциональное состояние иммунной системы зависит от структуры ее суточной временной организации, являющейся составной частью общей циркадной программы организма. Поэтому биоритмы иммунной системы должны быть синхронизированы с множеством других циклических процессов для того, чтобы в каждый данный момент времени состояние системы не входило в противоречие с уровнем функционирования всего организма. Согласно современным представлениям внешние датчики времени, среди которых для млекопитающих ведущую роль играет световой режим, влияют на суточные ритмы организма не только опосредованно через воздействие на режимы двигательной и пищевой активности, но и непосредственно через ретино-гипоталамический тракт (30), СХЯ, ВШСГ и эпифиз (48). В настоящее время получены многочисленные данные об иммуномодулирующем действии мелатонина - нейрогормона, продуцируемого эпифизом и участвующего в фотопериодическом контроле суточных и сезонных биоритмов организма (29, 34, 36, 41, 44, 47). Можно предполагать, что и суточная ритмика параметров иммунной системы в определенной степени регулируется эндокринной функцией эпифиза. В наших экспериментах показано, что воздействия, направленные на усиление синтеза мелатонина, привели к нормализации нарушенной суточной ритмики клеточного состава тимуса и лимфатических узлов крыс. Таким образом, иммуномодулирующее действие мелатонина, по всей видимости, связано не только с его непосредственным действием на иммунокомпетентые клетки, но и с нормализацией биоритмов гистофизиологических процессов в иммунной системе и приведение их в соответствие с общей циркадной программой целостного организма.
Взгляд на иммунную систему с точки зрения пространственно-временной организации ее гистофизиологии находит применение и в клинической иммунологии. На данном этапе уже ясно, что дальнейшие исследования в этой области могут выявить новые механизмы и принципы иммунорегуляции, на основе которых возможна разработка эффективных способов диагностики, прогноза, профилактики и коррекции иммунопатологических состояний (23).
Так, например, при обследовании больных с наличием вторичного иммунодефицитного состояния (воспалительные гинекологические заболевания) было выявлено, что у них нарушены временные закономерности реакции лимфоцитов крови на гормоны тимуса и коры надпочечников (22). Можно предположить, что нарушение способности лимфоцитов адекватно реагировать на гормональные регуляторные факторы является важным патогенетическим звеном в развитии вторичного иммунодефицитного состояния.
Инверсия светового режима у генетически детерминированных к аутоиммунной патологии мышей (Swiss) приводит к рассогласованию суточных биоритмов морфоцитохимических параметров иммунной системы. Следствием этого, по-видимому, является более раннее и тяжелое развитие болезни (4). Вполне возможно считать ситуации, приводящие к изменению ритмов жизнедеятельности (широтные перемещения, миграции в полярные регионы и обратно, суточные дежурства) фактором риска для развития иммунологических нарушений.
При патологии наиболее ранние нарушения касаются хронобиологической структуры организма (3, 10, 38). В наших экспериментах (4) на аутоиммунных мышах NZB и Swiss установлено, что биоритмы морфоцитохимических параметров клеток иммунной системы претерпевают изменения задолго до появления специфических признаков аутоиммунного процесса. Эти данные могут служить базой для разработки методов прогноза развития иммунопатологии или эффективности иммунокоррекции.
К настоящему времени получены убедительные сведения о том, что многие иммуномодулирующие препараты оказывают различное действие в зависимости от времени их применения (4, 33, 44). На основании выявленного нами феномена хроностезии лимфоидных клеток к действию различных регуляторных факторов экстра- и интраиммунного происхождения оказалась возможной разработка метода иммуномодулирующей хронотерапии (21). Применение хронотерапевтического принципа дало значительное повышение эффективности лечения, как в эксперименте, так и в клинике.
Исследование межсистемных взаимодействий на примере лимфоэпителиальных взаимоотношений в тонком кишечнике выявило следующее. Локальные механизмы, включающие генетическую программу стволовых эпителиальных клеток и взаимодействие с компонентами подлежащей соединительной ткани (лимфоциты и макрофаги), обеспечивают региональную специфику дифференцировки эпителия и формирования крипт и ворсинок. Недостаточность регуляторных механизмов, в первую очередь иммунных, при развитии ксенотрансплантата проявляется в наличии атипичных крипт и раннем вступлении эпителиальных клеток в апоптоз (49). В то же время, кишечный эпителий обеспечивает достаточные условия для дифференцировки Т-лимфоцитов вне тимуса. Клетки тонкого кишечника продуцируют факторы, которые стимулируют пролиферацию стволовых кроветворных клеток и ингибируют гуморальный иммунный ответ и пролиферативную активность митоген-индуцированных спленоцитов.
Таким образом:
* комплекс параллельно использованных морфологических, цитохимических и иммунологических методов позволяет провести качественный и количественный анализ иммунокомпетентных клеток с учетом структурно-временной организации иммунной системы;
* характер метаболизма иммунокомпетентных клеток, экспрессия рецепторов и продукция цитокинов определяют иммунологическую реактивность организма, обусловливают основу иммунной реакции, изменяясь в ходе последней и обеспечивая ее динамику в пространстве и во времени;
* применение морфологии в совокупности с определением других параметров иммунной системы и с использованием достижений молекулярной биологии, генной инженерии, автоматизированных методов обработки имеет важное значение в оценке иммунного статуса организма в норме и патологии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. - Новосибирск. - Наука. - 1991. - 166 с.
2. Авдеева М.Г., Мельник Г.Н., Лебедев В.В., Шубич М.Г. // Клинич. лаб. диагностика. - 1993. - N 5. - с. 22-24.
3. Баевский Р.М. / Прогнозирование состояний на грани нормы и патологии. - М., - 1979.
4. Бородин Ю.И., Труфакин В.А., Летягин А.Ю., Шурлыгина А.В. Циркадные биоритмы иммунной системы. - Новосибирск, 1992. - 208 с.
5. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Нейромедиаторы лимфоидных органов. - Л., Наука. - 1982. - С.107-114.
6. Грязева Н.И., Шурлыгина А.В., Вербицкая Л.В., Мельникова Е.В., Кудрявцева Н.Н., Труфакин В.А. // Российский физиол. журнал им. И.М.Сеченова.- 1999.- 85 Т.85.- N 8.- С.1035-1040.
7. Девойно Л.В., Идова Г.В., Альперина Е.Л. и др. // Бюлл. СО РАМН. - 1992. - № 1. - С.74-79.
8. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М. - Медицина. - 1983.
9. Иващенко Ж.А., Кузнецова О.П., Комиссарова И.А., Калашникова Е.А. // Тер. архив. - 1996. - Т. 68. - N 6. - С. 13-16.
10. Казначеев В.П., Труфакин В.А., Козлов В.А. и др. // Физиол. журнал СССР - 1980. - № 4. - С. 584-590.
11. Козлов В.А., Шурлыгина А.В., Костерина Л.П., Волкова Л.Г., Летягин А.Ю.// Вестник АМН СССР.- 1985.- N 8.- C. 34-38.
12. Корнева Е.А., Шекоян В.А. Регуляция защитных функций организма. - Л. - Наука. - 1982. - 114 с.
13. Мур-Ид М., Салзмен Ф. Биологические ритмы. Т.1. - М.: Мир. - 1984. - С.240-255.
14. Нарциссов Р.П. - Сов. педиатрия. - М. - Медицина. - 1984.
15. Парин В.В., Баевский Р.М. // Успехи физиологических наук. - 1970. - Т.1. - №2. - С.100-112.
16. Попова Н.А., Ильницкая С.И., Колесникова Л.А., Каледин В.И., Кудрявцева Н.Н. //Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. - 1996. - Т. 82. - № 12. - С.12-17.
17. Ревской С.Ю. //Физиол. человека. - 1984. - Т.10. - № 6. - С.1005-1018.
18. Робинсон М.В. Морфоцитохимические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях. - Дисс... докт. биол.наук. - Новосибирск. - 1994.
19. Романов Ю.А., Захарченко О.П., Степанова Л.И., Каменская Э.А. //Пробл. эндокринологии. - 1975. - № 3. - С.113-118.
20. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., Дергачева Т.И., Литвиненко Г.И. // Бюлл. СО РАМН. - 1997. - № 2. - С. 36-41.
21. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., Дергачева Т.И., Литвиненко Г.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1995. - № 2. - С. 181-183.
22. Труфакин В.А., Шурлыгина А.В., Дергачева Т.И., Литвиненко Г.И., Вербицкая Л.В. // Вестник РАМН.- 1999.- N 4.- С.40-48.
23. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В.// Клинич. медицина. - 1996. - № 8. - С. 7-12
24. Шурлыгина А.В., Труфакин В.А. // Вестн. РАМН. - 1993. - № 6. - С. 39-42.
25. Шурлыгина А.В., Труфакин В.А., Гущин Г.В., Корнева Е.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед.- 1999.- 128.- N 9.- С.344-347.
26. Шурлыгина А.В., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. // Иммунология.- 2000.- N 1.- С.21-25.
27. .Шурлыгина А.В., Ковшик И.Г., Вербицкая Л.В., Труфакин В.А. // Бюллетень СО РАМН.- 1999.- N 2.- С.129-133.
28. Armstrong S.M., Redman J.R. //Med. Hypotheses. - 1991. - Vol. 34. - N 4. - P. 300-309.
29. Benoit J. //Lux. - 1972. - Vol. 6. - N 10. - P. 341-345
30. Fernandes G., Halberg F., Yunis E., Good R.A.// Immunology.-1976.- V. 117.- N 3.- P. 962-971.
31. Haus E., Lacatua D.J., Swoyer J., Sachett- Ludeen L. // Amer. J. Anat. - 1983 - Vol.168. - N 4. - P. 467-517.
32. Haus E. // Pathology Biology. - 1996. - Vol. 44. - N 7. - P. 618-630.
33. Humlova M., Jllnerova H. //Neurosci. Res. - 1992. - Vol. 13. - N 2. - P. 147-153.
34. Knapp M.S., Pownall R.//- Allergologie.- 1980.- Vol. 3.- N 4.P. 226-245.
35. Lissoni P., Bami S., Ardizzoni A. //J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 1993. - N 7. - Р.121-125.
36. Manfredi R., Salmi R., Gallerani M. E. A. // J. Internat. Med. Res. - 1994. - Vol.22. - N6. - P. 343-349.
37. Martini E., Miller J.-Y., Doinel Ch et al. // AIDS. - 1988. - Vol. 2. - P. 133-134.
38. McGillis J.P. Feith T., Kyeynue-Nyombe E. Et al. // Fed. Proc. - 1982. - N 41. - P. 4918-4921.
39. Moldofsky H. // J.Psychiatry Neurosci. - 1994. - Vol.19. - N 5. - P.368-374.
40. Morrey K.M., McLanchlan J.A., Serkin C.D., Bakomche O. //J. Immunol. - 1994. - Vol.153. - N 6. - P. 2671-2678.
41. Nevid N.J., Meier A.H. // General and Compar. Endocrinol. - 1995. - Vol.97. - N 3. - P. 327-339.
42. Palm S., Postler E., Hinrichsen H. E.a. // Chronobiol. Int. - 1996. - Vol.13. - N6. - P.423-434.
43. Reinberg A., Halberg F. // Ann. Rev. Pharmacology. - 1971. - Vol.11 - P.455-492.
44. Reiter R.J. //Exp. Gerontol. - 1995. - Vol. 30. - N 5. - P. 199-212.
45. Riley V.//Science. - 1981. - Vol.212. - P.1100-1109.
46. Rezzani R., Rodella L., Lonati C., Ventura R.G. - Basic. And Appl. Histochem -. 1991. - N 35. - P. 75-80.
47. Roberts J.E. //J. Photochem. And Photobiol. - 1995. - Vol.29. - N 1. - P.3-15.
48. Rusak B.,Good G.// Science. - 1982. - Vol.215. - N 4538. - P.1407-1409

<< Пред. стр. 2 (из 8) След. >>

Список литературы по разделу