АЛЛEРГИЯ АСТМА И КЛИНИЧEСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ М 2000 107 С 8

<< Пред. стр. 8 (из 8) След. >>

47. Yoshimoto T., Tsutsui H., Tominaga K. // Immunology - 1999 - Vol.96, P. 13962-13966.

РОЛЬ ХЕМОКИНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ
Тотолян А.А.
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова

В 1992 году в Вене (Австрия) на международном симпозиуме по цитокинам рассматривались 12 хемотаксических цитокинов, которые впервые были разделены на 2 семейства: ? (СХС) и ? (СС). Наиболее сложным был терминологический вопрос. Для описания хемотаксических цитокинов были предложены различные термины: интеркрины, SIS (small-inducible-proteins), PF4-подобные цитокины. В результате обсуждения был принят термин хемокины (chemokines), который представляет собой аббревиатуру двух слов "chemoattractant cytokines". Этот термин до сих пор используется для обозначения всего семейства, которое в настоящее время насчитывает более 50 различных молекул.
Хемокины - небольшие (5-20 kD) катионные белки, связывающие гепарин и имеющие между собой 20-70% гомологии [2, 8, 9]. Хемокины составляют большое семейство цитокинов преимущественно с четырмя консервативными цистеинами, связанными между собой дисульфидными связями: первый с третьим, второй с четвертым. Согласно количеству и расположению консервативных цистеинов различают 4 класса хемокинов (табл.1). Три из них (СС, СХС и СХХХС) содержат по четыре цистеина, а четвертый класс (С) - только два, соответствующие первому и третьему цистеинам в других группах. В молекуле СС-хемокинов первые два цистеина примыкают друг к другу. Хемокины СХС и СХХХС содержат между первыми двумя цистеинами одну или три аминокислоты, соответственно. Основное количество хемокинов относится к классам СХС и СС, в то время как С- и СХХХС-хемокины имеют только по одному представителю. Функционально СХС-хемокины активны прежде всего в отношении нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а СС-хемокины - в отношении моноцитов, базофилов и эозинофилов.

Таблица 1

Номенклатура хемокинов

Семейства хемокинов Номенклатура CCL 1999г. Хемокины Конститутивные Индуцибельные СХС-хемокины
(?-хемокины) CTAP-III ?-TG PBP CXCL1 GRO? + CXCL2 GRO? + CXCL3 GRO? + CXCL4 PF4 CXCL5 ENA78 CXCL6 GCP-2 + CXCL7 NAP-2 + CXCL8 IL-8 + CXCL9 Mig CХCL10 IP-10 + CXCL11 I-TAC CXCL12 SDF-1? + CXCL12 SDF-1? + CХCL13 BCA-1 + СС-хемокины
(?-хемокины) CCL1 I-309 CCL2 MCP-1 + CCL3 MIP-1? + CCL4 MIP-1? + CCL5 RANTES + CCL7 MCP-3 + CCL8 MCP-2 + CCL11 Эотаксин + CCL13 MCP-4 + CCL17 TARC + CCL18 DC-CK1 + + CCL19 ELC + CCL20 LARC + + CCL21 SLC + CCL22 MDC + + CCL24 Эотаксин-2 + CCL25 TECK + С-хемокины
(?-хемокины) XCL1 Лимфотактин + СХ3С-хемокины
(?-хемокины) CX3CL1 Фракталкин +
У человека гены СХС-хемокинов расположены в 4-й хромосоме, а СС-хемокинов - в 17-й. Гены представителей С- и СХХХС(СХ3С)-хемокинов находятся в 1-й и 16-й хромосомах, соответственно. Некоторые новые представители СС-хемокинов имеют иную локализацию. Так, гены LARC (liver and activation-regulated chemokine) и TARC (tymus and activation-regulated chemokine) находятся во 2-й и 16-й хромосомах, соответственно [32], а гены ELC (EBI-1-ligand chemokine) и SLC (secondary lymphoid-tissue chemokine) расположены в 9-й хромосоме.

СХС-хемокины

Семейство СХС-хемокинов делится на хемокины, имеющие ELR-последовательность и не имеющие ее. ELR-содержащие хемокины включают IL-8, GRO?,?,?, NAP-2, ENA78. К хемокинам, не содержащим ELR-последовательность, относятся IP-10, Mig, I-TAC, SDF-1. IP-10 и Mig, имеют исключительную селективность для Т-клеток активированных в присутствии IL-2, а SDF-1 обладает широким спектром активностей в отношении покоящихся и активированных Т-клеток-памяти, моноцитов и гранулоцитов.
Первым среди хемокинов был описан тромбоцитарный фактор (PF4), аминокислотная последовательность которого была расшифрована в 1977 году. PF4 содержится в ?-гранулах тромбоцитов крови. Эти гранулы содержат также два других СХС-хемокина: основной белок тромбоцитов (PBP - platelet basic protein) и пептид III, активирующий соединительную ткань (CTAP-III - connective tissue-activating protein III).
Лишь через 10 лет после того, как была определена аминокислотная последовательность PF4, состоялось открытие интерлейкина-8 (IL-8). На сегодняшний день этот хемокин является основным и наиболее изученным представителем класса СХС. Впервые IL-8 был выделен из супернатантов культуры стимулированных моноцитов периферической крови человека и охарактеризован как белок, состоящий из 72 аминокислот с мол. массой 8383 D. В настоящее время различают 2 основные формы IL-8: белок из 72 аминокислот (SAKELRC...), который преимущественно выявляется в культуре моноцитов и макрофагов, и белок из 77 аминокислот (AVLPRSAKELRC...), преобладающий в культурах тканевых клеток, фибробластов, эндотелиоцитов и т.д. [2, 8, 9].
Мономерная структура IL-8 включает петлю NH2-конца, три непараллельные ?-цепи, образующие петлю, и ?-спираль СООН-конца. В растворе IL-8 обычно находится в форме димера, состоящего из двух ?-спиралей и 6 ?-звеньев. Сходные структуры мономера и димера были обнаружены для PF4 и CTAP-III. Для последних двух хемокинов описана также форма тетрамера.
Другим представителем СХС-семейства является NAP-2, который был обнаружен при культивировании моноцитов в присутствии тромбоцитов. Оказалось, что NAP-2 является производным PBP и CTAP-III после воздействия на их NH2-конец протеазами моноцитарного происхождения. В связи с различными эффектами последних различают три варианта NAP-2. Сходными нейтрофил-активирующими свойствами обладают три вида белков GRO. Основной среди них, GRO?, впервые был описан как фактор стимулирующий рост меланомы. Два других, GRO? и GRO?, имеют около 90% гомологии с GRO?.
ENA-78, фактор эпителиального происхождения активирующий нейтрофилы, продуцируется альвеолоцитами 2-го типа, и GCP-2, хемотаксический белок гранулоцитов, выделенный из культуральной среды клеток остеосаркомы, представляют собой хемокины, обладающие активностью в отношении нейтрофилов, однако менее выраженной нежели IL-8.
Еще одним представителем семейства СХС является IP-10 - интерферон-гамма индуцибельный белок. Его особенностью является отсутствие биологической активности в отношении нейтрофилов. IP-10 - хемокин, обнаруженный несколько лет назад как продукт гена, индуцированного IFN?. Его экспрессия была выраженной при реакциях ГЗТ в коже. Несколько позже был описан другой IFN?-индуцибельный хемокин - Mig. Долгое время биологическая роль обоих факторов была не ясна. В настоящее время IP-10 охарактеризован как хемоаттрактант для моноцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, а Mig - для Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль. Специфическим рецептором для этих двух факторов является CXCR3, экспрессированный на активированных Т-лимфоцитах, которые выступают в качестве единственных клеток-мишеней для них. Ограниченная экспрессия и селективность в отношении единственного рецептора на Т-лимфоцитах является доказательством того, что IP-10 и Mig участвуют в регуляции рекрутирования лимфоцитов и в формировании лимфоидных инфильтратов при аутоиммунном воспалении, реакциях ГЗТ, некоторых вирусных инфекциях, опухолевых процессах.
I-TAC экспрессирован стимулированными астроцитами. Обладая высокой степенью гомологии с IP-10 и Mig, он связывается с тем же рецептором, что и эти два хемокина - CXCR3 [16, 44]. Однако, I-TAC, по сравнению с IP-10 и Mig, имеет гораздо большую аффинность к CXCR3. Показано, что I-TAC имеет два сайта связывания: с высокой и низкой аффинностью. По сравнению с IP-10 и Mig, I-TAC более эффективно мобилизует внутриклеточный Са2+ и является более сильным хемоаттрактантом. Высокие концентрации IP-10 и Mig не могут полностью десенситизировать I-TAC, в то время как I-TAC может полностью блокировать чувствительность к IP-10 и Mig. Эти данные позволяют сделать вывод, что три перечисленных хемокина по-разному взаимодействуют с общим CXCR3-рецептором. I-TAC является сильным аттрактантом для Т-лимфоцитов, стимулированных IL-2, и не активен в отношении покоящихся и наивных Т-клеток. Эти данные позволяют предположить, что он не участвует в нормальной миграции Т-клеток, но очень активен во время иммунного ответа, когда наблюдается продукция IL-2. Функциональная взаимосвязь I-TAC с IP-10 и Mig пока не ясна. Также как IP-10, I-TAC экспрессирован в нормальных тканях (тимус, селезенка, поджелудочная железа), где может участвовать в миграции активированных эффекторных Т-лимфоцитов. Однако, в нормальных тканях эта экспрессия очень низка, но резко повышается при действии IFN и IL-1. Это, в сочетании с селективной эффективностью в отношении Т-лимфоцитов, подтверждает роль I-TAC при Т-клеточных воспалительных заболеваниях, предположительно ассоциированных с Th1-лимфоцитами (в связи с IFN и IL-1). Такие заболевания встречаются среди аутоиммунных процессов, ГЗТ, вирусных инфекциях и реакциях отторжения трансплантата. Значительная экспрессия I-TAC на астроцитах и микроглиальных клетках позволяет предположить его важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний нервной системы: менингитов, энцефалитов, рассеянного склероза [26,30,39].
SDF-1 (stromal cell-derived factor 1) существует в двух вариантах: ? и ?. SDF-1? стимулирует пролиферацию предшественников В-клеток и ранее назывался PBSF (pre-B cell growth stimulating factor). PBSF/SDF-1 ответственен за эмбриогенез, гемопоэз и кардиогенез. Эти функции уникальны для известных хемокинов. Данный хемокин участвует в В-лимфопоэзе. В-лимфопоэз поддерживается стромальными клетками костного мозга и фетальной печени. IL-7, продуцируемый стромальными клетками, является необходимым, но не достаточным фактором лимфопоэза. В качестве дополнительного фактора для В-лимфопоэза был выделен PBSF/SDF-1 [50]. Этот хемокин экспрессируется различными линиями стромальных клеток костномозгового происхождения, клетками стромы мозга, тимуса, сердца, легких, печени, почек, селезенки, желудка, кишечника. Он также экспрессирован во время эмбриогенеза в мозге, печени сердце и костном мозге. В экспериментах на мышах было показано, что если IL-7 ответственен только за развитие пре-В-клеток, то PBSF/SDF-1 ответственен за созревание обеих, про-В- и пре-В-клеток. Этот хемокин необходим для миелопоэза в костном мозге, но не в фетальной печени. PBSF/SDF-1 - первый кандидат в цитокины, которые обеспечивают колонизацию костного мозга гемопоэтическими предшественниками. В последних исследованиях показано, что этот хемокин не только стимулирует рост пре-В-лимфоцитов, но и повышает их чувствительность к действию IL-7. Он также усиливает пролиферацию В-клеточных предшественников костномозгового происхождения в присутствии IL-7. Также показано, что PBSF/SDF-1 в кооперации с эндотелином-1 и ретиноевой кислотой участвует в каридиогенезе и обеспечивает формирование желудочковой перегородки в сердце. Кроме того, SDF-1 стимулирует моноциты, нейтрофилы и лимфоциты периферической крови. Некоторые исследования показали, что он является аттрактантом для клеток крови. Он участвует в трансэндотелиальной миграции лимфоцитов, моноцитов, но не нейтрофилов in vitro и является потенциальным аттрактантом мононуклеаров in vivo. Он также является аттрактантом для CD34+-гематопоэтических предшественников у человека, пре-В- и про-В-клеток (но не для зрелых В-лимфоцитов) у мышей. Кроме того, он индуцирует миграцию астроцитов и клеток микроглии в головной мозг. Несмотря на то, что этот цитокин относится к семейству СХС, он имеет ряд особенностей. Во-первых, SDF-1? представляет собой молекулу SDF-1? с дополнительными на СООН-конце четырмя аминокислотами. Во-вторых, ген SDF-1 локализуется в 10-й хромосоме у человека, а не в 4-й как все остальные представители СХС-семейства. В-третьих, аминокислотная последовательность SDF-1 очень консервативна и степень гомологии между факторами мышинного и человеческого происхождения составляет 99% в отличие от других хемокинов (55-75%). По сравнению с IL-8, остальные представители СХС-семейства имеют 24-46% гомологии, однако степень гомологии не коррелирует с их биологической активностью.
ВСА-1 (B-cell-attracting chemokine-1) содержит четыре цистеина, которые расположены характерным для СХС-хемокинов образом. Кроме того, первому цистеину предшествует аргинин - характерная черта для всех СХС-хемокинов, кроме PF4. ВСА-1 по аминокислотной последовательности имеет 24-34% гомологии с другими СХС-хемокинами. С помощью дот-блот анализа была показана выраженная экспрессия ВСА-1 в печени, селезенке, лимфатических узлах, аппендиксе, желудке, а умеренная - в слюнных и молочных железах. Остальные органы и ткани организма человека по его экспрессии были негативны. В фетальных органах и тканях некоторая экспрессия ВСА-1 была выявлена только в селезенке. Также как SDF-1, этот хемокин является преимущественно конститутивным, а не индуцированным при воспалении. Кроме того, он является не очень сильным хемоаттрактантом, но вовлекает в процесс хемотаксиса большинство клеток. Несмотря на хемоаттрактантную активность, ВСА-1 не индуцирует изменений Са2+ в В-лимфоцитах [42].

СС-хемокины

Среди хемокинов СС-семейства лучше всего охарактеризован MCP-1 (monocyte chemotactic protein 1). Он был выделен из супернатантов культивированных мононуклеаров периферической крови, а также глиомы и миеломоноцитарных клеточных линий. Другие СС-хемокины, I-309, RANTES и HC14 (или MCP-2) были выделены и клонированы как продукты активированных Т-клеток [31].
Несмотря на очень низкую идентичность MCP-1 и IL-8 по аминокислотной последовательности, моделирование трехмерной структуры показало высокую степень аналогии. Это подтверждает, что хемокины разных семейств, СХС и СС, в растворе могут иметь сходную конфигурацию. Многочисленные исследования показали, что IL-8 и MCP-1 в физиологических концентрациях существуют в основном в виде мономеров. Аналогичные данные получены в отношении РВР и родственных ему молекул, прежде всего NAP-2. В отличие от остальных хемокинов I-309 содержит не 4, а 6 цистеинов. Описанные позже MCP-3 и совсем недавно MCP-4 показали сходную структуру всех молекул MCP по NH2-концу. Структурное сходство с ними имеет молекула эотаксина (56-71% гомологии), что позволило выделить подсемейство MCP/эотаксин в семействе СС-хемокинов.
Все 4 вида MCP имеют общий спектр активности в отношении моноцитов, Т-лимфоцитов и базофилов. MCP-2, MCP-3 и MCP-4, в отличие от MCP-1, также активны в отношении эозинофилов [60]. Эти различия могут быть объяснены особенностями рецепторов к хемокинам, которые несут различные типы клеток. CCR1 специфичен для RANTES, MCP-2 и MCP-3; CCR2 - для всех видов MCP; CCR3 - для RANTES, MCP-3, MCP-4 и эотаксина. Моноциты и, вероятно, базофилы экспрессируют CCR1 и CCR2, а эозинофилы - CCR1 и CCR3. В отношении базофилов MCP-1 высоко эффективен как индуктор выброса гистамина и лейкотриенов, но является слабым хемоаттрактантом, и наоборот, RANTES является сильным хемоаттрактантом и слабым индуктором либерации медиаторов. Это подтверждает заключение о том, что рецепоры CCR1 и CCR2 функционально различны. Действительно максимум хемотаксиса и дегрануляции базофилов наблюдается в ответ на MCP-3, который связывается с рецепторами обоих типов.
Исключительный интерес представляет действие MCP на лимфоциты. Исследования на CD4+- и CD8+-Т-клеточных клонах человека и лимфоцитах периферической крови человека показали, что все 4 вида MCP являются потенциальными хемоаттрактантами в отношении активированных Т-лимфоцитов. В одинаковых экспериментальных условиях MCP-1, MCP-3 и MCP-4 проявляли большую хемоаттрактантную активность, по сравнению с RANTES, MIP-1? и MIP-1?. Добавление в культуральную среду IL-2 значительно повышало экспрессию CCR1 и CCR2 и хемотаксис в ответ на RANTES и MCP-1. Похожие эффекты были получены в отношении NK- и дендритных клеток.
Хемокин, специфично действующий в отношении эозинофилов и обнаруженный в БАЖ аллергизированных морских свинок, был назван эотаксин [29,45]. Основными продуцентами эотаксина являются эпителиальные и эндотелиальные клетки и эозинофилы. По сравнению с MCP-3 и MCP-4, эотаксин по аминокислотной последовательности имеет 58% и 57,7% гомологии, соответственно. Эозинофилы человека экспрессируют большое число CCR3-рецепторов для эотаксина. Как было сказано выше этот рецептор также связывает RANTES, MCP-3 и MCP-4. В отличие от других СС-хемокинов, эотаксин имеет высокую селективность в отношении к своему рецептору. Эотаксин не активен в отношении нейтрофилов и моноцитов, т.к. они не экспрессируют CCR3, но является слабым хемоаттрактантом для Т-лимфоцитов, преактивированных интерлейкином-2. На различных моделях in vivo показано, что эотаксин привлекает в очаг аллергического воспаления исключительно эозинофилы. Эотаксин также является хемоаттрактантом для базофилов и Th2 лимфоцитов. Оба типа клеток повышают экспрессию mРНК, а также уровень эотаксина в дыхательных путях при бронхиальной астме. При эндобронхиальном введении аллергена больным бронхиальной астмой наблюдается индукция продукции эотаксина в БАЖ, однако в меньших концентрациях, по сравнению с RANTES.
Эотаксин-2 - новый хемоаттрактант для эозинофилов, известный также как CK?6 и MPIF-2. Эотаксин-2 имеет 39% гомологии с эотаксином. Несмотря на это, оба цитокина имеют много общего, т.к. действуют только через специфический рецептор CCR3. Также как эотаксин, эотаксин-2 является аттрактантом для базофилов и индуцирует выброс гистамина и LTC4 базофилами, активированными IL-3. Внутрикожное введение эотаксина-2 обезъянам индуцирует рекрутирование эозинофилов в зону инъекции.
Особый интерес представляют новые представители СС-хемокинов: TARC, ELC/MIP-3?/Exodus и SLC. Эти хемокины экспрессированы преимущественно в лимфоидной ткани и являются хемоаттрактантами для Т-лимфоцитов. Другой СС-хемокин, DK-CK1/PARC, экспрессирован дендритными клетками и вызывает хемотаксис наивных Т-лимфоцитов.

СХ3С-хемокины

Единственным представителем данного семейства является фракталкин - уникальная трансмембранная молекула-гибрид, состоящая из муцина и хемокина [10]. Фракталкин экспрессирован на поверхности эндотелия, активированного IL-1 и TNF, имеет высокую степень гомологии с СС-хемокинами, но содержит "вставку" между двумя NH2-концевыми цистеинами, состоящую из трех аминокислот, в результате чего он обозначается как СХХХС- или СХ3С-хемокин. In vitro фракталкин проявляет множество активностей, реализуемых при связывании с рецептором CX3CR1. Связанная форма вызывает адгезию моноцитов, NK- и Т-клеток, растворимая форма - хемотаксис тех же клеток. Фракталкин, находящийся на эндотелиоцитах, самостоятельно может обеспечивать прочную адгезию моноцитов, CD8+Т-лимфоцитов и CD16+/CD56+ NK-клеток. Обычно лейкоциты при взаимодействии с эндотелием проходят несколько этапов: роллинг, фиксацию и крепкую адгезию. Эти процессы обеспечиваются сложной системой молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиоцитах в сочетании с хемоаттрактантами. Описано, что фракталкин один может обеспечить перечисленные выше этапы. Механизм этого не совсем понятен. Можно предположить, что поскольку фракталкин является муцин-содержащей молекулой, О-гликозилированные сайты взаимодействуют с селектинами, например, с L-селектином, который распознает муцино-подобные молеулы. Однако, описанный выше эффект фракталкина наблюдался также на модели клеток К-562, не экспрессирующих L-, E- и P-селектины. Таким образом, эффект фракталкина может быть селектин-независимым. Фракталкин - единственный из известных хемокинов способный связывать свободно циркулирующие в кровотоке лейкоциты. Ни TARC, ни ELC не обладают такой способностью. Возможно, что это связано с отсутствием у них муцина.
Аналогом фракталкина у мышей является нейротактин, экспрессированный в небольшом количестве на эндотелии сосудов головного мозга и высоко экспрессированный этими клетками при воспалении (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит). Это подтверждает возможность рекрутирования лейкоцитов в спинномозговую жидкость с помощью нейротактина. Более того, получены данные, что при вирус-индуцированной нейроинфекции у мышей, выход лимфоцитов из кровотока в головной мозг не блокируется антителами к ?1(VLA-4, CD44)- и ?2(LFA-1)-интегринов [51].

Рецепторы хемокинов

Хемокины действуют через рецепторы, принципиальная структура которых представлена 7 трансмембранными доменами [8,9,24,49]. Все рецепторы имеют два консервативных цистеина: один в NH2-концевом домене, а другой - в третьей внеклеточной петле. Эти два цистеина связаны друг с другом дисульфидной связью, которая очень важна для определения конформации. Все рецеторы передают сигнал через GTP-связывающие белки. Классификация рецепторов к хемокинам приведена в таблице 2.

Таблица 2

Классификация рецепторов к хемокинам

Группы хемокинов Номенклатура 1996 года Лиганды СХС-хемокины CXCR1 IL-8, GCP-2 CXCR2 IL-8, GRO???, NAP-2, ENA78, GCP-2 CXCR3 IP-10, Mig, I-TAC CXCR4 SDF-1 CXCR5 BCA-1 СС-хемокины CCR1 RANTES, MIP-1?, MCP-2, MCP-3 CCR2a/b MCP-1,2,3,4 CCR3 Эотаксин, Эотаксин-2, RANTES, MCP-2, MCP-3, MCP-4 CCR4 MDC, TARC, RANTES, MIP-1?, MCP-1 CCR5 RANTES, MIP-1?, MIP-1? CCR6 LARC/MIP-3?/exodus CCR7 ELC/MIP-3? CCR8 I-309 CCR9 TECK, RANTES, MIP-1?, MCP-1 CCR10 RANTES, MCP-1, MCP-3, MCP-4 С-хемокины XCR1 Лимфотактин СX3С-хемокины CX3CR1 Фракталкин/Нейротактин Рецептороподобные структуры DARC IL-8, GRO?, TARC, RANTES, MCP-1
Рецепторы к СХС-хемокинам
Существуют 2 рецептора для IL-8, CXCR1 и CXCR2, аминокислотная идентичность которых составляет 77%. Оба рецептора высокоаффинны по отношению к IL-8, однако CXCR2 также связывает и другие СХС-хемокины, являющиеся аттрактантами для нейтрофилов (GRO, NAP-2 и др.). Помимо нейтрофилов рецепторы к IL-8 экспрессированы на моноцитах, базофилах и эозинофилах, но степень ответа этих клеток на IL-8 гораздо слабее нежели ответ нейтрофилов. Небольшой уровень экспрессии обеих рецепторов выявлен также на части NK-клеток и CD8+-лимфоцитов и полностью отсутствует на CD4+- и В-лимфоцитах. Интересно, что на нейтрофилах оба типа рецепторов представлены одинаково, в то время как на остальных популяциях лейкоцитов преобладают CXCR2. Анализ трансэндотелиальной миграции лимфоцитов показал, что MCP-1 вызывет хемотаксис Т-клеток фенотипа CD26+, а клетки, отвечающие на IL-8, являются CD26-негативными. Кроме того, оба типа рецепторов экспрессированы на тканевых клетках: меланоцитах, фибробластах, эпителиальных и гладкомышечных клетках.
CXCR3 является общим рецептором для двух хемокинов индуцированных IFN?: IP-10 и Mig. Этот рецептор высоко экспрессирован на CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитах активированных IL-2, но отсутствует на покоящихся клетках: Т- и В-лимфоцитах, моноцитах и гранулоцитах.
CXCR4 - новый рецептор селективно реагирующий с SDF-1 [21]. Отличительной чертой является его наличие на большинстве типов клеток крови и тканей различных органов, включая сердце, мозг, печень, кишечник. Показано, что он является корецептором для CD4.
CXCR5 ранее был известен как BLR1 (Burkitt's lymphoma-derived receptor 1) или MDR15 (monocyte-derived receptor 15). Экспрессирован на моноцитах, Т- и В-лимфоцитах и клетках тканей. Этот рецептор имеет значительное структурное сходство с известными хемокиновыми рецепторами и для него был обнаружен лиганд - ВСА-1 (B-cell-attracting chemokine-1). Высокий уровень экспрессии этого рецептора выявлен на В-лимфоцитах, которые на ВСА-1 отвечают дозозависимым хемотаксисом.

Рецепторы к СС-хемокинам
Вначале были описаны два рецептора - CCR1 и CCR2, соответственно для MIP-1?/RANTES и для MCP-1 [27]. CCR2 существует в двух вариантах, CCR2a и CCR2b, с различиями в СООН-концевом участке. Эти отличия могут оказывать влияние на передачу сигнала, но не на селективность связывания лиганда. В дальнейшем было показано, что оба рецептора также связывают MCP-2 и MCP-3, а CCR2 - еще и MCP-4 [19].
CCR3, или рецептор к эотаксину, больше всего представлен на эозинофилах (19000-30000 рецепторов на клетке) [53]. Он также экспрессирован на базофилах и небольшой фракции Т-клеток с фенотипом Th2-лимфоцитов. В дальнейшем было установлено, что CCR3 также связывает RANTES, MCP-3 и MCP-4 [17].
Два других рецептора, CCR4 и CCR5 [25,34], в основном связывают RANTES и MIP-1?. CCR4 селективно экспрессирован на Т-лимфоцитах и специфичен для MDC (macrophage-derived chemokine), TARC (thymus and activation-regulated chemokine). Кроме того, CCR4 связывает также MCP-1, но не MIP-1?, MCP-2 и IL-8. CCR5 экспрессирован в лимфоидных органах (тимус и селезенка) и на клетках периферической крови. Он дополнительно связывает MIP-1? [18]. Хотя функция этого рецептора в рекрутировании лейкоцитов еще не изучена, ему уделяется большое внимание в связи с исследованиями, показывающими, что он действует как корецептор HIV-1 селективно в отношении штаммов тропных к моноцитам/макрофагам [23, 24, 52].
CCR6 экспрессирован только на Т-клетках "памяти" и В-лимфоцитах [43]. CCR7 экспрессирован на активированных Т- и В-лимфоцитах [64]. CCR8 конститутивно экспрессирован на моноцитах и в тимусе, связывая с высоким аффинитетом I-309 [58]. CCR9 экспрессирован преимущественно в тимусе, в лиматических узлах, селезенке, а также на незрелых и зрелых Т-лимфоцитах. CCR10 экспрессирован в плаценте и фетальной печени, связывая с высоким аффинитетом MCP-1 и MCP-3 [11,13,14].

Прочие рецепторы
XCR1 является рецептором только для лимфотактина и экспрессирован преимущественно в плаценте и слабо - в селезенке и тимусе [65].
CX3CR1 представлен преимущественно на NK-клетках и с высоким аффинитетом связывает фракталкин [33].
В настоящее время известно множество рецепторов к хемокинам, которые пока невозможно отнести к какому-либо семейству. Так, рецептор EBI-1 был клонирован в лимфоме инфицированной вирусом Эпштейн-Барр. Этот рецептор экспрессирован исключительно на Т- и В-клеточных линиях.
CMKBRL-1 (chemokine beta receptor-like-1) показал высокое сходство с хемокиновыми рецепторами. Его ген локализован в 3-й хромосоме вместе с другими рецепторами к СС-хемокинам. CMKBRL-1 экспрессирован на лейкоцитах, клетках лимфоидной и нервной тканей.
Некоторые хемокиновые рецепторы могут участвовать в эффектах не связаных с миграцией клеток. Это можно продемонстрировать на примере рецепторов вирусного происхождения (табл.3). US28, кодированный цитомегаловирусом, различает некоторые СС-хемокины: MCP-1, RANTES, MIP-1? и MIP-1? [20]. Наоборот, ECRF3, кодированный герпесвирусом, раличает IL-8, GRO? и NAP-2, но не СС-хемокины. Интересно, что молекулы вирусного происхождения различают СХС- и СС-хемокины, хотя с рецепторами к хемокинам человека по аминокислотной последовательности они имеют менее 30% гомологии.
В фибробластах человека цитомегаловирус индуцирует экспрессию рецепторов к IL-8 и подвергается повышенной репликации именно в клетках, экспрессирующих рецептор в присутствии IL-8. Эти данные подтверждают, что экспрессия рецепторов к хемокинам на инфицированных клетках может способствовать размножению некоторых вирусов [4, 5, 6, 23, 28, 38, 40, 41, 46, 48, 57].
Таблица 3

Аналоги хемокинов и хемокиновых рецепторов вирусного происхождения

Ген Вирус Аналог/ Гомолог Функция Аналоги хемокинов vMIP-I/K6 Вирус герпеса 8 человека MIP-1? Агонист CCR8 vMIP-II/K4 Вирус герпеса 8 человека MIP-1? Антагонист широкого спектра СС-, СХС- и СХ3С-хемокинов vMIP-III/BCK Вирус герпеса 8 человека MIP-1? ? U83 Вирус герпеса 6 человека MIP-1? Агонист СС-хемокинов MCK-I/m131 Цитомегаловирус мышей СС-хемокины Агонист СС-хемокинов; способствует диссеминации вирусов vCXC-1/UL146 Цитомегаловирус человека IL-8 Агонист СХС-хемокинов vCXC-2/UL147 Цитомегаловирус человека IL-8 ? vMCC-1/MC148R Вирус контагиозного моллюска MCP-1 Антагонист широкого спектра СС- и СХС-хемокинов Аналоги рецепторов к хемокинам ORF74 Вирус герпеса 8 человека CXCR2 ? ECRF3/ORF74 Вирус (обезьян) саймири CXCR2 Функциональный рецептор для
СС-хемокинов ORF74 Вирус мышиного герпеса
Гамма 68 CXCR2 ? ORF74,E1,E6 Вирус ринопневмонии 2
лошадей CXCR2/ CCR1 ? U12 Вирус герпеса 7 человека CCR ? U12 Вирус герпеса 6 человека CCR Функциональный рецептор для
СС-хемокинов US28 Цитомегаловирус человека CCR1 Функциональный рецептор для
СС-хемокинов; корецептор для внедрения HIV в клетку UL33 Цитомегаловирус человека CCR1 ? M33 Цитомегаловирус мышей CCR1 Участвует в размножении вируса в слюнных железах K2R Вирус оспы свиней CXCR ? Q2/3L Вирус оспы коз CCR ? Белки, связывающие хемокины M-T7 Вирус миксоматоза (кроликов) IFN?-рецептор Связывается с С-, СС- и
СХС-хемокинами через гепарин-связывающий домен M-T1 Вирус миксоматоза (кроликов) ? Ингибитор широкого спектра
СС-хемокинов S-T1 Вирус фиброматоза (кроликов) Шоупа ? 35kDa Вирус оспы кроликов ? C23L/B29R Вирус вакцины ? G3R Вирус натуральной оспы ? DIL/H5R Вирус оспы коров ? Помимо аналогов хемокиновых рецепторов и белков, связывающих хемокины, вирусы продуцируют аналоги хемокинов. Перечень этих молекул приведен в таблице 3. Недавно был обнаружен аналог хемокинов, кодированный вирусом герпеса VIII, и названный vMIP-II. In vitro vMIP-II конкурирует с хемокинами естественного происхождения при связывании с многочисленными рецепторами для СС- и СХС-хемокинов и блокирует действие этих хемокинов на моноциты человека. Было показано, что он связывается с CCR1, CCR2, CCR3, CCR5 и CХCR4 и является антагонистом MIP-1?, MIP-1? и RANTES, препятствуя рекрутированию лейкоцитов в ответ на вирусную инфекцию. Кроме того, vMIP-II связывается с CХ3CR1, угнетая действие фракталкина. В настоящее время обсуждается возможность его использования в качестве противовоспалительного препарата [12].
Даффи-антиген был впервые описан в 50-х годах как эритроцитарный антиген, который возможно является причиной трансфузионных осложнений. Лишь в 1976 г. он был идентифицирован как фактор, необходимый для проникновения в эритроцит. Было также установлено, что большинство африканцев, у которых отсутствует Даффи-антиген, резистентны к малярии [47]. С начала 90-х годов интерес к этому антигену появился в связи с сообщением, что Даффи-антиген выполняет функцию рецептора для IL-8, а впоследствии для GRO?, RANTES и MCP-1 на эритроцитах. По аминокислотной последовательности он имеет не более 25% гомологии с рецепторами к СС- и СХС-хемокинам. С другой стороны, это единственная молекула (не вирусного происхождения), которая связывает хемокины обоих классов. После этого открытия Даффи-антиген стал называться DARC (Duffy antigen receptor for chemokines). Хотя его патологическая роль в основном ясна, физиологическая роль DARC остается не изученной. Кроме эритроцитов он представлен на эндотелиоцитах посткапиллярных венул во многих органах и на некоторых типах нейронов в ЦНС. Причем на этих клетках DARC экспрессирован даже у тех лиц, у которых Даффи-антиген на эритроцитах отсутствует. В то же время до сих пор нет данных, что связывание хемокинов с DARC генерирует трансмембранный сигнал. В связи с этим предполагается, что DARC выполняет две функции: 1) обеспечивает клиренс хемокинов, связывая их избыток; 2) создает на эритроцитах и эндотелиальных клетках хемотаксический градиент для лейкоцитов мигрирующих с помощью гаптотаксиса. Важность этого пока не ясна, т.к. лица, не имеющие Даффи-антигена, не имеют повышенной подверженности к каким-либо заболеваниям. NH2-конец DARC является ключевым для связывания СХС- и СС-хемокинов. Этот факт может быть предпосылкой при создании новых лекарств для лечения малярии. Уже есть сообщение о создании мутантной молекулы GRO?, которая в эксперименте связывается с DARC, блокируя внедрение плазмодия в эритроцит, но не связывается с соответствующим рецептором CXCR2 на нейтрофилах, активация которого может привести к нежелательным осложнениям [8, 9].

Функция рецептора и передача сигнала
CXCR1 связывают IL-8 с высоким аффинитетом, а GRO? и NAP-2 с низким, в то время как CXCR2 высоко аффинен ко всем трем лигандам. Функционирование обоих рецепторов и передача ими сигнала осуществляется независимо друг от друга. Оба типа рецептора обсепечивали изменения уровня Са2+, хемотаксис и дегрануляцию клеток. Активация фосфолипазы-D и стимуляция респираторного взрыва наблюдались только после стимуляции CXCR1. Эти данные согласуются с наблюдениями, что активация фосфолипазы-D происходит только под воздействием IL-8, но не GRO? или NAP-2.
Имеются строгие доказательства роли фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K - phosphatidylinositol 3-kinase) в передаче сигнала через рецепторы к хемокинам.

Взаимосвязь структуры и активности хемокинов

Короткая последовательность Glu-Leu-Arg (ELR-участок), которая предшествует первому цистеину у всех СХС-хемокинов, влияющих на нейтрофилы, является исключительно важной для связывания и активации обоих рецепторов к IL-8 (CXCR1 и CXCR2). Однако, только этого участка для проявления активности в отношении нейтрофилов не достаточно. Активные в отношении нейтрофилов СХС-хемокины имеют короткий NH2-концевой домен, т.к. было показано, что если последовательность длинная, то он может перекрывать ELR-участок и таким образом препятствовать распознаванию рецептором. Крайне важной является позиция аргинина, связанного с первым цистеином. Этот участок Arg-Cys-X-Cys присутствует также у новых хемокинов (IP-10, Mig, SDF-1) и может быть необходимым для связывания СХС-хемокинов с рецепторами. По аналогии с IL-8, для MCP-1 NH2-концевой участок является крайне важным для распознавания рецептором и активации. Однако, в отличие от IL-8, участок из 10 последовательностей, предшествующий первому цистеину, необходим для того, чтобы молекула СС-хемокина была активной. Удлинение или укорочение его приводит к потере активности. Это является существенным отличием СС-хемокинов от СХС, т.к. у последних сокращение цепочки, предшествующей ELR-участку, приводит к значительному повышению активности СХС-хемокинов [8, 9, 15].

Хемокины, связанные с тканями

Сообщение о том, что IL-8 эффективен в течение нескольких часов после внутрикожного введения подтверждает, что хемокины могут находиться в активной форме будучи связанные с тканями. В условиях in vitro IL-8 связывается с гликозаминогликанами через СООН-концевую ?-петлю и, образуя комплексы с гепарином или гепаран сульфатом, сохраняет активную форму.
MIP-1? и RANTES также сохраняют активность при связывании с тканями и индуцируют адгезию Т-клеток. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что хемокины, связываясь с гликозаминогликанами тканевого матрикса, сохраняются в месте своей продукции. Показано, что IL-8 и RANTES, но не MIP-1?, связываются с эндотелием слизистых и серозных оболочек, но не паренхиматозных тканей. Хемокины, также как другие катионные белки, могут ослаблять ативность факторов роста, конкурируя за сайты связывания с гепаран сульфатом. Этот механизм может объяснять их частичную антипролиферативную и ангиостатическую активность [7, 8, 9].
Большинство хемокинов связываются с DARC на эритроцитах. По аминокислотной последовательности DARC имеет менее 20% гомологии с рецепторами для СХС- и СС-хемокинов и не обеспечивает передачу сигнала. DARC также экспрессирован на некоторых Т- и В-лимфоцитах, эндотелиальных клетках пост-капиллярных венул и на клетках Пуркинье в мозжечке. Пока не ясно, участвует ли такой неполноценный рецептор на эндотелиоцитах в хемокин-зависимом диапедезе лейкоцитов или нет, т.к. в экспериментах с эритроцитами было показано, что связываясь с DARC, IL-8 теряет свою активность в отношении нейтрофилов.

Рекрутирование лимфоцитов

Хемокины в настоящее время рассматриваются как долгодействующие медиаторы рекрутирования лимфоцитов. Впервые это предположение возникло когда была обнаружена повышенная экспрессия IP-10 в местах скопления лимфоцитов при реакциях ГЗТ. Несмотря на участие IL-8, последующие исследования показали роль СС-хемокинов RANTES, MIP-1? и MIP-1? в анализируемых эффектах. Экспрессия рецепторов CCR1 и CCR2 на лимфоцитах повышается в присутствии IL-2. Этот эффект IL-2 может быть частично заменен IL-4, IL-10 или IL-12, но не IL-13, IFN?, IL-1? или TNF-?. Следует отметить, что присутствие антител к CD3 только или в комбинации с антителами к антигену CD28 немедленно снижает экспрессию обеих рецепторов, а следовательно и миграцию. Повышенная экспрессия CCR1 и CCR2 в пристутствии IL-2 и сниженная в присутствии других факторов активации и пролиферации показывает, что отвечаемость Т-лимфоцитов на хемокины повышается в присутствии IL-2, но не в ходе антиген-зависимой активации. Дополнительные исследования показали, что ФГА-стимулированные лимфоциты не экспрессируют CCR1 и что Т-клеточные клоны теряют миграционную активность после обработки антителами к CD3. Также установлены эффекты MCP-1 на лимфоциты. СС-хемокины, которые являются аттрактантами для лимфоцитов, также активны в отношении моноцитов, базофилов, эозинофилов. Это подтверждает, что действие СС-хемокинов в отношении лимфоцитов не селективно. Более селективный хемотаксический ответ лимфоцитов наблюдается на IP-10 и Mig, которые связывают CXCR3-рецептор, не распознающий другие хемокины и представленный на Т-лимфоцитах, активированных IL-2. Например, при вирусной инфекции локальная продукция IFN? вызывает синтез IP-10 и Mig, которые привлекают эффекторные лимфоциты, являющиеся частью противовирусной защиты. При внутрикожной инъекции различных хемоаттрактантов было показано, что соотношение нейтрофилы:лимфоциты составляло при введении IL-8 или C5a - 45:1; TNF-? или IL-1 - 5:1; IFN? - 0,1:1.
На Т-лимфоцитах представлены различные рецепторы к хемокинам. Так, наивные клетки экспрессируют CXCR4, большинство "клеток памяти", а также активированные Т-клетки - CXCR3, Th0-лимфоциты - CXCR3, Th1-лимфоциты - CXCR3 и CCR5, Th2-лимфоциты - CCR3, CCR4 и CCR5 [54, 55, 56, 63].
Лимфотактин - белок, содержащий только два цистеина. Этот фактор тоже описан как селективный хемокин для лимфоцитов, однако он пока еще детально не изучен [35, 36].

Продуценты хемокинов

Моноциты являются одними из основных клеток-продуцентов СХС- и СС-хемокинов. Их секреция обычно связана с синтезом de novo. Эндотоксин E.coli (ЛПС) - один из сильных индукторов хемокинов. Не случайно большинство этих факторов обнаружено или изучено в эксперименте с использованием ЛПС в качестве индуктора. Моноциты экспрессируют и секретируют IL-8 также в ответ на различные индукторы и провоспалительные факторы: IL-1?, IL-1?, TNF-?, IL-7, GM-CSF, IL-3, Кон А, ФГА, зимозан, иммунные комплексы и бактерии. Однако, в условиях in vitro простой адгезии моноцитов к пластику или стеклу достаточно для продукции IL-8. При полном отсутствии активирующих факторов моноциты не синтезируют и не продуцируют IL-8. IL-8 также продуцируется фетальными моноцитами и мононуклеарами, выделенными из костного мозга.
Тканевые макрофаги выделяют большое количество IL-8 в ответ на действие ЛПС, IL-1?, TNF-?, зимозан. Макрофаги БАЖ и экссудатов больных воспалительными и пролиферативными заболеваниями [1, 22, 59], идиопатический фиброз легких, ревматоидный артрит и т.д., проявляют высокий уровень экспрессии mРНК IL-8 и продуцируют большое количество этого цитокина по сравнению с моноцитами крови этих же больных. Мононуклеары из очагов воспаления более активно отвечают на стимулы, перечисленные выше. GRO?,?,? экспрессируются и секретируются моноцитами и макрофагами после стимуляции ЛПС или при адгезии. Экспрессия IP-10 индуцируется IFN? и его mРНК экспрессируется моноцитами крови или альвеолярными макрофагами после введения IFN?, соответственно, подкожно или ингаляционно.
Среди СС-хемокинов основным продуктом моноцитов является MCP-1. Его экспрессия стимулируется ФГА, ЛПС, IL-1?, TNF-?, GM-CSF, инактивированными стрептококками и IFN?.
MCP-2 (НС14) - хемокин, продукция которого моноцитами тесно взаимосвязана с MCP-1, после индукции IFN?. Значимая экспрессия MCP-1 альвеолярными макрофагами наблюдается у больных идиопатическим фиброзом легких. Разнообразные стимулы, ФГА, ЛПС, форболмиристатацетат, IL-7, адгезия к различным поверхностям (включая эндотелиальные клетки) индуцируют продукцию MIP-1? моноцитами крови.
Лимфоциты являются существенным источником некоторых СС-хемокинов: RANTES, I-309, MIP-1?, MIP-1?. Они также продуцируют некоторые СХС-хемокины (например, IL-8), однако в количествах существенно меньших по сравнению с мононуклеарными фагоцитами.
Нейтрофилы продуцируют IL-8 в ответ на многочисленные стимулы: ЛПС, IL-1?, TNF-?, GM-CSF, адгезию. Особый интерес представляет способность нейтрофилов синтезировать и продуцировать IL-8 после стимуляции различными хемоаттрактантами (fMet-Leu-Phe, C5a, PAF и LTB4) во время фагоцитоза, что подтверждает способность этих клеток стимулировать собственное рекрутирование. Обработка нейтрофилов IFN? или дексаметазоном угнетает экспрессию и выброс IL-8 нейтрофилами стимулированными TNF, fMet-Leu-Phe, ЛПС или фагоцитозом. Нейтрофилы также продуцируют GRO? и GRO? в ответ на ЛПС или адгезию к фибронектину.
Эозинофилы продуцируют IL-8 после стимуляции Са2+ ионофором А23187, но не IL-1? или TNF-?.
Различные индукторы вызывают продукцию хемокинов эндотелиальными клетками. Так, IL-1?, IL-1?, TNF-? и ЛПС индуцируют продукцию IL-8, GRO и MCP-1; IL-4 и IFN? - продукцию MCP-1 [61, 62]. Эксперименты in vitro показали, что продукция IL-8 стимулированными эндотелиоцитами облегчает трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов [7].
Сходная картина наблюдается с эпителиальными клетками, которые после стимуляции IL-1 или TNF продуцируют IL-8, GRO, ENA-78 и MCP-1. Также эпителиальные клетки начинают экспрессировать IL-8 в ответ на вирусную инфекцию и воздействие нейтрофильной эластазы.
IL-1?, IL-1? и TNF-? являются основными индукторами экспрессии фибробластами различных органов СХС- и СС-хемокинов. Продукция IL-8 фибробластами наблюдалась также при бактериальной и вирусной инфекциях. Кроме того, в ответ на IL-1 и TNF продуцентами IL-8, GRO? и MCP-1 становятся кератиноциты, синовиальные и мезенгиальные клетки. Есть данные о способности синовиальных клеток стимулированных IL-1?, TNF-?, TGF-?, PDGF и ЛПС продуцировать MCP-1.

Регуляция продукции хемокинов

Модуляция экспрессии генов хемокинов была изучена на моноцитах и тканевых клетках. Продукция IL-8 моноцитами крови угнетается дексаметазоном, IL-4, IL-10 и IFN?. 1,25-дигидроксихолекальциферол угнетает экспрессию IL-8 в моноцитах, кератиноцитах и фибробластах. Дексаметазон, вероятно, один из наиболее сильных ингибиторов экспрессии СХС- и СС-хемокинов. Он также угнетает продукцию этих факторов фибробластами, синовиальными и мезенгиальными клетками, хондроцитами. С другой стороны, дексаметазон не угнетает продукцию IL-8 моноцитами, стимулированными форболмиристатацетатом, и фибробластами, стимулированными лейкорегулином. Экспрессия IL-8 фибробластами, зависимая от лейкорегулина, также не чувствительна воздействию ретиновой кислоты и TGF-?1. Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты не влияют, а PGE2 угнетает экспрессию MCP-1 фибробластами легких. Экспрессия MIP-1? моноцитами крови, индуцированная IL-7 и ЛПС, также не чувствительна действию дексаметазона, но угнетается IL-4 [8, 9].
Представляет интерес действие IFN?. Было показано, что этот цитокин индуцирует образование IP-10, но угнетает экспрессию всех остальных СХС-хемокинов. С другой стороны IFN? умеренно стимулирует продукцию MCP-1 кератиноцитами и моноцитами, действуя синергично с TNF-?.
Биологическая активность хемокинов

Нейтрофилы
IL-8 был идентифицирован как агонист нейтрофилов на основании двух эффектов, выявленных in vitro: хемотаксис и дегрануляция. В связи с этим биологическое действие IL-8 на нейтрофилы было детально изучено и сопоставлено с другими хорошо известными хемоаттрактантами нейтрофилов: C5a, fMet-Leu-Phe, PAF, LTB4 [3].
Первое действие IL-8 на нейтрофилы приводит к активации сократительного цитоскелета клеток и образованию широких цитоплазматических ламелл. Эти изменения начинаются через 20-30 сек и достигают пика через 1,5-2 мин. Аналогичные сдвиги наблюдаются при действии С5а.
IL-8 индуцирует высвобождение ферментов и других белков из внутриклеточных органелл. Эти изменения сопровождаются изменениями плазматической мембраны. Во время IL-8-зависимого экзоцитоза специфических гранул наблюдается повышенная экспрессия (CR3 CD11b/CD18 и p150,95 CD11c/CD18).
IL-8 также повышает экспрессию CR1. Повышенная экспрессия CR3 увеличивает способность нейтрофилов связывать C3bi, фибриноген, а также еще не идентифицированный лиганд на эндотелиальных клетках. IL-8 способствует адгезии нейтрофилов к поверхности, покрытой фибриногеном, и к монослою эндотелиальных клеток. Через различные домены CR3 также рсапознает липид А. IL-8 повышает связывание нейтрофилов с эритроцитами покрытыми липидом А. Этот механизм повышает эффективность адгезии нейтрофилов к бактериям.
Есть сообщения о способности IL-8 угнетать адгезию нейтрофилов к монослою эндотелиальных клеток активированных ЛПС. Это угнетение связано с прямым действием IL-8 на нейтрофилы и не зависит от адгезивных свойств эндотелия. Так как другие хемоаттрактнты имеют сходные эффекты, предполагается, что это угнетение сопряжено с шеддингом L-селектина [37].
IL-8 активирует 5-липооксигеназу нейтрофилов путем образования LTB4. Также наблюдается синтез PAF. IL-8 активирует респираторный взрыв. Большинство СХС-хемокинов (кроме IP-10 и Mig) активируют нейтрофилы. NAP-2, GRO?,?,? и ENA-78, также как IL-8, индуцируют Са2+, изменения цитоскелета, хемотаксис и экзоцитоз в тех же концентрациях, что и IL-8 (0,3-1 nM). Эти хемокины также способны активировать NADPH-оксидазу. TNF повышает экзоцитоз нейтрофилов, индуцированный IL-8 и NAP-2.
PBP, CTAP-III и PF4 - СХС-хемокины, которые хранятся в ?-гранулах тромбоцитов, и высвобождаются при их активации. Как уже указывалось, CTAP-III превращается в NAP-2 путем сокращения N-конца. PF4, по сравнению с IL-8 и NAP-2, обладает слабыми нейтрофил-активирующими характеристиками. PF4 вызывает хемотаксис и экзоцитоз нейтрофилов в концентрации в 1000 раз большей по сравнению с IL-8. PF4 интенсивно изучался в связи с тромбозом и циркуляторными расстройствами. Его аффинность к гепарину предполагает его участие в качестве тромботического агента. Описаны следующие эффекты PF4: угнетение мегакариоцитопоэза и ангиогенеза, модуляция клеточного иммунного ответа. Однако, до сих пор специфический рецептор не описан. Наблюдения, показывающие, что PF4 модулирует рецепторы ростовых факторов, предполагает, что некоторые его эффекты могут быть опосредованы.
MIP-1? (но не MIP-1?) индуцирует Са2+ и изменения цитоскелета нейтрофилов, но не приводит к хемотаксису или экзоцитозу.

Базофилы
IL-8 индуцирует выброс гистамина и лейкотриенов базофилами человека. Этот эффект существенно зависит от престимуляции клеток IL-3, IL-5 или GM-CSF. Эффекты IL-8 на базофилы наблюдаются при концентрациях, которые также индуцируют экзоцитоз азурофильных и специфических гранул нейтрофилов. Эффект очень быстрый: начинается в течение первой минуты и достигает максимум через 5-10 мин. Когда базофилы не престимулированы IL-3 или GM-CSF, только небольшое количество гистамина, но не лейкотриенов продуцируется базофилами в ответ на IL-8.
IL-8, GRO?,?,? вызывают хемотаксис базофилов. Показано также, что IL-8 в низких концентрациях угнетает выброс гистамина, образовавшийся в базофилах при индукции CTAP-III или IL-3. Далее было показано, что концентрации IL-8, при которых происходит угнетение выброса базофилами гистамина и лейкотриенов, в 10-100 раз меньше концентраций необходимых для индукции такого выброса. СС-хемокины являются более сильными стимуляторами базофилов по сравнению с СХС-хемокинами. В трех независимых исследованиях было показано, что MCP-1 индуцирует быстрый и значимый выброс гистамина базофилами при концентрации 1-100 nM. Эффект MCP-1 значительно возрастает после обработки клеток IL-3, IL-5 или GM-CSF. MCP-1 также индуцирует выброс лейкотриенов. Как стимулятор базофилов, MCP-1 обладает более выраженным действием чем IL-8 или С3а, но слабее, чем С5а. Значимые эффекты также выявлены в отношении RANTES и MIP-1?, которые стимулируют тучные клетки, в то время как MIP-1? практически неактивен в отношении базофилов. Прямое сопоставление показало, что MCP-1 более сильный индуктор выброса гистамина, а RANTES более сильный хемоаттрактант [8,9].

Эозинофилы
Гораздо меньше информации имеется в отношении действия хемокинов на эозинофилы. На клетках больных гиперэозинофильным синдромом было показано, что IL-8 индуцирует Са2+, выброс эозинофильной пероксидазы. Однако, активность IL-8 значительно слабее, чем C5a и PAF. Имеются данные, что IL-8 индуцирует in vitro хемотаксис эозинофилов, стимулированных предварительно IL-3 или GM-CSF.
Также как базофилы, эозинофилы более подвержены влиянию СС-, нежели СХС-хемокинов. RANTES явялется для них одним из сильных хемоаттрактантов с максимумом активности при концентрациях 10-30 nM. Уровень хемотаксиса при этом примерно такой же как в ответ на С5а и в 2-3 раза выше, чем на MIP-1?. RANTES также индуцирует экзоцитоз эозинофильного катионного белка и респираторный взрыв, в то время как MIP-1? индуцирует только экзоцитоз. MCP-1 и MIP-1? неактивны в отношении эозинофилов [29,45].

Моноциты
В некоторых работах было показано, что IL-8 не является хемоаттрактантом для моноцитов, однако моноциты (слабее, чем нейтрофилы) способны связывать IL-8. Этот хемокин вызывает слабые изменения Са2+ и респираторного взрыва. Сходные эффекты были получены в отношении GRO?. Обработка моноцитов КонА более чем в 10 раз повышает ответ этих клеток (по уровню респираторного взрыва) на IL-8 и GRO?. В первых работах было сообщено, что PF4 in vitro является хемоаттрактантом для нейтрофилов и моноцитов, но в дальнейшем эти данные не были подтверждены. В отличие от СХС-хемокинов, СС-хемокины значительно стимулируют моноциты. MCP-1, RANTES, MCP-2 (HP-14), MCP-3 являются in vitro хемоаттрактантами для моноцитов. MCP-1, MCP-2 и MCP-3 также индуцируют при внутрикожном введении крысам и кроликам селективную инфильтрацию моноцитами. Значимые сдвиги Са2+ вызываются MCP-1, I-309, RANTES, MIP-1? и MIP-1?. MCP-1 также индуцирует респираторный взрыв, экспрессию ?2-интегринов (CD11b/CD18 и CD11/CD18, но не CD11a/CD18) и продукцию IL-1 и IL-6. Показано также противоопухолевое действие MCP-1 за счет привлечения моноцитов/макрофагов.

Лимфоциты
Термин IL-8 был впервые предложен в статье, где сообщалось о том, что нейтрофил-активирующий протеин in vitro является хемоаттрактантом для Т-лимфоцитов и в месте инъекции обеспечивает локальную инфильтрацию лимфоцитов. Однако, этот эффект не сопровождается изменениями Са2+. Получены данные о быстром и длительно сохраняющемся повышении инозитолфосфатов в лимфоцитах после стимуляции IL-8 или ФГА. Причем ФГА в отличие от IL-8 также повышал уровень Са2+. Было предположено, что рецепторы к IL-8 представлены только на субпопуляциях Т-лимфоцитов, но наличие таких рецепторов оставалось неясным. В дальнейшем низкий уровень экспрессии CXCR1 был обнаружен при помощи ПЦР на CD4+-Т-лимфоцитах, активированных ФГА. Согласно некоторым данным лимфоциты отвечают на IL-8 только после активации, например, после взаимодействия с антителами к CD3 или с очищенным белком M.tuberculosis. IL-8 индуцирует движение NK-клеток после их активации IL-2.
СС-хемокины также активны в отношении лимфоцитов. RANTES является аттрактантом для Т-лимфоцитов (клеток-памяти), но не для нейтрофилов. Последующие исследования подтвердили эти данные и показали также аналогичную активность для MIP-1? и MIP-1?. Причем RANTES действует на покоящиеся и активированные клетки, в то время как MIP-1 - только на лимфоциты, активированные антителами к CD3. MIP-1? более эффективен в отношении CD8+-лимфоцитов, а MIP-1? - в отношении CD4+-лимфоцитов, тогда как RANTES действует на обе субпопуляции. Эти данные не согласуются с наблюдениями, что MIP-1?, но не MIP-1?, является хемоаттрактантом для интактных Т-клеток и повышает адгезию CD8+-, но не CD4+-лимфоцитов к VCAM-1. Наоборот, RANTES, GRO?, MIP-1? связанные с гепарином или протеогликанами способствуют Т-клеточной адгезии к VCAM-1 [8].
Получены данные о том, что IL-8 угнетает IL-4-стимулированную продукцию IgE В-лимфоцитами, не влияя на продукцию других иммуноглобулинов.

Другие клетки
Описано влияние хемокинов на опухолевые клетки. В этой связи прежде всего представляет интерес GRO, выделенный из супернатантов культуры клеток меланомы и охарактеризованный как фактор активирующий рост меланомы. Кроме GRO, культуры меланомы способны продуцировать IL-8 и MCP-1, которые могут действовать аутокринно или паракринно. Высокоаффинные рецепторы для GRO? (CXCR2), представленные на лейкоцитах, экспрессированы таже на большинстве клеточных линий меланомы человека. Было показано, что клетки меланомы in vitro мигрируют в ответ на IL-8 с помощью механизма, который называется гаптотаксис [3]. GRO? и IL-8, но не СС-хемокины, угнетают экспрессию коллагена в синовиальных фибробластах больных ревматоидным артритом. Эти данные показывают, что СС-хемокины совместно с ростовыми факторами могут участвовать в изменении и восстановлении тканей. Повышенная экспрессия GRO выявлена вокруг опухолевых клеток и имплантантов, что м.б. связано с их участием в репарации тканей и нейроваскуляризации. IL-8 обладает ангиогенным эффектом и индуцирует миграцию эндотелиальных клеток in vitro. Описан хемотаксис эпидермальных клеток на IL-8. Важно отметить, что PF4 угнетает ангиогенез и пролиферацию эндотелиальных клеток и задерживает рост меланомы и карциономы кишечника у мышей.

Эффекты in vivo
Рекрутирование лейкоцитов in vivo - основной эффект IL-8 и других хемокинов при патологии. Внутрикожное введение IL-8 индуцирует у кроликов экссудацию плазмы и массивную местную инфильтрацию нейтрофилов. Гистологический анализ показал, что аккумуляция нейтрофилов наблюдается вокруг венул верхнего и нижнего слоев дермы. Экссудация плазмы зависит от рекрутирования нейтрофилов и не наблюдается у нейтрофил-истощенных животных. Эффективность IL-8 существенно повышается при действии вазодиллятаторов. В присутствии PGE2 значительная нейтрофильная инфильтрация наблюдалась при концентрации IL-8 в 100-1000 раз меньшей, чем при его отсутствии. PGE2 также значительно повышал число аккумулированных нейтрофилов и количество экссудата. Действие IL-8 является прямым и не зависит от местного de novo синтеза хемоаттрактантов. Внутрикожный эффект IL-8 наступает быстро и длительно сохраняется. Максимальный уровень нейтрофилов выявляется через 30 мин и сохраняется в течение 8 часов. Эти данные показывают, что введенный в ткани IL-8 не инактивируется и сохраняется в месте инъекции в отличие от других хемоаттрактантов (C5a, fMet-Leu-Phe, PAF), которые быстро метаболизируют. Как любой катионный белок, IL-8 связывается с гликозаминогиканами тканевого матрикса и клеточных мембран и таким образом длительно сохраняется в активной форме вокруг клеток-продуцентов. Связь с гепарансульфатом повышает хемоаттрактантную активность IL-8 in vitro и показывает, что СХС-хемокины могут действовать будучи иммобилизованными на субстрате. Аккумуляция нейтрофилов in vivo также наблюдается при введении NAP-2 и GRO?.
Внутрикожное введение IL-8 человеку индуцирует периваскулярную нейтрофильную инфильтрацию зависимую от времени и длящуюся несколько часов. Большинство мигрировавших клеток морфологически интактны и не дегранулированы. Базофилы и эозинофилы не обнаруживаются, а количество лимфоцитов не превышает контрольного уровня. Интересно, что инъекция IL-8 не сопровождается гиперемией, зудом и болью. Эти данные показывают, что при инъекции IL-8 не происходит выброса гистамина из местных тучных клеток как это наблюдается после инъекции С5а.
Инфильтрация моноцитов обнаружена в месте инъекции MCP-1, MCP-2 или MCP-3. Большинство клеток в инфильтрате представлено моноцитами, которые образуют кластеры; встречаются единичные нейтрофилы.
Высокий уровень IL-8 в плазме крови обнаружен при септическом шоке или при системном введении ЛПС или IL-1. Внутривенное введение IL-8 в течение 8 часов приводит к быстрой транзиторной нейтропении, которая обнаруживается через 10-15 мин и сменяется гранулоцитозом, сохраняющимся в течение всего периода введения и нормализующимся лишь через несколько часов после завершения инфузии. IL-8 не вызывает продукции TNF, IL-1 и IL-6 и не приводит к существенным гемодинамическим эффектам. За исключением некоторого скопления нейтрофилов в легких (что является причиной транзиторной нейтропении) гистологический анализ тканей и костного мозга не отличается от нормы. IL-8-зависимая нейтрофилия является в большей степени результатом демаргинации, нежели повышенного выхода из костного мозга [2, 3, 7, 8, 9].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бобков Ю.А., Галкина О.В., Горбачев А.Г., Аль-Шукри С.Х., Тотолян А.А. Маркеры воспаления в эякуляте при хроническом простатите и их диагностическое значение // Медицинская иммунология - 1999. - Т.1. - №3-4. - С.33.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992.
3. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы (Серия учебных пособий. Т.1; Т.2) - СПб.: Наука, 1999. - 231с.
4. Ahuja SK, Gao IL, Murphy PM. Chemokine receptors and molecular mimicry. // Irnmunol. Today - 1994. - Vol.15. - P.281-287.
5. Alcami A. Sytuons JA, Collins PD, Williams TJ. Smith GL. Blockade of chemokine activity by a soluble chemokine binding protein trom vaccinia virus. //J.Immunol. - 1998. - Vol.160. - P.624-633.
6. Alkhatib G. Combadiere C, Broder CC et al. CC CKR5: A RANTES. MIP-lalpha. MIP-lbeta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. // Science - 1996. - Vol.272. - P.1955-1958.
7. Baggiolini M. Chemokines and leukocyte traffic. // Nature - 1998. - Vol.392. P.565-568.
8. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines: an update // Annu.Rev.Immunol. - 1997. - Vol. 15. - P.675-705.
9. Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines - CXC and CC chemokines // Adv.Immunol. - 1994. - Vol. 55. - P.97-179.
10. Bazan J.F., Bacon KB. Hardiman G et al. A new class of membrane-bound chemokine with a CX3C motif. // Nature - 1997. - Vol.385. - P.640-644.
11. Ben-Baruch A, Xu L, Young PR, Bengali K, Oppenheim JJ, Wang JM. Monocyte chemotactic protein-3 (MCP3) interacts with multiple leukocyte receptors. C-C CKR 1, a receptor for macrophage inflammatory protein- I alpba/RANTFS is also a functional receptor for MCP3. // J.Biol.Chem. - 1995. - Vol.270. - P.123-128.
12. Bleul CC, Wu L. Hoxie JA, Springer TA, Mackay CR. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes. // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 1997. - Vol.94. - P.1925-1930.
13. Bonini JA, Martin SK, Dralyuk F, Roe MW, Philipson LH, Steiner DF. Cloning, expression, and chromosomal mapping of a novel human CC chemokine receptor (CCR 10) that displays high-affinity binding for MCP-l and MCP-3. // DNA Cell. Biol. - 1997. - Vol.16. - P.1249-1256.
14. Charo IF, Myers Si, llerman A, Franci C, Connolly AJ, Coughlin SR. Molecular cloning and functional expression of two monocyte chemoattractant protein I receptors reveals alternative splicing of the carboxyl-terminal tails. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA - 1994. - Vol.91. - P.2752-2756.
15. Clark-Lewis 1, Kim KS. Rajaratlinam K et al. Structure-activity relationships of chemokines. // J.Leukoc.Biol. - 1995. - Vol.57. - P.703-711.
16. Cole KE, Strick CA, Paradis TJ et al. Interferon-inducible I cell alpha chemoattractant (I-TAC): A novel non- ELR CXC chemokine with potent activity on activated T cells through selective high affinity binding to CXCR3. // J.Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.2009-2021.
17. Combadiere C, Ahuja SK, Murphy PM. Cloning and functional expression of a human eosinophil CC chemokinc receptor. // J.Biol. Chem. - 1995. - Vol.270. - P.491-494.
18. Combadiere C, Ahuja SK, Tiffany HL, Murphy PM. Cloning and functional expression of CC CKR5. a human monocyte CC chemokine receptor selective for MIP- 1 (alpha), MIP-I (beta), and RANTES. // J.Leukoc.Biol. - 1996. - Vol.60. - P.147-152.
19. Combadiere C, Ahuja SK, Van Damme I, Tiffany HL. Gao JL, Murphy PM. Monocyte chemoattractant protein-3 is a functional ligand for CC chemokine receptors I and 2B. // J.BioI.Chem. - 1995. - Vol.270. - P.671-675.
20. Craigen JL. Yong KL, Jordan NJ et al. Human cytomegalovirus infection up-regulates interleukin-8 gene expression and stimulates neutrophil transendothelial migration. // Immunology - 1997. - Vol.92. - P.138-145.
21. D'Apuzzo M, Rohink A, Loetseher M et al. The chemokine SDF-l, stromal cell-derived factor 1, attracts early stage B cell precursors via the chemokine receptor CXCR4. // Eur..J.lmmunol. - 1997. - Vol.27. - P.1788-1793.
22. DeVries M.E., Ran L., Kelvin D.J. On the edge: the physiological and pathophysiological role of chemokines during inflammatory responses // Seminars in Immunol. - 1999. - Vol.11. - P.95-104.
23. Dragic T, Litwin M Allaway GP et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. // Nature - 1996. - Vol.381. - P.667-673.
24. Feng Y, Binder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-l entry co-factor: Functional cDNA cloning of a seven-transmemhrane, G protein-coupled receptor. // Science - 1996. - Vol.272. - P.872-877.
25. Gao JL, Kuhns DB, Tiffany HL et al. Structure and functional expression of the human macrophage inflammatory protein I alpha/RANTES receptor. // J.Exp.Med. - 1993. - Vol.177. - P.1421-1427.
26. Glabinski A.R., Ransohoff R.M. Chemokines and chemokine receptors in CNS pathology // J.Neurovirology - 1999. - Vol.5. - P.3-12.
27. Gong X, Gong W, Kuhns DB, Ben-Baruch A, Howard OM, Wang JM. Monocyte chemotactic protein-2 (MCP-2) uses CCR I and CCR2B as its functional receptors. .// J.Biol.Chem. - 1997. - Vol.272. - P.682-685.
28. Graham KA, Lalani AS, Macen JL et al. The Tl 35kDa family of poxvirus-secreted proteins bind chemokines and modulate Ieukocyte influx into virus-infected tissues. // Virology - 1997. - Vol229. - P.12-24.
29. Gutierrez-Ramos J.C., Lloyd C., Gonzalo J.A. Eotaxin: from an eosinophilic chemokine to a major regulator of allergic reactions // Immunol Today - 1999. - Vol.20. - P.500-504.
30. Hesselgesser J., Horuk R. Chemokine and chemokine receptor expression in the central nervous system // J.Neurovirology - 1999. - Vol.5. - P.13-26.
31. Horuk R, Hesselgesser J, Zhou Y et al. The CC chemokine 1-309 inhibits CCR8-dependent infection by diverse HIV-I strains. // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol.273. - P.386-391.
32. Imai T, Baba M, Nishimura M, Kakizaki M, Takagi S, Yoshie 0. The T cell-directed CC chemokine TARC is a highly specific biological ligand for CC chemokine receptor 4. // J.Biol.Chem. - 1997. - Vol.272. - P.36-42.
33. Imai T, Hieshima K, Haskell C et al. Identification and molecular characterization of fractalkine receptor CX3CR1, which mediates both leukocyte migration and adhesion. // Cell - 1997. - Vol.91. - P.521-530.
34. Imai T. Chantry D. Raport CJ et al. Macrophage-derived chemokine is a functional ligand for the CC chemokine receptor 4. // J.Biol. Chem. - 1998. - Vol.273. - P.1764-1768.
35. Kelner GS, Kennedy J, Bacon KB et al. Lymphotactin: A cytokine that represents a new class of chemokine. // Science - 1994. - Vol.266. - P.1395-1399.
36. Kennedy J, Kelner GS, Kleyensteuber S et a!. Molecular cloning and functional characterization of human lymphotactin. // J.Immunol. - 1995. - Vol.155. P.203-209.
37. Khabar KS. Al-Zoghaibi F, A1-Ahdal MN et al. The alpha chemokine, interleukin 8, inhibits the antiviral action of interferon alpha. // J.Exp.Med. - 1997. - Vol.186. - P.1077-1085.
38. Krathwohl MD, Hromas R, Brown DR, Broxmeyer HE, Fife KH. Functional characterization of the CC chemokine-like molecules encoded by molluscum contagiosum virus types 1 and 2. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA - 1997. - Vol.94. - P.9875-80.
39. Lahartz F., Piali L., Spanaus K.S., Seebach J., Fontana A. Chemokines and chemotaxis of leukocytes in infectious meningitis // // J.Neuroimmunology - 1998. - Vol.85. - P.33-43.
40. Lalani AS, McFadden G. Secreted poxvirus chemokine binding proteins 1 // Leukoc. Biol. - 1997. - Vol.62. - P.570-576.
41. Lalani A.S., Barrett J.W., McFadden G. Modulating chemokines: more lessons from viruses // Immunol Today - 2000. - Vol.21. - P.100-106.
42. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I. Baggiolini M, Moser B. B cell-attracting chemokine 1, a human CXC cheinokine expressed in lymphoid tissues, selectively attracts B lymphocytes via BLR1/CXCR5. // J.Exp.Med. - 1998. - Vol.187. - P.655-660.
43. Liao F, Rabin RL, Smith CS, Sharma G, Nutman TB, Farber JM. CC-chemokine receptor 6 is expressed on diverse memory subsets of T cells and determines responsiveness to macrophage inflammatory protein 3 alpha. // J.Immunol. - 1999. - Vol.162. - P.186-194.
44. Loetscher M, Gerber B, Loetscher P et al. Chemokine receptor specific for IP1O and Mig: Structure, function, and expression in activated T-lyrnphocytes. // J.Exp.Med. - 1996. - Vol.184. - P.963-969.
45. Marone G. Asthma: recent advances // Immunol Today - 1998. - Vol.19. - P.5-9.
46. Massung RF, Jayarama V, Moyer RW. DNA sequence analysis of conserved and unique regions of swinepox virus: Identification of genetic elements supporting phenotypic observations including a novel G protein-coupled receptor homologue. // Virology - 1993. - Vol.197. - P.511-528.
47. Miller LH. Mason SJ. Dvorak IA, McGinniss MH, Rothman IK. Erythrocvte receptors for (Plasmodium knowlesi) malaria: Duffy blood group determinants. // Science - 1975. - Vol.189. - P.561-563.
48. Murayama T. Kuno K, Jisaki F et al. Enhancement human cytomegalovirus replication in a human lung fibroblast cell line by interleukin-8. // J Virol. - 1994. - Vol.68. - P.7582-7585.
49. Murphy PM. The molecular biology of leukocyte chemoattractant receptors. // Annu. Rev. Immunol. - 1994. - Vol.12. - P.593-633.
50. Oberlin E, Amara A, Bachelerie F et al. The CXC chemokine SDF-I is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-Iine-adapted HIV-1. // Nature - 1996. - Vol.382. - P.833-835.
51. Pan Y, Lloyd C, Zhou H et al. Neurotactin, a membrane-anchored chernokine upregulated in brain inflammation. // Nature - 1997. - Vol.387. - P.611-617.
52. Pleskoff 0, Treboute C, Brelot A, Heveker N, Seman M, Alizon M. Identification of a chemokine receptor encoded by human cytomegalovirus as a cofactor for HIV- 1 entry. // Science - 1997. - Vol.276. - P.1874-1878.
53. Ponath PD, Qin S, Post TW et al. Molecular cloning and characterization of a human eotaxin receptor expressed selectively on eosinophils. // J. Exp. Med. - 1996. - Vol.183. P.2437-2448.
54. Qin S., Rottman JB, Myers P et al. The chemokine receptors CXCR3 and CCR5 mark subsets of T cells associated with certain inflammatory reactions. // J.Clin. Invest. - 1998. - Vol.101. - P.746-754.
55. Raport CJ, Gosling I, Schweickart VL, Gray PW, Charo IF. Molecular cloning and functional characterization of a novel human CC chemokine receptor (CCR5) for RANTES, MIP-l beta, and MIP-lalpha. // J.Biol.Chem. - 1996. - Vol.271. P.161-166.
56. Sallusto F, Mackay CR, Lanzavecchia A. Selective expression of the eotaxin receptor CCR3 by human T helper 2 cells. // Science - 1997. - Vol277. - P.2005-2007.
57. Smith GL, Symons JA, Khanna A, Vanderplasschen A. Alcami A. Vaccinia virus immune evasion. // Jmmunol. Rev. -1997. - Vol.159. - P.137-154.
58. Tiffany IlL, Latttens LL, Gao IL et al. Identification of CCR8: A human monocyte and thymus receptor for the CC chemokine I-309. // J.Exp.Med. - 1997. - Vol.186. - P.165-170.
59. Totolian A., Bobkov Y.U., Galkina O., Aleshina L., Buravtsova N., Molchanova I. Inflammatory proteins of the seminal plasma // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine - 1999. - Vol.37. - Suppl. - W167.
60. Uguccioni M, Loetscher P, Forssmann U et al. Monocyte chemotactic protein 4 (MCP-4), a novel structural and functional analogue of MCP-3 and eotaxin. // J.Exp.Med. - 1996. - Vol.183. P.2379-2384.
61. von Hunolstein C., Totolian A., Alfarone G., Mancuso G., Cusumano V., Teti G., Orefici G. Soluble antigens from group B streptococci induce cytokine production in human blood cultures. // Infection and Immunity - 1997. - Vol.65. - P.4017-4021.
62. von Hunolstein C., Totolian A., Alfarone G., Teti G., Orefici G. Cytokine production in an ex vivo whole blood model following induction by group B streptococcal polysaccharides and lipoteichoic acid. // Streptococci and the host. Eds: Horaud T., Bouvet A., Leclercq R., de Montclos H., Sicard M. Plenum Press, New-York & London, - 1997. - Vol.418. - P.893-896.
63. Ward SG, Bacon K, Westwick J. Chemokines and T lymphocytes: More than an attraction. // Immunity - 1998. - Vol. 9. - P.1-11.
64. Yoshida R, Imai T, Hieshima K et al. Molecular cloning of a novel human CC chemokine EBI1-ligand chemokine that is a specific functional ligand for FBI1, CCR7. // J.Biol.Chem. - 1997. - Vol.272. - P.803-809.
65. Yoshida T, Imai T, Kakizaki M, Nishimura Ni, Takagi S, Yoshie О. Identification of single C niotif-1/lymphotactin receptor XCRI. // J Biol. Chem. - 1998. - Vol.273. - P.551-554.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие.......................................................................................... 3 Система генов HLA и регуляция иммунного ответа Хаитов Р.М.,
Алексеев Л.П. .....................................................................................
5 О физиологическом смысле аллергической реакции И.С.Гущин .................. 15 Физиология иммунной системы и экология Черешнев В.А., Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А., Ширшев С.В., Шилов Ю.И., Шмагель К.В., Демаков В.А., Черешнева М.В., Тузанкина И.А., Осипенко А.В., Раев М.Б., Королевская Л.Б., Старкова Е.А., Баданина О.Н., Ширшева И.В.......................................................

19 Проблемы гистофизиологии иммунной системы Труфакин В.А.,
Шурлыгина А.В. ........................................................................................
26 Иммунофизиология - истоки и современные аспекты развития
Корнева Е.А. .................................................................................................
34 Где находится иммунологическая память? Роль антигена в поддержании иммунологической памяти Н.В.Медуницын ........................................................
43 Современные представления о физиологии фагоцитарного процесса
Пинегин Б.В...................................................................................................
55 Cимбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы А.А.Ярилин... 64 Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции И.С.Фрейдлин ..............................................................................................
71 Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы А.А.Михайлова ...............................................................................................
79 Роль Т-хелперов 1-го и 2-го типов в регуляции клеточного и гуморального иммунитета С.А.Кетлинский .........................................................................
85 Роль хемокинов и их рецепторов в иммунорегуляции Тотолян А.А............... 90
* В номер не вошли материалы лекции Р.М.Хаитова "Физиология иммунной системы", т.к. они опубликованы в Российском физиологическом журнале им.И.М.Сеченова, 2000, т.86, №3, с. 252-267.
??

??

??

??

18

3

12

<< Пред. стр. 8 (из 8) След. >>

Список литературы по разделу