<< Пред. стр. 31 (из 41) След. >>
Список литературы по разделу
с тем, что сама теория надежности как научная дисциплина
сформировалась лишь в годы второй мировой войны в связи с опытом
эксплуатации сложных радиоэлектронных систем [Барлоу, Прошан.
1968; 1984]. Да и само по себе сопоставление биологических и
технических систем мало что могло дать, поскольку эти системы
долгое время были просто несоизмеримы по своей сложности.
Поэтому такие попытки сопоставления воспринимались как крайнее
проявление редукционизма — механицизм. В этом отношении весьма
показательно высказывание А. Комфорта: «Различия между старой
телегой и старой лошадью слишком разительны, чтобы можно было
рассматривать "изнашивание" в широком смысле как объяснение
старения» [Комфорт, 1967, с. 56]. Поэтому большинство биологов,
изучающих старение и продолжительность жизни, считали концепцию износа чрезмерным упрощением и свои усилия направляли на
поиск генетической программы старения, выделение белков и
гормонов "старения", а также на поиск биологических часов,
определяющих видовой предел продолжительности жизни [Коган и др., 1977].
Теперь, спустя несколько десятилетий упорной работы, сами
геронтологи вынуждены признать, что проводимые ими исследования оказались не особенно успешными [Hayflick, 1988]. Существует
сомнение в справедливости самой концепции генетически запрограммированного саморазрушения организма. Но с другой стороны
по мере технического прогресса расширилось и само понятие
"машина", которое с развитием кибернетики приобрело смысл сложно
устроенной системы, имеющей определенное назначение. Стиранию
различий между биологическими и техническими системами способствовало также развитие бионики, использующей принципы
функционирования биосистем при проектировании систем технических.
197
В результате утверждение о существовании принципиальных
различий между биологическими и техническими системами
приобрело оттенок витализма, поскольку оно стало эквивалентно
утверждению о непознаваемости живого и невозможности использования принципов его функционирования на практике (в технике),
Кроме того, выяснилось, что представление о биологических системах как о своеобразных машинах не отвергает, а. наоборот, подтверждает существование их биологической специфики, поскольку
«машины вообще необъяснимы, если исходить из физико-химических
принципов. Для понимания какой-либо системы необходимо знать не
только законы, но и граничные условия. В случае машин граничные
условия, представляющие собой спецификацию классов машин, не
могут быть выведены из законов физики. Аналогичным было бы, повидимому, утверждение, что физика может объяснить лишь функционирование Вселенной, но не ее существование. Таким образом,
формула "организм — это машина", столь часто употребляемая
приверженцами редукционизма, приобретает с этой точки зрения
прямо противоположный смысл. Жизнь не может быть сведена к
химии и физике именно потому, что живые существа являются
машинами» (Ичас, 1971, с. 297—298].
Таким образом, основные препятствия и недоразумения, стоявшие
ранее на пути использования теории надежности в биологии, к
настоящему времени устранены. Поэтому неудивительно, что в
последние годы наблюдается всплеск числа научных публикаций,
посвященных использованию идей и методов теории надежности в
биологии продолжительности жизни [Гаврилов, 1978; 1980; 1987;
1988а; Гаврилов и др.. 1978; Шукайло. 1979; Doubal, 1982; Кольтовер.
1983; Козловский, Гаврилов, 1983].
Действительно, в математической теории надежности уже давно
создан целый ряд теоретических моделей распределения продолжительности жизни (включая распределение Гомперца—Мейкема),
имеются эффективные методы анализа данных по выживаемости, а
также разработаны подходы к планированию экспериментов в этой
области. Важным достоинством математической теории надежности
является то, что она носит самый общий характер и может быть с
равным успехом применена для изучения как технических, так и
биологических систем. Таким образом, математическая теория
надежности может служить прекрасной методологической основой
для изучения механизмов, определяющих продолжительность жизни
организмов, поскольку она не навязывает свои решения, а лишь
указывает на наиболее эффективные методы исследования.
В дополнение к математической теории надежности важное
значение может иметь многолетний опыт эксплуатации сложных
технических систем, поскольку он позволяет выявить основные
параметры, существенные для обеспечения работоспособности
(жизнеспособности) изучаемых объектов. Перечислим некоторые из
таких параметров:
1. Устойчивость — важнейшая характеристика системы, состоящая
198
в способности автоматически восстанавливать свое установившееся
состояние после внезапного нарушения последнего каким-нибудь
внешним или внутренним фактором. Статическая устойчивость характеризует только начальное и конечное состояния. Динамическая
же устойчивость определяет продолжительность перехода от
начального состояния к конечному и характер эволюции объекта в
течение этого переходного периода. Известно, что с возрастом
организма происходит значительное падение динамической устойчивости по отношению к целому ряду возмущающих факторов
Классическим примером такого снижения устойчивости является
уменьшение толерантности к глюкозе при старении При введении
глюкозы ее уровень у молодых организмов быстро снижается до
начального уровня, а у старых организмов этот процесс занимает
значительно больше времени [Walfbrd, 1983].
2. Точность выполнения операций — качество приближения ее
практического выполнения к (теоретическому) заданному способу.
Отклонение от этого идеального способа характеризует величину
ошибки. Имеются данные о снижении точности выполнения операций
с возрастом организма. Так, например, ДНК-полимераза. выделенная
из старых организмов, гораздо чаще ошибается, включая в ДНК
некомплементарные нуклеотиды [Holliday, Kirkwood, 1981]. Другим
примером снижения точности выполнения операций с возрастом
является снижение способности Т-лимфоцитов распознавать собственные белки-антигены, что приводит к росту аутоиммунных
заболеваний в старости [Walfbrd, 1983]. Снижение точности выполнения операций с возрастом наблюдается и на уровне целостного
организма. Так, например, у старых мышей частота ошибок при
прохождении лабиринта достоверно выше, чем у молодых, несмотря
на предварительную тренировку и отбор только хорошо обученных
особей [Ingram et al„ 1987].
3. Быстродействие (номинальное и эффективное) — среднестатистическое число операций, выполняемых в единицу времени.
Обратная ей величина соответствует среднему времени, необходимому для выполнения одной операции. Известно, что с возрастом
организма быстродействие многих его систем снижается. В качестве
примера можно привести уменьшение скорости распространения
нервного импульса, наблюдаемое при старении [Стрелер, 1964,
Walfbrd, 1983].
4. Нагрузочная характеристика (статическая и динамическая) —
параметр, характеризующий связь между величиной нагрузки и
ответом системы. С возрастом происходит изменение нагрузочных
характеристик многих систем организма. Так, например, в ответ на
действие гормона ткани старого организма начинают реагировать
при меньших его концентрациях, но величина максимального ответа
при высоких концентрациях гормона у них понижена. Примерами
такого изменения являются снижение ответа репродуктивной
системы на действие половых гормонов и уменьшение количества
199
выделенного лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в ответ на введение гонадотропного гормона при старении
крыс [Meites, 1988]. Это означает, что при старении снижается диапазон изменения ответа системы на стимул
Таким образом, использование теории надежности позволяет разумно классифицировать множество возрастных изменений организма, обращая при этом особое внимание на те, которые существенны
для его жизнеспособности
Выход значений перечисленных параметров за допустимые пределы в теории надежности называют отказом Различают внезапные
отказы, когда происходит скачкообразное изменение одного или
нескольких основных параметров устройства (например, гибель
клетки), и постепенные отказы Постепенный отказ соответствует
медленному изменению значений одного или нескольких параметров
устройства (например, атрофия клетки) Кроме того. отказы делят на
независимые и зависимые Независимые отказы соответствуют отказу
элемента устройства, не обусловленного повреждением других
элементов (травма) Зависимый отказ — это отказ, возникший в
результате повреждения или выхода из строя других элементов
(смерть от остановки сердца). Поскольку в биологических системах
существование одних органов полностью зависит от нормального
функционирования других, зависимые отказы имеют очень большое
значение для биологических систем Достаточно даже небольшого
восстанавливаемого отказа в одной из систем организма (например.
образования тромба в сосуде), чтобы вызвать целый каскад зависимых
и невосстанавливаемых отказов всех остальных систем (клиническая
смерть) Поэтому большинство систем организма является избыточным по числу функционирующих элементов Такое резервирование
обеспечивает нормальную работу системы в целом даже при
временном отказе большой группы элементов Однако уменьшение
числа элементов с возрастом (снижение кратности резервирования)
ведет к резкому снижению надежности системы и увеличению вероятности смерти.
Приведенные выше понятия и представления теории надежности
носят лишь иллюстративный характер, их подробный анализ можно
найти в специальных публикациях [Барлоу. Прошан, 1968, 19841, а
также в последней, шестой главе данной книги Однако и этих
примеров вполне достаточно, чтобы понять, что теория надежности
открывает возможности для строгого и точного описания процессов,
приводящих к ограничению продолжительности жизни организмов
Усилия в этом направлении могут привести к созданию количественной теории продолжительности жизни организмов, связывающей
закономерности возрастных изменений организма с наблюдаемым
распределением по срокам жизни Пока же мы имеем лишь ряд
математических моделей этих процессов, к рассмотрению которых
мы и перейдем
200
Глава 6.
МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
6.1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ
К настоящему времени число математических моделей продолжительности жизни организмов уже измеряется дясятками fStrehler,
Mddvan, 1960; Sacher, Trucco, 1962; Стрелер, 1964, Strehler, 1978; Brown,
Forbes, 1974; Гаврилов. 1978, Skumick, Kemeny, 1978a; 1978b; Abemethy,
1979] и продолжает неуклонно расти [Doubal, 1982; Козловский,
Гаврилов, 1983, Woodbury, Manton, 1983; Sutherland, Bailar, 1984; Witten,
1985; 1986; Piantanelli, 1986; Гаврилов. 1987, Pohley, 1987; Guess, Witlen,
1988; Фролькис. Мурадян. 1988, Hibbs, Walford, 1989].
Особенно интенсивно разрабатываются модели, основанные на
принципах теории надежности После того как в конце 70-х годов
была показана плодотворность этого подхода, круг исследователей,
занимающихся математическим моделированием продолжительности
жизни с помощью методов теории надежности, значительно расширился [Doubal, 1982; Кольтовер, 1983; Witten, 1985].
Обилие математических моделей продолжительности жизни, с
одной стороны, отражает актуальность данной проблемы, а с другой — некоторый кризис в этом направлении, связанный с тем, что во
многих случаях не проверяется соответствие модели реальным
данным Например, некоторые модели нередко предполагают катастрофический рост интенсивности смертности в старших возрастных
группах и наличие абсолютного предела продожительности жизни в
той области, где его существование заведомо исключено (см разделы
4 2 и 44) Между тем критерии правильности математических моделей продолжительности жизни, сформулированные еще в 1960 г
[Strehler, Mildvan, I960], требуют не ускоренного, а замедленного роста
интенсивности смертности в старших возрастах Эти широко известные требования к моделям продолжительности жизни нередко
игнорируются, и авторы сами выбирают такие критерии оценки, чтобы предлагаемая ими модель этим критериям заведомо удовлетворяла Ясно, что в этом случае можно чуть ли не ежедневно создавать по нескольку математических моделей продолжительности
жизни
Другая проблема связана с тем. что некоторые исследователи
сразу претендуют на создание математической теории продолжительности жизни, связывающей распределение сроков жизни
организмов с фундаментальными биохимическими и молекулярногенетическими процессами [Кольтовер, 1983] Поскольку для решения
201
этой благородной задачи необходим высокий уровень знаний во
многих областях науки, которым эти исследователи, как правило, не
обладают, то создаваемые таким образом теории нередко носят
весьма спекулятивный характер. Приведем конкретный пример. В одной из моделей рассчитанный коэффициент оказался близок к десяти
Исходя только из этого факта, данному коэффициенту приписывался
смысл то числа регуляторных генов, то числа рилизинг-факторов, то
числа клеточных онкогенов, поскольку количество этих известных
автору структур было близко к десяти [Кольтовер, 1983] Ясно, что с
не меньшим основанием этот коэффициент можно отождествить и с
числом пальцев рук, на что, в частности, обратили внимание при
обсуждении данной модели участники научной школы по надежности биологических систем, проходившей в Чернигове в 1982 г
Таким образом, попытка создания фундаментальной математической
теории продолжительности жизни при недостатке необходимых для
этого знаний лишь способствует росту критического отношения к
математическому моделированию продолжительности жизни.
Эти примеры приводят нас к следующему вопросу: какова же цель
математического моделирования продолжительности жизни и каким
условиям должна удовлетворять предлагаемая математическая
модель? По-видимому, наиболее разумным ответом на этот вопрос
будет признание того, что основной целью является все-таки выяснение механизмов, определяющих продолжительность жизни организмов. Исходя из этого, математическое моделирование — не
самоцель, а лишь одно из средств достижения цели Поэтому особый
интерес представляют не громоздкие математические конструкции,
претендующие на роль фундаментальной теории, а сравнительно
простые эвристические рабочие модели, удовлетворяющие уже
известным фактам и предсказывающие новые закономерности. Так,
например, в свое время, исходя из математической модели, основанной на теории надежности, было предсказано существование
верхнего предела роста интенсивности смертности в экстремально
старших возрастах [Гаврилов, 1978, 1980] Это парадоксальное
предсказание стимулировало исследования особенностей динамики
смертности долгожителей [Гаврилова, Гаврилов, 19826]. что
позволило дополнить наши знания о биологии продолжительности
жизни. Таким образом, основной интерес представляют не сами
модели, а проверка предсказаний, которые из них вытекают При
таком подходе модели оказываются не целью, а методом исследования, и могут последовательно сменять друг друга по мере
уточнения наших знаний.
Необходимо отметить, что подобный взгляд на математическое
моделирование оправдан не только для биологии продолжительности жизни, но и для биологии вообще По мнению Ю.Г. Антомонова, "залог успеха при применении метода математического
моделирования биосистем прежде всего, и это самое главное,
заключается в динамической смене моделей. Это не означает, что не
следует останавливаться на полученных математических моделях
202
Но необходимо учитывать начальные ограничения, которые были
заложены и в физиологических рассуждениях, и при построении
модели. Надо исследовать математическую модель на соответствие
ее возможностей целям, для которых она была создана, и подвергать
критике полученную модель, никогда не делая ее догмой на
достаточно длительный срок" [Антомонов. 1977, с. 2481. Таким образом, математическое моделирование следует начинать с построения
простых моделей, позволяющих изучать простые вопросы, а затем
последовательно переходить к более совершенным, обобщающим и уточняющим полученные результаты. Такой индуктивный путь
исследования может скорее привести к созданию математической
теории продолжительности жизни, чем попытки ее угадывания в
расчете на везение или гениальное озарение
Необходимость критического отношения к математическим моделям и методам в биологии продолжительности жизни обусловлена
также опасной тенденцией к "затуманиванию" этих исследований
специфической терминологией, незнакомой большинству биологов и
медиков. В результате возникли благоприятные условия для публикации слабых спекулятивных моделей, имеющих лишь видимость
научной строгости, и возведения этих моделей в ранг математических теорий продолжительности жизни. Кроме того. некритическое использование современных статистических методов и ЭВМ в
ряде случаев создало густой биометрический туман, скрывающий
необоснованность публикуемых выводов.
В данной главе сделана попытка внести ясность в вопросы
математического моделирования выживаемости так, чтобы истинные
возможности и ограничения этих подходов стали понятны и "непосвященным". Это необходимо сделать, поскольку применение математических методов в биологии продолжительности жизни — не
самоцель, а лишь один из подходов к изучению продолжительности
жизни, который должен быть понятен любому исследователю.
6.2. НЕОБХОДИМОСТЬ КРИТИЧЕСКОГО ОТНОШЕНИЯ
К МАТЕМАТИЧЕСКИМ МОДЕЛЯМ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ
Использование математических методов сопряжено с употреблением специфических терминов, правил и критериев, которые зачастую оказываются неизвестными неискушенному читателю. Оказавшись в подобной ситуации, читатель либо отказывается доверять
полученным результатам, либо пытается разобраться в способах их
получения, либо просто принимает эти результаты на веру. В
последнем случае решающим аргументом является факт публикации
работы в солидном издании, гарантирующем высокий научный
уровень статей путем их тщательного рецензирования.
Ниже будут приведены конкретные примеры, показывающие, что
принятие результатов на веру является самым опасным из перечисленных вариантов Оказывается, что ведущие международные
203
научные издания не обеспечивают надежного заслона публикациям
математических моделей продолжительности жизни с очевидными
ошибками
Ниже приведено несколько примеров, которые наглядно свидетельствуют о необходимости самого критического отношения к публикуемым математическим моделям продолжительности жизни и об
опасности цитирования выводов подобных работ без их тщательной
проверки
Первый пример пропущенной явной ошибки содержится в работе
американского ученого 3 Мэрфи [Murphy, 1978]. В этой работе автор
предлагает простую и оригинальную математическую модель старения, названную им моделью Бинго Согласно данной модели, организм представляет собой систему из k подсистем таких, что выход из
строя любой из них приводит к гибели организма Предполагается,
что каждая подсистема выходит из строя после п случайных повреждений, поэтому вероятность того. что подсистема "доживет" до
возрастах, записывается следующим образом
Соответственно для организма вероятность дожить до возраста х
равна приведенному выше выражению, возведенному в степень k
Затем автор дифференцирует полученное выражение по возрасту и
получает следующую формулу для плотности вероятности длительности жизни, описывающей распределение организмов по срокам
жизни
Нетрудно заметить, что в данном случае совершена типичная ошибка
продифференцирован только один сомножитель произведения, а
экспоненциальный сомножитель оставлен без изменения так, как если
бы эта величина была постоянной Если же продифференцировать
формулу правильно, то она преобразуется в совсем другое, более
простое выражение.
В ответе на наш письменный запрос автор обсуждаемой модели
признал факт существования ошибки и объяснил ее опечаткой,
допущенной издательством Поскольку для читателя гораздо важнее
узнать не конкретного виновника этой странной опечатки, а правильную формулу, то приведенный пример указывает на необходимость
тщательной самостоятельной проверки всех выкладок публикуемых
математических моделей
Другой пример относится к математической модели, опубликованной в международном геронтологическом журнале "Mechanisms
of Ageing and Development" [Skurmck, Kemeny, 1978al. Данная модель
204
насыщена большим количеством математических символов и терминов и способна произвести шокирующее впечатление на большинство
биологов и медиков Действительно, в работе используется достаточно сложный и специфический аппарат статистики экстремальных
значений, рассматриваются типы предельных распределений экстремальных значений и условия сходимости к тому или иному предельному распределению
Авторы данной модели считают, что организм можно уподобить
цепи, прочность которой определяется прочностью самого слабого
звена Таким образом, организм, составленный из п связей, погибает,
как только порвется первая связь Нетрудно заметить, некоторое
сходство этой модели с уже упомянутой моделью Бинго (п связей
организма в ней соответствует k подсистемам организма в предыдущей модели) Основное отличие модели в том. что число п считается таким большим, что можно переходить к предельным распределениям наименьших значений (поскольку время жизни
<< Пред. стр. 31 (из 41) След. >>
Список литературы по разделу