<< Пред. стр. 37 (из 116) След. >>
Список литературы по разделу
доз. Достаточно хорошее приближение получается, если в эти формулы
_
вместо индивидуальных значений у подставить значения у для каждой
из доз; в этом случае n будет означать число доз, а значения х и
2
х будут входить в соответствующие суммы по одному разу.
II.3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭКВИВАЛЕНТНЫХ ДОЗ
Одной из основных задач биологического испытания является
0
установление эквивалентной дозы, т.е. той дозы D стандартного
препарата, которой соответствует по своей биологической активности
доза D испытуемого препарата.
Биологическая активность последнего может очень сильно
зависеть от особенностей выбранной группы тест - объектов, их
физиологического состояния, времени года, деталей лабораторной
методики и многих других факторов. Поэтому определение
эквивалентных доз требует одновременного применения испытуемого и
стандартного препаратов к двум подгруппам однородной группы
тест - объектов.
Определение эквивалентных доз требует также знания того, как
биологическая активность зависит от дозы. Описанные ниже методы
относятся к тому наиболее частому случаю, когда биологическая
активность у связана линейно с логарифмом дозы D по уравнению
II.2.1; проверка такой линейности производится при помощи критерия
II.2.2.
Испытуемый препарат может отличаться от стандартного как по
наклону прямой (т.е. по значению коэффициента Ь), так и по ее
положению (т.е. по значению постоянной у0).
Если имеются основания предполагать, что наклоны обеих прямых
одинаковы (Ь = Ь0) и, следовательно, различие между препаратами
обусловлено лишь различными значениями параметра у0, то для
установления эквивалентных доз достаточно определить активность
одного из препаратов при двух различных дозах, а другого - при
одной дозе. Разумеется, активность для каждой дозы должна
определяться из нескольких измерений, так что речь идет здесь о
средних активностях. Во всех случаях предполагается, что для
каждой дозы использовано одно и то же число n тест - объектов и
что все распределения случайных вариаций нормальны с дисперсией,
не зависящей от самих активностей.
Если нет достаточных оснований предполагать, что Ь = Ь0, то
следует произвести для каждого препарата испытания по крайней мере
0 0
при двух дозах: D1, D2 и D1, D2; удобнее выбрать эти дозы так,
0 0
чтобы D2 / D1 = D2 / D1. Вообще же результаты испытания получаются
тем точнее, чем больше доз использовано. Поэтому, помимо
упомянутых выше испытаний, т. е. испытаний типов 1; 2 (или 2; 1) и
2; 2, в фармакопее предусматриваются также испытания других типов
(см. табл. IV, приложения).
По результатам испытаний вычисляют прежде всего средние
эффекты при каждой из доз - отдельно для стандартного и
испытуемого препаратов. Затем находят значения.
_
"ФИ" = SUM "е "у / "z ", (II.3.1)
ФИ ФИ
где "ФИ" - общее обозначение для функций Е, F, G, Н (см. табл. IV,
_
приложения), а через у обозначена вся совокупность средних
_0 _0 _0 _0 _ _ _
значений у1, у2, у3, у4, у1, у2, у3, у4; множители "е ", и
ФИ
знаменатели "z " берутся из табл. IV приложения. Полученные
ФИ
величины характеризуют: Е - различие между эффектами вследствие
различия доз; F - различие между эффектами вследствие различия
между препаратами; G - параллельность дозовых зависимостей
испытуемого и стандартного препарата; Н - линейность этих дозовых
зависимостей. Для испытаний типов 2; 1,3; 1, 3; 2 и 4; 3 надо
0 _
переставить местами коэффициенты "е " для у и у, причем для F и
ФИ
G с изменением всех знаков на обратные, а для Е и Н - без
изменения знаков; значения "z " и дисперсий остаются без
ФИ _0
изменения. Значения Н должны вычисляться отдельно для набора у и
_
отдельно для набора у, т.е. линейность дозовой зависимости
проверяется отдельно для стандартного и отдельно для испытуемого
препаратов.
По результатам испытания вычисляется также величина:
Љ n _ 2 Ї
SUM Ј SUM (у - у ) Ј
i ђ j=1 ij i ‰
V = ----------------------- , (II.3.2)
0
(r + r)n(n - 1)
_
где у - индивидуальные эффекты при i-й дозе, у , - средний
ij 0 i
эффект при этой дозе; r , r - соответственно число доз для
стандартного и испытуемого препаратов; n - число испытаний при
каждой дозе (оно должно быть одинаковым при всех дозах; нарушения
этого исправляются так, как было описано в параграфе II.1). После
этого по формулам в последнем столбце табл. IV приложения
вычисляют величины А, В, V и V , необходимые для построения
G H
доверительных интервалов и проверки значимостей [при этом
используется табличное значение t для числа степеней свободы f =
0 Р
(r + r)(n - 1); I - разность логарифмов соседних доз].
Прежде всего проверяют (где это допускается числом
использованных доз) линейность дозовых зависимостей и их
параллельность, вычисляя
H
t = --------- ; (II.3.3)
----
/ V
/ H
G
t = --------- . (II.3.4)
----
/ V
/ G
Полученные значения должны быть меньше t(95%, Р).
Если нарушения линейности и параллельности дозовых
зависимостей не обнаружено, то вычисляют:
b = E / I (II.3.5)
- наклон прямой дозовой зависимости (средний для обоих
препаратов);
M = F / b (II.3.6)
- логарифм отношения эквивалентных доз, т. е. величину
0
М = lg (D / D);
0
D / D = antilg (2 + M) (II.3.7)
- отношение эквивалентных доз (в процентах);
t ---------------
M P / 2
M = ----- +/- ---------- / A(1 - g) + BM (II.3.8)
H;B 1 - g b(1 - g) /
- Р-процентные доверительные границы для М, причем
2 2
g = Bt / b ; (II.3.9)
P
наконец, получают
0
(D / D) (II.3.10)
H; B
- Р-процентные доверительные границы для отношения эквивалентных
доз (в процентах).
Середины доверительных интервалов II.3.8 не совпадают со
значениями М из II.3.6, особенно при больших значениях g. Величина
g должна быть всегда меньше единицы, в противном случае весь опыт
следует считать некорректным и нуждающимся в повторении.
Если можно предположить, что активности испытуемого и
стандартного препаратов отличаются незначительно, следует выбирать
1 0 0
дозы так, чтобы было соответственно lg D = --- (lg D1 + lg D2),
2
0 1
lg D = --- (lg D1 + lg D2) в испытаниях типа 2; 1 и 1; 2 либо
2
0 0
D1 = D1; D2 = D2 в испытании типа 2; 2 и т. д. При существенном
отличии этих активностей такой выбор доз неоптимален и от него
следует отказаться. В этом случае из значения М, полученного по
1 0 0
формуле II.3.6, следует вычесть величины lg D - - (lg D1 + lg D2),
2
0 1 0
lg D - --- (lg D1 + lg D2), lg D1 - lg D1 или др. в зависимости
2
от типа испытания. В формулы II.3.7 и II.3.8 должно войти уже
скорректированное значение М.
Пример II.4. В табл. II.3.1 приведены результаты испытания по
стандартизации образца АКТГ; эффект характеризуется концентрацией
(в мг%) аскорбиновой кислоты в надпочечнике. В данном случае мы
имеем испытание типа 2; 3. По формуле II.3.1 получаем, используя
_
значения "e " и "z " из табл. IV приложения, а значения у - из
ФИ ФИ
табл. II.3.1:
_0 0 _ _ _
Е = [(-1)у1 + 1у2 + (-2)у1 + 0у2 + 2у3] / 5 =
= (-351 + 269 - 2 х 336 + 2 х 189) / 5 = -75,2;
F = (- 3 х 351 - 3 х 269 + 2 х 336 +
+ 2 х 256 + 2 х 189) / 6 = - 49,67;
G = (2 х 351 - 2 х 269 - 336 + 189) / 2 = 8,5:
Н = 336 - 2 х 256 + 189 = 13,0.
Далее по данным из табл. II.3.1 находим:
2552 + 1660 + 1958 + 2802 + 1582
V = --------------------------------- = 70,36,
(2 + 3) х 6 x (6 - 1)
так что формулы последнего столбца табл. IV, приложения, дают
значения:
А = 5 х 70,36/6 = 58,63; B = 77,66; V = 175,90; V = 422,16.
G H
При вычислении B учтено, что I = lg 0,4 - lg 0,1 = 0,602.
Проверка на линейность дозовой зависимости и на параллельность
прямых дает:
--- -------
H / /V = 13,0 / / 422,16 = 0,633;
/ Н
--- -------
G / /V = 8,5 / / 175,90 = 0,641.
/ G
Таблица II.3.1
Уровни факторов (дозы)
Љ""""""""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""Ї
Ј Ј 0 Ј 0 Ј Ј Ј Ј
Ј Эффекты Ј 0 y1, Ј 0 y2, Ј y1, Ј y2, Ј y3, Ј
Ј ЈD1 = 0,1 ЕДЈD2 = 0,4 ЕДЈD1 = 0,1 ЕДЈD2 = 0,4 ЕДЈD3 = 1,6 ЕДЈ
"""""""""""""""""•"""""""""""•"""""""""""•"""""""""""•"""""""""""•"""""""""""¤
Ј Ј 370 Ј 225 Ј 310 Ј 276 Ј 187 Ј
Ј Ј 342 Ј 268 Ј 356 Ј 228 Ј 215 Ј
Ј Ј 335 Ј 284 Ј 345 Ј 252 Ј 200 Ј
Ј y Ј 369 Ј 247 Ј 313 Ј 273 Ј 168 Ј
Ј ji Ј 318 Ј 296 Ј 340 Ј 279 Ј 193 Ј
Ј _ Ј 372 Ј 264 Ј 352 Ј 228 Ј 171 Ј
Ј y Ј 351 Ј 269 Ј 336 Ј 256 Ј 189 Ј
Ј i Ј Ј Ј Ј Ј Ј
Ј n _ 2Ј Ј Ј Ј Ј Ј
Ј SUM (y - y) Ј 2552 Ј 1660 Ј 1958 Ј 2802 Ј 1582 Ј
Ј j=1 ij Ј Ј Ј Ј Ј Ј
ђ""""""""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""'"""""""""""‰
0
Обе эти величины меньше, чем t(95%; f) = 2,060 [для f = (r + r) х
(n - 1) = 25 степеней свободы], так что можно продолжать расчет.
По формулам II.3.5 и II.3.6 получаем:
Ь = - 75,2 / 0,602 = -124,9;
M = - 49,67 / (-124,9) = 0,3977.
Поскольку в данном испытании средние дозы стандартного и
испытуемого препаратов не совпадают, то надо из M вычесть
величину
lg 0,l + lg 0,4 + lg l,6 lg 0,1 + lg 0,4
------------------------ - --------------- =
3 2
= - 0,3980 + 0,6990 = 0,3010,
так что
0
М = 0,3977 - 0,3010 = 0,0967; D /D = 124,9%.
Далее вычисляем по формулам II.3.9 и II.3.8:
2
77,66 х 1,960
g = ------------- = 0,0191; 1 - g = 0,9809;
2
(- 124,9)
0,0967 1,96
M = ------- +/- ------------------ x
H,B 0,9809 (- 124,9) х 0,9809
--------------------------------
x / 58,63 х 0,9809 + 77,66 х 0,0961 = [- 0,0235; 0,2207].
Окончательно получаем:
0
(D /D) = [94,7%; 166,2%].
H, B
Доверительные интервалы во всех этих испытаниях могут быть
сужены, если использовать в опыте сопряженные группы животных.
Например, в испытании типа 2;2 целесообразно использовать n
четверок животных, каждая из которых содержит животных из одного
помета, одинакового пола и близкой массы тела; каждая четверка
0 0
животных используется для определения четверки значений: у1; у2,
<< Пред. стр. 37 (из 116) След. >>
Список литературы по разделу