<< Пред. стр. 41 (из 116) След. >>
Список литературы по разделу
тест - объектов при дозе Di).
2. По этим значениям вычисляют:
_
V = 1 / SUM nw; х = SUM nwx / SUM nw;
_
у = SUM nwу / SUM nw; (III.2.1)
2 2
SQ = SUM nwx - (SUM nwx) / SUM nw; (III.2.2)
_
SP = SUM nwxу - xSUM nwу. (III.2.3)
3. Затем вычисляют
B = 1 / SQ; (III.2.4)
b = SP / SQ; (III.2.5)
_ _
x50 = x + (5 - у)b; (III.2.6)
2 2
g = Bt / b , (III.2.7)
р
где tр принимается равным t (95%, бесконечность ) = 1,960 (т. е.
всегда считается f = бесконечность).
4. Наконец, для x50 = lgED50 находят 95%-ные доверительные границы
по формуле:
_
_ x50 - x
x = x + ------- +/-
50(H, B) 1 - g
(III.2.8)
t -----------------------
95 / _ 2
+/- --------- / V(1 - g) + B(x50 - x) ,
b(1 - g) /
после чего получают доверительные границы для ED50:
ED = antilg (x ). (III.2.9)
50(H, B) 50(H, B)
При изучении нового вещества обычно требуется "прикидочное"
испытание, для которого можно ограничиться двумя дозами
(желательно при этом подобрать эти дозы так, чтобы они находились
по разные стороны от ED50). В случае двух доз формулы III.2.4 и
III.2.5 для В и Ь дают очень неточные значения, и следует
пользоваться формулами:
w1 + w2
В = -----------------; (III.2.10)
2
nw1w2(x2 - x1)
у2 - у1
b = ----------; (III.2.11)
x2 - x1
2 w1 + w2
g = t x ----------------- . (III.2.12)
р 2
nw1w2(у2 - у1)
Число тест - объектов в обеих группах должно быть одинаково.
Достаточно хорошие оценки при двух дозах дают также формулы:
5 - у1
x50 = lgED50 = x1 + -------- (x2 - x1); (III.2.13)
у2 - у1
--------------
/ 2
s = (x2 - x1) / ------------- ;
x50 / 3n(у2 - у1) (III.2.14)
x = x50 +/- tpS (III.2.15)
50(H,B) x50
Пример III.I. При подкожной инъекции инсулина мышам
регистрировалось наличие или отсутствие судорог (табл. III.2.1).
Результаты первичных расчетов даны в этой же таблице.
Таблица III.2.1
Љ"""""'""'""""""""'"""""'""""""""'""""'""""""'"""""'"""""""'"""""Ї
ЈДозы Јn Јесть/нетЈр, % Јх = lg DЈ у Ј w Ј nw Ј nwx Ј nwу Ј
ЈD, мгЈ Ј Ј Ј Ј Ј Ј Ј Ј Ј
""""""•""•""""""""•"""""•""""""""•""""•""""""•"""""•"""""""•"""""¤
Ј0,2 Ј8 Ј 1/7 Ј12,5 Ј- 0,699 Ј3,85Ј0,387 Ј3,096Ј- 2,164Ј11,92Ј
Ј0,4 Ј8 Ј 6/2 Ј75,0 Ј- 0,398 Ј5,67Ј0,539 Ј4,312Ј- 1,716Ј24,45Ј
""""""'""'""""""""'"""""'""""""""'""""•""""""•"""""•"""""""•"""""¤
Ј Суммы: Ј0,926 Ј7,408Ј- 3,880Ј36,37Ј
ђ"""""""""""""""""""""""""""""""""""""'""""""'"""""'"""""""'"""""‰
По этим данным находим, используя формулы III.2.1 и III.2.10 -
III.2.12:
I = - 0,398 - (- 0,699) = 0,301; V = 1 / 7,408 = 0,1350;
_ _
x = - 3,880 / 7,408 = - 0,5238; у = 36,37 / 7,408 = 4,910;
2
B = 0,926 / 8 х 0,387 х 0,539 х 0,301 = 6,125;
2
g = 0,926 / 8 х 0,387 х 0,539 (5,67 - 3,85) = 0,1675;
1 - g = 0,8325;
Ь = (5,67 - 3,85) / 0,301 = 6,047.
Теперь по формулам III.2.6, III.2.8 и III.2.9 получаем:
x50 = - 0,5238 + (5,00 - 4,910) / 6,047 = - 0,5089;
ED50 = 0,310 мг;
_
x50 - x = - 0,5089 - (- 0,5238) = 0,0149;
0,0149 1,960
x50 = - 0,5238 + -------- +/- ---------------- х
(Н,В) 0,8325 6,047 х 0,8325
---------------------------------
/ 2
х /0,1350 х 0,8325 + 6,125 х 0,0149 =
= - 0,5059 +/- 0,1313 = - 0,6372; - 0,3746;
ED = [230 мг; 423 мг].
50(Н,В)
Приближенные формулы III.2.13 -III.2.15 дают для этого случая:
5,00 - 3,85
x = - 0,699 + ----------- - 0,398 - (- 0,699) = - 0,5088;
50 5,67 - 3,85
-----------------
/ 2
/------------------
S = [- 0,398 - (- 0,699)] / 3 х 8 (5,67 - 3,85) = 0,0644.
x50
Таким образом, получается хорошее совпадение с результатом
точного расчета для x50, но несколько занижена оценка для s
x50
(0,0644 вместо 0,1313/1,960 = 0,0670).
III.3. СРАВНЕНИЕ ED50 ДВУХ ПРЕПАРАТОВ
При определении эквивалентных ED50 также производится замена
процентов положительных ответов соответствующими пробитами по
таблице V приложения.
Если для испытуемого и стандартного препаратов использованы по
две дозы, то дальнейшие расчеты можно выполнять так, как это было
описано в разделе II.3., считая, полученные пробиты как бы
активностями. Но при этом принимается
k
V = ---------, (III.3.1)
SUM n w
j j
где k - число групп; n - число тест - объектов в j-й группе, a
j
w - весовые коэффициенты, о которых говорилось выше. Величина
j
t(P, f) ищется для числа степеней свободы f = бесконечность, т. е.
t = 1,960.
Пример III.2. При изучении токсичности тубазида на двух
препаратах получены значения, приведенные в табл. III.3.1. Там же
записаны все другие величины, которые требуются для расчета.
Таблица III.3.1
Љ"""""""""'"""""""""'""""""""'""""""""""'""""""""""""""""""""""""Ї
Ј Дозы D, Ј Погибло Ј Ј Ј Пробиты Ј
Ј мг/кг Ј ------- Ј n Ј р, % """""""""""""'"""""""""""¤
Ј Ј Выжило Ј Ј Ј Y Ј w Ј
""""""""""•"""""""""•""""""""•""""""""""•""""""""""""•"""""""""""¤
Ј 160 Ј 1/7 Ј 8 Ј 12,5 Ј 3,85 Ј 0,387 Ј
Ј 180 Ј 6/2 Ј 8 Ј 75,0 Ј 5,67 Ј 0,539 Ј
Ј 160 Ј 3/5 Ј 8 Ј 37,5 Ј 4,68 Ј 0,613 Ј
Ј 180 Ј 7/1 Ј 8 Ј 87,5 Ј 6,15 Ј 0,387 Ј
ђ"""""""""'"""""""""'""""""""'""""""""""'""""""""""""'"""""""""""‰
Прежде всего по формуле II.3.4 с надлежащей заменой выражения для
V проверяем значимость различия наклонов прямых пробит - логарифм
дозы:
----------
/8 х 1,926
t = (6,15 - 4,68 - 5,67 + 3,85) /---------- = 0,687.
/ 4
Это значение меньше, чем t(95%; бесконечность) = 1,960,
поэтому можно считать наклоны одинаковыми и в дальнейшем
пользоваться формулой II.3.1, а также формулами для А и В из табл.
IV приложения, но с V из формулы III.3.1:
Е = (6,15 - 4,68 + 5,67 - 3,85) / 2 = 1,645;
F = (6,15 + 4,68 - 5,67 - 3,85) / 2 = 0,655;
V = 4 / 8 х 1,926 = 0,2596, А = V = 0,2596.
2
I = lg 180 - lg 160 = 0,0512; B = 0,2596 / 0,0512 = 99,03.
Теперь по формулам II.3.5 - II.3.10 получаем:
Ь = 1,645 / 0,0512 = 32,13;
0
М = 0,655 / 32,13 = 0,02039; ED /ED = 105,6%;
50 50
2 2
g = 99,03 х 1,960 / 32,13 = 0,3685; 1 - g = 0,6315;
----------------------------------
0,02039 1,960 / 2
M = -------- +/- -------------- / 0,2596 х 0,6315 + 99,03 х 0,02039 =
H,B 0,6315 32,13 х 0,6315
= 0,0323 +/- 0,0437 = [- 0,0114; 0,0760];
0
(ED / ED ) = [97,4%; 119,1%).
50 50 H,B
Если для испытуемого и для стандартного препаратов
использовалось больше, чем по две дозы, то расчет производят по
формулам:
0
SP + SP
b = ----------; (III.3.2)
0
SQ + SQ
_ _
у - у
0 _ 0
M = x - x + -------, (III.3.3)
b
0 0
А = 1 / SUM nw + 1 / SUM n w ; (III.3.4)
0
B = 1 / (SQ + SQ ); (III.3.5)
_ _0
_0 _ у - у
M = (x - x) + ---------- +/-
H,B b(1 - g)
(III.3.6)
-------------------------
t / _ -0 2
р / (у - у )
+/- --------- / А(1 - g) + B -------- ,
b(1 - g) / 2
/ b
2 2
где по-прежнему g = Bt / b , а величины SQ и SP вычисляются по
формулам III.2.2 и III.2.3.
III.4. КАЧЕСТВЕННОЕ СРАВНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
Когда какой - либо новый препарат изучается (например, по
зависимости доза - эффект) при наличии другого препарата с
аналогичным действием, может возникнуть необходимость сравнения
эффективности этих препаратов при сопоставимых дозах (обычно при
ED50 для каждого). Может потребоваться и доказательство
эффективности препарата по сравнению с плацебо.
+ -
Если n1 и n1 - числа тест - объектов, давших соответственно
положительный и отрицательный ответы при действии первого
+ -
препарата, a n2 и n2 - то же для второго препарата, то значимость
различия между этими двумя препаратами проверяется при помощи
критерия "хи - квадрат":
Љ + - - + 1 Ї2
ЈЈn1n2 - n1n2Ј - --- (n1 + n2)Ј (n1 + n2)
2 ђ 2 ‰
"хи" = -------------------------------------------- , (III.3.7)
+ + - -
n1n2(n1 + n2)(n1 + n2)
+ - + -
где n1 = n1 + n1, n2 = n2 + n2 (т. е. общее число тест - объектов,
<< Пред. стр. 41 (из 116) След. >>
Список литературы по разделу