Вплив лерканiдипiну i бiсопрололу на функцii ендотелiю у хворих на гiпертонiчну хворобу, поiднану з iшемiчною хворобою серця

МРЖНРЖСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАРЗНИ

РЖВАНО-ФРАНКРЖВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНРЖВЕРСИТЕТ

ШОРРЖКОВА Дiна Валентинiвна

УДК: 616.12-008.331.1: 616.12-005.4] -085.22: 577.1

ВПЛИВ ЛЕРКАНРЖДИПРЖНУ РЖ БРЖСОПРОЛОЛУ НА ФУНКЦРЖРЗ ЕНДОТЕЛРЖЮ У ХВОРИХ НА ГРЖПЕРТОНРЖЧНУ ХВОРОБУ, ПОРДДНАНУ З РЖШЕМРЖЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ

14.01.11. - кардiологiя

АВТОРЕФЕРАТ

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РЖвано-Франкiвськ - 2008

Дисертацiiю i рукопис.

Робота виконана в Буковинському державному медичному унiверситетi МОЗ Украiни

Науковий керiвник: доктор медичних наук, професор

ТАЩУК Вiктор Корнiйович,

Буковинський державний медичний унiверситет МОЗ Украiни,

кафедра кардiологii, функцiональноi дiагностики, лiкувальноi

фiзкультури та спортивноi медицини, завiдувач кафедри

Офiцiйнi опоненти: доктор медичних наук, професор

ЯЦИШИН Роман РЖванович,

РЖвано-Франкiвський державний медичний унiверситет

МОЗ Украiни, кафедра факультетськоi терапii,

професор кафедри

доктор медичних наук, професор

БУГАРДНКО Венiамiн Вiкторович,

Нацiональний науковий центр

тАЬРЖнститут кардiологii iм. акад. М.Д. СтражескатАЭ

АМН Украiни, м. Киiв

вiддiл атеросклерозу та хронiчноi iшемiчноi хвороби серця, провiдний науковий спiвробiтник

Захист дисертацii вiдбудеться тАЬ11тАЭ квiтня 2008 року о 13 годинi на засiданнi спецiалiзованоi вченоi ради Д 20.601.01 при РЖвано-Франкiвському державному медичному унiверситетi МОЗ Украiни (76018, м. РЖвано-Франкiвськ, вул. Галицька 2)

З дисертацiiю можна ознайомитись у бiблiотецi РЖвано-Франкiвського державного медичного унiверситету за адресою: 76018, м. РЖвано-Франкiвськ, вул. Галицька, 7

Автореферат розiсланий тАЬ6тАЬ березня 2008 р.

Вчений секретар

спецiалiзованоi вченоi ради Д 20.601.01,

доктор медичних наук, професор О.РЖ. Дiльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Гiпертонiчна хвороба (ГХ) та iшемiчна хвороба серця (РЖХС) залишаються основною проблемою охорони здоровтАЩя в бiльшостi краiн унаслiдок iх впливу на показники смертностi та захворюваностi населення [Горбась РЖ.М. 2005; Коваленко В.М., Сiренко Ю.М. 2005]. Прогноз у хворих на ГХ залежить вiд наявностi уражень органiв-мiшеней [Guidelines for the management of arterial hypertension 2007], зокрема, серця та судин [Гаман С.А. и др. 2005; Bard R. L. et al. 2004]. На даний час гiпертрофiя лiвого шлуночка (ГЛШ) вважаiться незалежним фактором ризику ГХ та РЖХС [Радченко Г.Д., Сiренко Ю.М. 2006; Devereux R. et al. 2004; Harris K. M. et al. 2006]. РЖншою важливою мiшенню, що вражаiться при ГХ i соннi артерii (СА) [Гуляев С.А. и др. 2004]. Одним iз механiзмiв, що впливають на ремоделювання судин i дисфункцiя ендотелiю [Бабак О.Я. и др. 2006; Deanfield J. et al. 2005], тому поширюiться зацiкавленiсть у вивченнi його функцiонального стану, як маркера ураження серцево-судинноi системи [Нейко РД.М. 2005; Яцишин Р.РЖ. 2003; Pollock 2005; Becker R. C. 2005; Gössl M. et al. 2006].

Також постаi питання про можливiсть пiдвищення ефективностi лiкування РЖХС у хворих на ГХ шляхом застосування антигiпертензивних препаратiв, якi мають органопротекторнi та ендотелiопротекторнi властивостi [Амосова К.М. 2004; Лутай М.И. и др. 2004]. Ефективнiсть застосування β-адреноблокаторiв та блокаторiв кальцiiвих каналiв (БКК) у хворих на ГХ та РЖХС доведено в чисельних багатоцентрових дослiдженнях [COPERNICUS, SENIORS, CIBIS I-III, INVEST, ELSA та iн.]. У трайлах CIBIS I-III продемонстровано ефективнiсть бiсопрололу щодо зменшення смертностi, частоти госпiталiзацii у хворих iз хронiчною серцевою недостатнiстю (ХСН) через вплив на параметри ремоделювання ЛШ. Проте вплив препарату на показники судинного ремоделювання та ендотелiальноi дисфункцii практично не дослiджувався. У трайлах INSIGHT та ELSA доведено антиатерогенну дiю БКК дигiдропiридинового ряду, водночас дослiдження вiдповiдного ефекту лерканiдипiну та вивчення його впливу на функцiю ендотелiю, параметри ремоделювання ЛШ не проводились.

Таким чином, розширення дiагностичного пiдходу щодо ГХ, поiднаноi з РЖХС, дослiдження додаткових ефектiв лерканiдипiну та бiсопрололу зумовлюi актуальнiсть даноi роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя i фрагментом науково-дослiдноi роботи кафедри кардiологii, функцiональноi дiагностики, ЛФК та спортивноi медицини Буковинського державного медичного унiверситету (БДМУ) на тему тАЬКлiнiко-патогенетичнi та нейромесенджернi механiзми розвитку та реалiзацii серцевоi недостатностi в умовах гострого коронарного синдрому та стабiльноi стенокардii (СС) з оптимiзацiiю лiкувальноi тактики та визначенням прогностичних предикторiвтАЭ (№ держреiстрацii 0107U004053).

Мета i задачi дослiдження. Визначити особливостi дисфункцii ендотелiю, ремоделювання серця та сонних артерiй у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi стабiльною стенокардiiю (СС), а також оцiнити ефективнiсть лерканiдипiну та бiсопрололу щодо корекцii виявлених порушень.

Для досягнення даноi мети були сформульованi наступнi задачi:

Визначити особливостi ремоделювання ЛШ та СА, а також ступiнь впливу ГХ та СС на параметри ремоделювання, встановити взаiмозвтАЩязки мiж структурними змiнами серця та судин.

Дослiдити змiни пролiферативноi, антикоагулянтноi, фiбринолiтичноi функцiй ендотелiю в пацiiнтiв iз поiднаним перебiгом ГХ та СС.

Оцiнити стан протеолiтичноi системи плазми кровi, лiпiдноi ланки гомеостазу та морфофункцiональних властивостей еритроцитiв у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi СС.

Дослiдити вплив та оцiнити вiрогiднiсть ефектiв лерканiдипiну та бiсопрололу на процеси судинного та серцевого ремоделювання, а також функцiональний стан ендотелiю у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi СС.

ОбтАЩiкт дослiдження тАУ функцiональний стан ендотелiю, ремоделювання лiвого шлуночка та сонних артерiй у хворих на ГХ зi стабiльною стенокардiiю напруження.

Предмет дослiдження - показники, якi характеризують функцiональний стан ендотелiю, параметри ремоделювання лiвого шлуночка та сонних артерiй, iх динамiка на тлi лiкування лерканiдипiном та бiсопрололом.

Методи дослiдження тАУ клiнiко-лабораторнi, функцiональнi, бiохiмiчнi, iмуноферментнi.

Наукова новизна отриманих результатiв. У роботi вперше встановлено, що у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi СС визначаiться вiрогiдно нижчий рiвень фактора ангiогенезу вiдносно практично здорових осiб, доведено бiльш iстотне зниження антикоагулянтноi та фiбринолiтичноi функцiй ендотелiю в пацiiнтiв iз ГХ та СС на вiдмiну вiд хворих на ГХ без СС. Встановлено, що раннiм проявом ремоделювання внутрiшнiх СА (ВСА) у хворих на ГХ i збiльшення дiаметра судин, а бiльш значне потовщення комплексу iнтима-медiа (КРЖМ) СА встановлено в осiб iз поiднаним перебiгом ГХ та СС.

Уперше встановлено, що через 12 тижнiв антигiпертензивноi терапii лерканiдипiном та бiсопрололом вiрогiдно пiдвищився рiвень фактора ангiогенезу, лерканiдипiн перевищував бiсопролол за здатнiстю пiдсилювати антикоагулянтний потенцiал ендотелiю та iнтенсивнiстю впливу на зворотнiй розвиток ремоделювання внутрiшнiх СА (патент Украiни №25030), водночас, бiсопролол бiльш iстотно сприяв регресу ГЛШ та пiдсилював фiбринолiтичну активнiсть ендотелiю.

Уперше проведено оцiнку мiри впливу ГХ та СС, за умов iх поiднаного перебiгу, на показники структурних змiн ЛШ та внутрiшнiх СА шляхом моделювання за методом Снедекора кiлькiсних показникiв тАУ маси мiокарда (ММ), вiдносноi товщини стiнок лiвого шлуночка (ВТСЛШ), дiаметрiв СА та величини КРЖМ.

Практичне значення одержаних результатiв. Робота i комплексним дослiдженням, в якому патогенетично обгрунтовано необхiднiсть застосування дуплексного сканування СА та ехокардiографii (ЕхоКГ) для пiдвищення якостi дiагностики уражень серця та судин у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi СС. Водночас, застосування цих методiв дозволило встановити органопротективнi властивостi лерканiдипiну та бiсопрололу та пiдвищити ефективнiсть лiкування хворих на ГХ. Доведено, що вмiст судинного ендотелiального фактора росту в сироватцi кровi, показники агрегацiйноi здатностi тромбоцитiв, активнiсть протеiну С та потенцiйна активнiсть плазмiногену i вiрогiдними маркерами для оцiнки ступеня дисфункцii ендотелiю. Розроблено пiдхiд до диференцiйованого застосування лерканiдипiну та бiсопрололу у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi СС.

Основнi результати дисертацii використовуються в навчальному процесi на кафедрах терапевтичного профiлю Буковинського та РЖвано-Франкiвського державних медичних унiверситетiв, впроваджено в практику профiльних вiддiлень мiськоi клiнiчноi лiкарнi №3 м. Винницi, Хотинськоi, Сокирянськоi, Кельменецькоi ЦРЛ, Закарпатського обласного кардiологiчного диспансеру, лiкарнi швидкоi медичноi допомоги та госпiталю iнвалiдiв Великоi Вiтчизняноi вiйни м. Чернiвцi.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора в отриманнi наукових результатiв i основним. Дисертант особисто проаналiзувала наукову лiтературу, що дозволило визначити напрямок дослiдження. Самостiйно проводила пiдбiр та обстеження хворих, призначала лiкування. Сформувала базу даних дисертацii. Статистичну обробку отриманих результатiв i написання всiх роздiлiв дисертацiйноi роботи автор провела самостiйно. Висновки та практичнi рекомендацii сформульованi разом iз керiвником.

Апробацiя результатiв дисертацii. Матерiали дисертацii доповiдались та обговорювались на спiльних засiданнях терапевтичних кафедр Буковинського державного медичного унiверситету, ХРЖ конгресi свiтовоi федерацii Украiнських лiкарських товариств (Полтава, 28-30 серпня 2006), РЖV мiжнароднiй науково-практичнiй конференцii студентiв та молодих вчених (Ужгород, 18-20 квiтня 2006), РЖРЖРЖ Мiжнароднiй медико-фармацевтичнiй конференцii студентiв та молодих вчених (Чернiвцi, 2006), Мiжнароднiй науковiй конференцii студентiв та молодих вчених тАЬМолодь тАУ медицинi майбутньоготАЭ (м. Одеса, 20-21 квiтня 2006), Всеукраiнськiй науково-практичнiй конференцii тАЬЗдобутки та перспективи внутрiшньоi медицинитАЭ (Тернопiль, 19-20 жовтня, 2006), науково-практичнiй конференцii молодих вчених, присвяченiй 145-рiччу Харкiвського медичного товариства тАЬМедична наука: сучаснi досягнення та iнновацiiтАЭ(Харкiв, 23 листопада 2006), 18th European StudentsтАЩ Conference (Berlin, 7th-11th October, 2007).

Публiкацii. За матерiалами дисертацiйноi роботи опублiковано 14 наукових праць, iз них 5 статей - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК Украiни (2 - одноосiбнi), 9 тез у матерiалах наукових конгресiв, пленумiв, конференцiй, отриманi один декларацiйний патент Украiни на корисну модель та посвiдчення на рацiоналiзаторську пропозицiю.

Структура та обсяг дисертацii. Дисертацiя викладена на 161 сторiнцi основного тексту i складаiться зi вступу, огляду лiтератури, матерiалiв i методiв дослiдження, результатiв власних дослiджень, викладених у чотирьох роздiлах, аналiзу та узагальнення результатiв, висновкiв та практичних рекомендацiй. Роботу iлюстровано 72 таблицями та 18 рисунками. Бiблiографiчний вказiвник мiстить 322 джерела, iз них 75 тАУ кирилицею та 247 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМРЖСТ РОБОТИ

Матерiал та методи дослiдження. Вiдповiдно до завдань дослiдження пiд спостереженням знаходились 158 пацiiнтiв на ГХ, якi були подiленi на птАЩять груп: 1 група тАУ хворi на ГХРЖ ст. (15 осiб), 2 група тАУ хворi на ГХ РЖРЖ ст. (16 осiб), 3 група тАУ пацiiнти з ГХРЖРЖ ст. та стабiльною стенокардiiю РЖРЖ функцiонального класу (ГХРЖРЖССРЖРЖФК - 50 осiб), 4 група тАУ хворi на ГХРЖРЖ ст. та стабiльну стенокардiю РЖРЖРЖ ФК (ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК - 39 осiб), 5 група тАУ пацiiнти з ГХРЖРЖРЖ ст. та стабiльною стенокардiiю РЖРЖРЖ ФК (ГХРЖРЖРЖССРЖРЖРЖФК - 38 осiб).

Дослiдження проводилось в умовах кафедри кардiологii, функцiональноi дiагностики, ЛФК та спортивноi медицини БДМУ, обласного кардiологiчного диспансеру, полiклiнiки профоглядiв та обласного дiагностичного центру м. Чернiвцiв. Контрольну групу склали 25 осiб, репрезентативнi за вiковим та статевим розподiлом основнiй групi. Верифiкацiю дiагнозу СС та визначення стадii ГХ проводили з використанням критерiiв, рекомендованих Украiнською асоцiацiiю кардiологiв (2004) та РДвропейським товариством гiпертензii та кардiологii.
Залежно вiд антигiпертензивноi терапii в усiх групах видiляли двi пiдгрупи: хворi, якi отримували бiсопролол (тАЬКонкортАЭ, Nycomed, № 3364 вiд 25.01. 2005) та пацiiнти, що отримували лерканiдипiн (тАЬЛеркаментАЭ, Berlin-Chemie, № UA/0583/01/01 вiд 20.02. 2004); титрування доз препаратiв проводилось згiдно консенсусу по застосуванню β-адреноблокаторiв (2004) та РДвропейських рекомендацiй по лiкуванню артерiальноi гiпертензii (2003). Незалежно вiд антигiпертензивного препарату всi хворi на ГХ та СС отримували стандартне лiкування згiдно рекомендацiй РДвропейського товариства кардiологiв по лiкуванню стабiльноi стенокардii (2006). Загальна тривалiсть контрольованого лiкування складала 12 тижнiв
.

Ехокардiографiя (ЕхоКГ) проводилась за стандарною методикою на ультразвукових сканерах тАЬINTERSPEС XLтАЭ(USA) та тАЬEnVisor HDтАЭ (Philips Ultrasound System, USA), маса мiокарда (ММ) ЛШ визначалась за формулою R. Devereux та N. Reicheck у модифiкацii ASE: (ММ = 0.8 х {1.04 х ([КДР + ТЗСд + ТМПд] 3 - [КДР] 3) }+ 0,6 (г)). Стан загальних, зовнiшнiх та внутрiшнiх СА дослiджувався системою тАЬEnVisor HDтАЭ (Philips, USA) обласного дiагностичного центру м. Чернiвцi за методикою В.Г. Лелюк (2003). Для встановлення функцiонального класу СС проводилась велоергометрична проба.

Рiвень холестерину (ХС) та β-лiпопротеiнiв (β-ЛП) визначали методом Златкiс-Зака (тАЬDanish Ltd. тАЭ, Украiна). Для дослiдження пролiферативноi активностi ендотелiю визначали вмiст у кровi фактора ангiогенезу (твердофазний iмуноферментний метод, реактив BioSource International (USA), аналiзатор Rayto-2100C (China)), агрегацiйнi властивостi тромбоцитiв дослiджувались на агрегометрi АР-2110 (Solar, Беларусь) турбiдиметричним методом за J. Born (1962). Рiвень фiбриногену в плазмi кровi, активнiсть антитромбiну III (АТ III), iнтенсивнiсть Хагеманзалежного фiбринолiзу (ХЗФ), вмiст XIII фактора (ХРЖРЖРЖФ), потенцiйну активнiсть плазмiногену (ПАП), сумарну фiбринолiтичну активнiсть (iА), ферментативний (ФФА), неферментативний фiбринолiз (НФА) та протеолiтичну активнiсть за лiзисом азоальбумiну, азоказеiну, азоколу визначали за допомогою реактивiв тАЬDanish Ltd. тАЭ (Украiна) та фотоелектроколориметру КФК-3. Активнiсть протеiну С встановлювали коагулометричним методом (НПО тАЬРЕНАМтАЭ, Москва). Морфофункцiональний стан еритроцитiв оцiнювали методом З.Д. Федоровоi, М.О. Котовщиковоi (1989).

Для статистичного аналiзу використовували пакет програм Statistica for Windows версii 6.0 (Stat Soft inc., США) та EpiInfo 2000, версiя 3.3.2. Вiрогiднiсть рiзницi визначали t-критерiiм Стьюдента та F-критерiiм Фiшера для параметричних даних. При непараметричному розподiлi використовували для множинного порiвняння тАУ Н-критерiй Краскела-Уолiса, для парного тАУ ранговий U-критерiй Манна-Уiтнi (у випадку незалежних вибiрок) та Т-критерiй Вiлкоксона (у випадку залежних груп). Для оцiнки мiри залежностi мiж перемiнними використовували кореляцiйний аналiз за Пiрсоном та коефiцiент ранговоi кореляцii Спiрмена. Для оцiнки ступеня факторного впливу використовували метод Снедекора. Оцiнка ефективностi лiкування проводилась iз урахуванням виходiв лiкування, абсолютного (АЕ,%) та вiдносного (ВЕ) терапевтичних ефектiв, терапевтичноi користi (рiзниця АЕ), а також вiдношення шансiв (ВШ) препаратiв, iз розрахунком довiрчих iнтервалiв та критерiю вiрогiдностi щодо ВЕ та ВШ. При р<0,05 розбiжностi вважали статистично вiрогiдними.

Результати дослiдження та iх обговорення. За аналiзу кардiогемодинамiки було встановлено, що у хворих на ГХ зi СС бiльш суттiво зменшуються показники систолiчноi функцii ЛШ: фракцiя викиду (ФВ), ударний обтАЩiм, ударний iндекс, хвилинний обтАЩiм кровi, серцевий iндекс порiвняно з хворими на ГХ без СС (р<0,05). Маса мiокарда (ММ), iндекс маси мiокарда (РЖММ) та вiдносна товщина стiнок лiвого шлуночка (ВТСЛШ) у хворих iз поiднаним перебiгом ГХ та СС перевищували вiдповiднi показники у хворих на ГХ без СС (р1-3<0,05). Враховуючи таку тенденцiю, у пацiiнтiв iз ГХ та СС частiше, нiж у хворих на ГХ без СС, визначались патологiчнi типи геометрii ЛШ, iз переважанням концентричноi гiпертрофii мiокарда. За результатами кореляцiйного аналiзу встановлено вiрогiдний (p=0,02) зворотнiй кореляцiйний звтАЩязок середньоi сили (r=-0,27) мiж ММ та ФВ ЛШ. При визначеннi мiри факторного впливу ГХ та СС на параметри ремоделювання ЛШ встановлено, що змiна ММ та РЖММ залежить бiльшою мiрою вiд ГХ (37,9%, p<0,001), нiж вiд СС (28,4%, p<0,001), а змiни ВТСЛШ обумовленi асоцiйованим впливом ГХ та СС (55,7%, p<0,001).

За результатами ультразвукового дослiдження ЗСА було встановлено, що величина КРЖМ ЗСА у хворих на ГХРЖРЖ без СС не вiдрiзнялась вiд контролю (p>0,05), однак мала мiсце асиметрiя КРЖМ правоi та лiвоi ЗСА (22,0%, р<0,05). У хворих iз поiднаним перебiгом ГХ та СС вiдмiчаiться збiльшення величини та ступеня асиметрii КРЖМ ЗСА вiдносно групи хворих на ГХ без СС (р1-3<0,05). У ВСА величина КРЖМ у хворих на ГХ без СС вiрогiдно збiльшувалась вiдносно контролю лише справа (p<0,05), у хворих iз поiднаним перебiгом ГХ та СС данi змiни реiструвались з обох сторiн (p<0,05), при чому товщина КРЖМ у ВСА та ступiнь асиметрii залежали вiд стадii ГХ та ФК стенокардii (рис.1).

Рис.1. Величина комплексу iнтима-медiа (%) внутрiшнiх сонних артерiй у хворих на неускладнену гiпертонiчну хворобу та гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю.

При моделюваннi мiри факторного впливу встановлено, що ступiнь впливу стенокардii на величину КРЖМ переважав ступiнь впливу ГХ у ЗСА (41,3 проти 24,5% справа, 38,3% проти 23,0% злiва), ВСА (38,0 проти 21,6% справа та 42,1 проти 27,0% злiва) та Зов. СА (46,1 проти 21,6% справа та 40,7 проти 29,7% злiва) СА.

Дiаметри ЗСА у хворих на ГХ без СС не вiдрiзнялись вiд контролю (p>0,05), проте вiрогiдно перевищували норму при поiднаному перебiгу ГХ та СС (р<0,05). Водночас, як у пацiiнтiв з ГХ без СС, так i за поiднаного перебiгу ГХ та СС (p<0,05) дiаметр ВСА вiрогiдно перевищував контроль, причому збiльшення дiаметру ВСА виявлялось навiть за незмiненого КРЖМ. У всiх випадках був встановлений прямий кореляцiйний звтАЩязок мiж ММ ЛШ, дiаметром та КРЖМ СА (табл.1).

Таблиця 1. Кореляцiйний звтАЩязок мiж масою мiокарда лiвого шлуночка, дiаметром та комплексом iнтима-медiа зовнiшнiх i внутрiшнiх сонних артерiй

* тАУ вiрогiдний кореляцiйний звтАЩязок.

При дослiдженнi функцiонального стану ендотелiю, зокрема, судинно-тромбоцитарного гемостазу було встановлено, що у хворих на ГХ без СС та ГХ зi СС спостерiгаiться зростання ступеня спонтанноi агрегацii тромбоцитiв вiдносно такоi в практично здорових осiб (p<0,05), iз бiльш значними змiнами за наявностi ГХ зi СС (p1-3<0,05), у той час, як АДФ-iндукована агрегацiя вiрогiдно пiдвищувалась лише у хворих на ГХ зi СС (p<0,05). Час агрегацii тромбоцитiв та швидкiсть агрегацii вiрогiдно не вiдрiзнялись у хворих на ГХРЖ, ГХРЖРЖ, ГХРЖРЖССРЖРЖФК та контролем, проте змiнювались (час скорочувався, швидкiсть зростала) у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК та ГХРЖРЖРЖССРЖРЖРЖФК (p<0,05). Окрiм того, у хворих iз ГЛШ зареiстрований бiльш високий рiвень АДФ-iндукованоi (р=0,051) агрегацii тромбоцитiв та вiрогiдне зменшення часу агрегацii (p<0,05) вiдносно пацiiнтiв без ГЛШ, причому за наявностi концентричноi ГЛШ цi змiни були бiльш значними (p<0,05), нiж у хворих iз iншими типами ремоделювання мiокарда. Також встановлено пряму кореляцiйну залежнiсть мiж величиною КРЖМ ЗСА (r=0,38, p<0,05) та ВСА (r=0,44, p<0,05) та ступенем АДФ-iндукованоi агрегацii тромбоцитiв.

Оцiнку стану антикоагулянтноi активностi за рiвнем протеiну С (PtC) проводили шляхом кластерного аналiзу, у результатi чого було отримано 3 кластери з достовiрною рiзницею мiж ними (p<0,05), що дозволило розподiлити хворих на три групи: iз незначним зниженням рiвня протеiну С (група 1тАУ72 осiб), iз суттiвим зниженням протеiну С (група 2тАУ20 осiб) та з вiрогiдним пiдвищенням рiвня протеiну С (група 3тАУ 23 осiб) у порiвняннi з контролем. При аналiзi нозологiчноi структури встановлено, що в бiльшостi хворих на ГХРЖ, ГХРЖРЖ та ГХРЖРЖССРЖРЖФК i незначне зниження (р<0,05) рiвня протеiну С, у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК встановлено його суттiве зниження (р<0,01), а у хворих на ГХРЖРЖРЖСРЖРЖРЖФК тАУ його пiдвищення (р<0,05) щодо контролю.

За аналiзу результатiв дослiдження фiбринолiтичноi активностi кровi було вiдмiчено вiрогiдне зниження ПАП (р<0,05) у хворих на ГХ без СС та ГХ зi СС вiдносно контролю. Спостерiгалось також вiрогiдне зниження iА (р<0,05) у пацiiнтiв зi структурними змiнами СА. У хворих iз ГЛШ встановлено вiрогiдне пiдвищення iнтенсивностi лiзису азоказеiна (p<0,01), а у хворих зi структурними змiнами СА тАУ зростання iнтенсивностi лiзису азоальбумiна (р<0,05).

Розвиток коронарних колатералей та здатнiсть ендотелiю до пролiферацii залежить вiд спiввiдношення мiж стимуляторами та iнгiбiторами ангiогенезу, iз них найбiльше значення маi судинний ендотелiальний фактор росту тАУ VEGF. У хворих на ГХ зi СС рiвень VEGF складав 35,0 (7,6-68,7) пг/мл, що i вiрогiдно нижчим (р<0,01), нiж у групi практично здорових осiб тАУ 89,3 (65-126) пг/мл. У хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖФК рiвень VEGF-165 становив 59,4 (52,8-79,5) пг/мл (р<0,05), за наявностi ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК тАУ 8,3 (1,0-42,9) пг/мл (р<0,01), ГХРЖРЖРЖССРЖРЖРЖФК тАУ 13,8(6,9-27,1) пг/мл (р<0,05).

Встановлено пiдвищення рiвня загального ХС та β-ЛП у хворих на ГХ зi СС та ГХ без СС вiдносно контролю (p<0,01) та залежнiсть вмiсту ХС вiд структурних змiн СА (p<0,01). Також у хворих на ГХ з супутньою СС та ГХ без СС спостерiгалось зменшення iндексу деформабельностi еритроцитiв (РЖДЕ, р<0,001) та зростання коефiцiiнту втАЩязкостi еритроцитарноi суспензii (КВЕС, p<0,05) вiдносно практично здорових осiб.

Змiни показникiв, що характеризують функцiю ендотелiю та параметри ремоделювання ЛШ та СА аналiзувались в динамiцi лiкування у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК.

При застосуваннi бiсопрололу вiдбувалось зниження спонтанноi (на 38,3%, р=0,01) та АДФ-iндукованоi агрегацii тромбоцитiв (у 2,9 рази, р=0,07), подовження часу агрегацii на (у 2,1 рази, р=0,03) та зниження швидкостi агрегацii тромбоцитiв (на 47,1%, р=0,06). На фонi застосування лерканiдипiну рiвень спонтанноi тромбоцитарноi агрегацii знижувався на 6,6% (р=0,1), АДФ-iндукованоi тАУ в 2,1 рази (р<0,01), час агрегацii тромбоцитiв подовжувався на 18,0% (р=0,1), швидкiсть агрегацii уповiльнювалась у 2,3 рази (р<0,01). За кожним параметром обчислювали абсолютну кiлькiсть хворих, в яких було досягнуто бажаного ефекту та кiлькiсть хворих, де бажаний ефект не досягався. Рiвень спонтанноi агрегацii на фонi 12-тижневого прийому бiсопрололу знижувався в 94,1% хворих, на фонi лерканiдипiну тАУ у 88,2%, терапевтична користь бiсопололу становила 5,9%, ВЕ - 1,07 (0,86-1,32), ВШ тАУ 2,13 (0,13-6,71). Вплив на АДФ-iндуковану агрегацiю переважав у лерканiдипiну (94,1%) у порiвняннi з бiсопрололом (75,0%), iз терапевтичною користю 19,1%, ВЕ - 0,80 (0,59-1,08) та ВШ - 0,19 (0,01-2,25). Швидкiсть агрегацii пiсля застосування лерканiдипiну знижувалась у 94,1% пацiiнтiв та у 64,7% хворих, що отримували бiсопролол, тобто терапевтична користь лерканiдипiну склала 29,4%, ВЕ - 0,69(0,49-1,0), ВШ - 0,11(0,03-1,24) (рис.2).

У хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК спостерiгалось збiльшення вмiсту фактора ангiогенезу на фонi 12-тижневого лiкування як бiсопрололом (р<0,05), так i лерканiдипiном (р<0,05). Для оцiнки вiрогiдностi ефекту позитивним виходом лiкування вважали всi випадки збiльшення вмiсту в кровi VEGF, негативним тАУ його зниження або збереження вихiдного рiвня. Було встановлено бiльш виражений АЕ лерканiдипiну (77,8%) з терапевтичною користю вiдносно бiсопрололу 17,8%.

Рис.2. Вiдношення шансiв лерканiдипiну та бiсопрололу щодо впливу на функцii ендотелiю у хворих на гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю.

За оцiнки змiн антикоагулянтноi функцii ендотелiю в динамiцi лiкування бiсопрололом у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК спостерiгалось збiльшення рiвня протеiну С на 44,4%, (р=0,03) та 24,7% (р=0,07) при призначеннi лерканiдипiну, хоча АЕ щодо рiвня протеiну С був вищим у лерканiдипiну (85,7%) вiдносно бiсопрололу (61,3%), з терапевтичною користю 24,4%, ВЕ 0,72 (0,51-0,99), ВШ 0,26 (0,05-1,26). АЕ бiсопрололу щодо ПАП складав 72,3%, з терапевтичною користю 21,1%, ВЕ 1,40(0,93-2,09), ВШ - 2,43(0,81-7,37).

Таким чином, вiрогiднiсть впливу на показники судинно-тромбоцитарного гемостазу, антикоагулянтну активнiсть ендотелiю та рiвень фактора ангiогенезу за виходами лiкування в лерканiдипiну i бiльшою (рис.2), хоча не можна заперечувати також вiрогiднiсть впливу бiсопрололу на цi показники тАУ про що свiдчить величина довiрчих iнтервалiв [95%ДРЖ], тобто обидва препарати мають певний рiвень ендотелiопротекторного впливу.

На фонi бiсопрололу та лерканiдипiну спостерiгалась тенденцiя до зниження рiвня ХС (2,7 та 2,4%, p>0,05) та β-ЛП (11,9 та 10,9%, p>0,05), проте вiрогiднiсть даного ефекту (АЕ,%) щодо ХС склала 69% для бiсопрололу та 66,7% для лерканiдипiну, ВЕ 1,04 (0,74-1,45), ВШ - 1,12 (0,35-3,54), для β-ЛП АЕ бiсопрололу - 70,7%, лерканiдипiну тАУ 59,3%, ВЕ - 1,19 (0,82-1,73), ВШ тАУ 1,66 (0,53-5,22). Вплив препаратiв на морфофункцiональнi властивостi еритроцитiв виражався у вiрогiдному збiльшеннi РЖДЕ на фонi як бiсопрололу (31,7%, р<0,01), так i лерканiдипiну (27,5%, р<0,01) та зниженнi КВЕС тАУ 12,1 та 21,4% вiдповiдно (р<0,05). АЕ лерканiдипiну щодо КВЕС на 25% переважав АЕ бiсопрололу, ВЕ тАУ 0,73 (0,50-1,05), ВШ тАУ 0,18 (0,01-2,05).

За оцiнки впливу препаратiв на кардiогемодинамiку було виявлено незначне збiльшення ФВ ЛШ на фонi бiсопрололу (3,5%, р=0,07) без суттiвих змiн КДО та КСО (р>0,05). У групi, що отримувала лерканiдипiн, встановлено вiрогiдне зменшення КДО ЛШ (на 5,9%, р<0,05) та незначне зменшення КСО (5,94%, р=0,1).

За застосування бiсопрололу впродовж 12 тижнiв у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК вiдмiчено зменшення ММ на 7,8%, (р=0,1), РЖММ на 6,9% (р=0,1) та ВТСЛШ тАУ на 4,4% (р=0,1), така ж тенденцiя спостерiгалась на фонi лiкування лерканiдипiном щодо ММ ЛШ, РЖММ ЛШ (р=0,051) та ВТСЛШ (р=0,1). За оцiнки терапевтичноi ефективностi бiсопрололу АЕ вiдносно ММ та РЖММ склав 78,7%, який переважав вiдповiдний ефект лерканiдипiну на 12,0%, ВЕ визначений як 1,18 (0,84-1,65), ВШ тАУ 1,85 (0,51-6,72). АЕ бiсопрололу щодо зменшення ВТСЛШ дорiвнював 68,0%, що на 6,1% бiльше нiж у лерканiдипiну, ВЕ тАУ 1,10 (0,75-1,62), ВШ тАУ 1,31 (0,39-4,37).

Антигiпертензивна терапiя бiсопрололом впродовж 12 тижнiв у хворих на ГХРЖРЖССРЖРЖРЖФК сприяла зменшенню величини КРЖМ у ЗСА (справа - 7,8%, p>0,05, злiва - 22,4%, р=0,06) та ВСА (вiдповiдно 14,9%, р=0,04 та 18,3%, p>0,05), у Зов. СА вiрогiдний вплив виявлено лише злiва тАУ на 11,32% (р=0,05). За призначення лерканiдипiну такi ж тенденцii вiдносно величини КРЖМ встановлено в обох ЗСА (7,0%, р=0,07 тАУ права, 32,4%, р=0,062 - лiва) та ВСА (у правiй тАУ 25,9%, р=0,1, у лiвiй тАУ 15,7%, p>0,05), а також у лiвiй Зов. СА (11,53%, р=0,07). Для оцiнки вiрогiдностi ефектiв проаналiзовано абсолютну кiлькiсть випадкiв за правою та лiвою СА, де впродовж лiкування вiдмiчалось зменшення КРЖМ. АЕ лерканiдипiну на КРЖМ ЗСА склав 36,7%, iз терапевтичною користю вiдносно бiсопрололу 10,7%, ВЕ тАУ 0,71 (0,37-1,38), ВШ тАУ 0,61 (0, 20-1,79) (рис.3).

Рис.3. Вiдношення шансiв впливу лерканiдипiну та бiсопрололу на показники серцевого та судинного ремоделювання у хворих на гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю.

У ВСА АЕ лерканiдипiну склав 56,7%, що перевищило АЕ бiсопрололу на 2,7%, ВЕ тАУ 0,95 (0,64-1,43), ВШ тАУ 0,90 (0,33-2,46). У Зов. СА АЕ склав 20,0% у бiсопрололу та 26,7% у лерканiдипiну. Також пiдраховувалась кiлькiсть випадкiв, де вiдмiчалося зменшення дiаметру СА до кiлькостi випадкiв, коли дiаметр не змiнювався. Пiдрахунок проводився за правою та лiвою артерiями диференцiйовано для ЗСА, ВСА та Зов. СА. У ЗСА переважав АЕ бiсопрололу (74,0%), iз терапевтичною користю вiдносно лерканiдипiну 4,0%, ВЕ тАУ 1,06 (0,79-1,41), ВШ тАУ 1,22 (0,40-3,73). У ВСА переважав АЕ лерканiдипiну (73,3%), iз терапевтичною користю 7,3%, ВЕ - 0,90 (0,67-1,21), ВШ тАУ 0,71 (0,23-2,13). У Зов. СА вiрогiднiсть впливу препаратiв була найменшою (АЕ лерканiдипiну тАУ 56,7%, бiсопрололу тАУ 46,0%), ВЕ тАУ 0,81 (0,53-1,25), ВШ тАУ 0,65 (0,24-1,78).

Тобто слiд вiдмiти переважання ефекту бiсопрололу вiдносно зменшення ММ та ВТСЛШ, проте лерканiдипiну властивий бiльш вiрогiдний вплив на величину КРЖМ та дiаметри СА (ДЗСА, ДВСА, ДЗов. СА). З iншого боку обидва препарати мають позитивний вплив на ММ та ВТСЛШ, дiаметри та величину КРЖМ СА (рис.3).

ВИСНОВКИ

У дисертацiйнiй роботi вирiшене актуальне завдання кардiологii щодо оптимiзацii лiкування хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi стабiльною стенокардiiю з урахуванням особливостей ендотелiальноi дисфункцii, наявностi гiпертрофii лiвого шлуночка та атеросклеротичних уражень сонних артерiй шляхом диференцiйованого застосування блокатора кальцiiвих каналiв лерканiдипiну та β-блокатора бiсопрололу.

Встановлено, що за поiднаного перебiгу ГХ та стабiльноi стенокардii в порiвняннi з аналогiчними групами хворих без стабiльноi стенокардii змiни маси мiокарда (p<0,01), iндексу маси мiокарда (p<0,01) та вiдносноi товщини стiнок лiвого шлуночка (p<0,01) i бiльш вираженими. Гiпертрофiя лiвого шлуночка i не лише адаптивним механiзмом, але й фактором несприятливого прогнозу у хворих на гiпертонiчну хворобу за поiднаного перебiгу зi стабiльною стенокардiiю, про що свiдчить зворотня кореляцiйна залежнiсть фракцii викиду та маси мiокарда лiвого шлуночка (r=-0,27, p=0,02).

У хворих на ГХ зi стабiльною стенокардiiю спостерiгаiться бiльш значне ураження стiнки судин, що виявляiться в потовщеннi комплексу iнтима-медiа загальних (р1-3<0,05), внутрiшнiх (p<0,05) та зовнiшнiх сонних артерiй (р1-3<0,05). Збiльшення дiаметру внутрiшнiх сонних артерiй у пацiiнтiв iз асоцiйованим перебiгом ГХ та стенокардii (р<0,05) та у хворих на неускладнену ГХ (р<0,05) можна вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання. У пацiiнтiв iз ГХ, асоцiйованою зi стабiльною стенокардiiю та у хворих на ГХ без стенокардii спостерiгаiться прямий кореляцiйний звтАЩязок мiж масою мiокарда лiвого шлуночка, величиною комплексу iнтима-медiа та дiаметрами загальних та внутрiшнiх СА (r=0,24-0,50, p<0,05). Маса мiокарда ЛШ переважно залежить вiд наявностi ГХ (37,9%, p<0,001), а структурнi змiни сонних артерiй - вiд супутньоi стабiльноi стенокардii (38,0-46,1%, p<0,001).

Негемодинамiчними механiзмами прогресування гiпертонiчноi хвороби з супутньою стабiльною стенокардiiю i змiни функцiонального стану ендотелiю: погiршення здатностi ендотелiальних клiтин до регенерацii та утворення нових судин (зниження рiвня фактора росту судинного ендотелiю, p<0,05), зниження антикоагулянтноi та фiбринолiтичноi активностi (пiдвищення агрегацiйноi здатностi тромбоцитiв, скорочення часу агрегацii, порушення в системi протеiну С, зниження потенцiйноi активностi плазмiногену, p<0,05).

Суттiвими факторами, що несприятливо впливають на перебiг гiпертонiчноi хвороби зi стенокардiiю напруження i неконтрольоване пiдсилення протеолiзу (зростання iнтенсивностi лiзису високо-, низькодисперсних бiлкiв та колагену), порушення лiпiдного обмiну (збiльшення вмiсту в кровi холестерину та β-лiпопротеiнiв) та змiни морфофункцiональних властивостей еритроцитiв (зниження iндексу деформабельностi еритроцитiв та зростання коефiцiiнту втАЩязкостi еритроцитарноi суспензii).

У хворих на гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю за застосування лерканiдипiну та бiсопрололу спостерiгаiться зворотний розвиток ремоделювання лiвого шлуночка (зменшення маси мiокарда та вiдносноi товщини стiнок лiвого шлуночка), атеросклеротичного ураження сонних артерiй (зменшення комплексу iнтима-медiа), покращення функцiонального стану ендотелiю (пiдвищення рiвня фактора ангiогенезу, потенцiйноi активностi плазмiногену, рiвня протеiну С, зниження здатностi тромбоцитiв до агрегацii тАУ спонтанноi та АДФ-iндукованоi, подовження часу агрегацii та зменшення швидкостi), покращення морфофункцiональних властивостей еритроцитiв (пiдвищення iндексу деформабельностi еритроцитiв, зниження коефiцiiнту втАЩязкостi еритроцитарноi суспензii) та метаболiчого профiлю кровi (зниження рiвня холестерину та β-лiпопротеiнiв).

Бiсопролол, у порiвняннi з лерканiдипiном, при гiпертонiчнiй хворобi зi стабiльною стенокардiiю бiльш iнтенсивно сприяi зворотньому розвитку ремоделювання лiвого шлуночка (зменшення маси мiокарда та вiдносноi товщини стiнок лiвого шлуночка), однак лерканiдипiн ефективнiше впливаi на структурнi змiни сонних артерiй (зменшення величини комплексу iнтима-медiа та дiаметру судин).

Застосування лерканiдипiну, в порiвняннi з бiсопрололом, супроводжуiться бiльш вiрогiдним впливом на пролiферативну (пiдвищення вмiсту в кровi фактора ангiогенезу) та антикоагулянтну (збiльшення рiвня протеiну С та зниження агрегацiйноi здатностi тромбоцитiв) функцii ендотелiю, проте бiсопролол вираженiше покращуi фiбринолiтичну активнiсть (пiдвищення потенцiйноi активностi плазмiногену), тому вибiр препаратiв для лiкування хворих на гiпертонiчну хворобу з супутньою стенокардiiю напруження необхiдно проводити iндивiдуально, з урахуванням впливу лiкарських засобiв на функцiональний стан ендотелiю, структурнi змiни сонних артерiй, параметри ремоделювання лiвого шлуночка.

ПРАКТИЧНРЖ РЕКОМЕНДАЦРЖРЖ

Для визначення прогнозу гiпертонiчноi хвороби та гiпертонiчноi хвороби за поiднаного перебiгу зi стабiльною стенокардiiю у схемi обстеження доцiльно включати ЕхоКГ та кольорове дуплексне сканування екстракранiальних судин i при виборi терапii надавати перевагу препаратам iз органопротекторними властивостями.

Збiльшення дiаметрiв внутрiшнiх сонних артерiй слiд вважати ранньою ознакою судинного ремоделювання.

Прогностично несприятливими критерiями прогресування уражень органiв-мiшеней у хворих на гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю слiд вважати наступнi прояви ендотелiальноi дисфункцii: зниження рiвня фактора ангiогенезу, потенцiйноi активностi плазмiногену, пiдвищення АДФ-iндукованоi агрегацii тромбоцитiв та зсуви в системi протеiну С.

У хворих на ГХ зi стабiльною стенокардiiю рекомендовано використовувати бiсопролол за схемою титрування 2,5-5-10 мг упродовж 12 тижнiв iз метою досягнення антигiпертензивного та антиiшемiчного ефектiв, зменшення маси мiокарда ЛШ та покращення функцiонального стану ендотелiю.

Призначення лерканiдипiну в дозi 5-10-20 мг на добу впродовж 12 тижнiв за умов досягнення цiльового рiвня АТ маi позитивний вплив на структурнi змiни СА, пiдсилюi здатнiсть ендотелiю до регенерацii та його антикоагулянтний потенцiал у хворих на ГХ за поiднаного перебiгу зi стабiльною стенокардiiю.

ДРУКОВАНРЖ РОБОТИ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦРЖРЗ

1. Тащук В.К., Шорiкова Д.В., Гiнгуляк М.О., Шорiков РД.РЖ. Стан згортаючоi, протизгортаючоi, фiбринолiтичноi систем кровi, показники системного протеолiзу на тлi структурних змiн сонних артерiй у хворих на гiпертонiчну хворобу в поiднаннi з iшемiчною хворобою серця // Кровообiг та гемостаз. -2006. -№4. -С.39-42. (Здобувач здiйснила пiдбiр хворих та огляд лiтератури, пiдготувала статтю до друку. Спiвавтори: проф. Тащук В.К. надавав консультативну допомогу, лiкар Гiнгуляк М.О. проводила сонографiчне дослiдження, доц. Шорiков РД.РЖ. здiйснив статистичну обробку матерiалу).

2. Тащук В.К., Шорiкова Д.В., Шорiков РД.РЖ., Борейко Л.Д., Каленюк В.РЖ. Вплив лерканiдипiну та бiсопрололу на пролiферативну функцiю ендотелiю та процеси судинного ремоделювання у хворих на гiпертонiчну хворобу при поiднаному перебiгу з iшемiчною хворобою серця // Клiн. та експер. патологiя. -2007. -№1. -С.109-112. (Здобувач провела клiнiчне обстеження хворих та оформила статтю. Спiвавтори: проф. Тащук В.К. редагував статтю, доц. Шорiков РД.РЖ. надавав консультативну допомогу, доц. Борейко Л.Д. здiйснила огляд лiтератури, доц. Каленюк В.РЖ. сформулював висновки).

3. Шорiкова Д.В. Ремоделювання сонних артерiй за даними кольорового дуплексного сканування та пролiферативна функцiя ендотелiю у хворих на гiпертонiчну хворобу при поiднаному перебiгу з iшемiчною хворобою серця // Бук. мед. вiсник. тАУ2007. -№2. -С.95-98.

4. Шорiкова Д.В. Стан судинно-тромбоцитарного гемостазу за застосування лерканiдипiну та бiсопрололу у хворих на гiпертонiчну хворобу зi стабiльною стенокардiiю // Клiн. та експер. патологiя. -2007. -№3. -C.110-113.

5. Шорiкова Д.В.,

Вместе с этим смотрят:

РЖсторiя виникнення та розвитку масажу

Аборты

Аденовирусная инфекция

Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть

Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв