Диференцiйований пiдхiд до комплексного лiкування гiперплазii ендометрiя у жiнок репродуктивного вiку

мiнiстерство охорони ЗДОРОВтАЩЯ украiни

Донецький Нацiональний медичний унiверситет iм. М. Горького

Науково-дослiдний iнститут медичних проблем сiм'i

МАЛОВА ЮЛРЖЯ ОЛЕКСАНДРРЖВНА

УДК 618.145-007.61-056.2-053.86

ДИФЕРЕНЦРЖЙОВАНИЙ ПРЖДХРЖД ДО КОМПЛЕКСНОГО ЛРЖКУВАННЯ ГРЖПЕРПЛАЗРЖРЗ ЕНДОМЕТРРЖЯ У ЖРЖНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВРЖКУ

14.01.01 - акушерство та гiнекологiя

Автореферат

дисертацii на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк-2008

Дисертацiiю i рукопис.

Роботу виконано в Донецькому нацiональному медичному унiверситетi iм. М. Горького МОЗ Украiни

Науковий керiвник: член-кореспондент АМН Украiни, доктор медичних наук, професор

ЧАЙКА ВОЛОДИМИР КИРИЛОВИЧ,

Донецький нацiональний медичний унiверситет iм. М.Горького МОЗ Украiни, завiдувач кафедри акушерства, гiнекологii та перинатологii факультету iнтернатури та пiслядипломноi освiти

Офiцiйнi опоненти: доктор медичних наук, професор

РЕЗНРЖЧЕНКО ГАЛИНА РЖВАНРЖВНА,

Запорiзька медична академiя пiслядипломноi

освiти МОЗ Украiни, професор кафедри акушерства та гiнекологii

член-кореспондент АМН Украiни, доктор медичних наук, професор

ВЕНЦКРЖВСЬКИЙ БОРИС МИХАЙЛОВИЧ

Нацiональний медичний унiверситет iм. О.О. Богомольця МОЗ Украiни,

завiдувач кафедри акушерства та гiнекологii №1 (м. Киiв)

Захист дисертацii вiдбудеться 12 березня 2008 р. о 12-й год. на засiданнi спецiалiзованоi вченоi ради Д 11.600.03 при Науково-дослiдному iнститутi медичних проблем сiмтАЩi Донецького нацiонального медичного унiверситету iм. М. Горького (83114, м. Донецьк, просп. Панфiлова, 3).

З дисертацiiю можна ознайомитися в бiблiотецi Донецького нацiонального медичного унiверситету iм. М. Горького (83003, м. Донецьк, просп. РЖллiча, 16)

Автореферат розiсланий 11 лютого 2008 року.

Учений секретар

спецiалiзованоi вченоi ради,

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми.Гiперплазiя ендометрiя (ГЕ) тАУ основна форма гиперпролiферативних захворювань слизовоi матки й найбiльш частотна доброякiсна патологiя матки у жiнок рiзних вiкових груп (Т.Д. Задорожна i спiвавт., 2005; Т.Ф. Татарчук, РД.В. Бурлака, 2003; Б.М. Венцкiвський, 2006). Серед жiнок репродуктивного вiку вона зустрiчаiться в до 50 % випадкiв i досить часто до рiзних порушень менструальноi функцii (ПМЦ) та безплiддя (А.П. Чернишова i спiвавт., 2005; РЖ.О. Судома, 2005). Посилена увага клiнiцистiв i дослiдникiв до цiii проблеми зумовлена доволi високим ризиком малiгнiзацii ГЕ, неухильним пiдвищенням частоти ГЕ й раку ендометрiя за останнi десятилiття в багатьох краiнах свiту, у тому числi й в Украiнi (Н.В. Кулагiна, Г.Г. Йовель, 2006; B.I. McFarlin, 2006). У 20-30 % пацiiнток з рецидивуючою ГЕ вiдзначене виникнення iнвазивного раку тiла матки (Н.Д. Гаспарян i спiвавт., 2004). У структурi гiперпролiферативних процесiв ендометрiя переважаi проста неатипова гiперплазiя ендометрiя (ПНГЕ), що зустрiчаiться в 82 % випадкiв (В.К. Чайка i спiвавт., 2007).

РЖснуючi сучаснi консервативнi методи лiкування ГЕ, на жаль, не дають бажаного результату. З урахуванням високоi вартостi деяких ефективних гормональних препаратiв виникають не тiльки медичнi, але й соцiальнi аспекти проблеми, якi вимагають достовiрного обТСрунтування оптимального iндивiдуального вибору методу терапii для кожноi пацiiнтки.

Численнi дослiдження пiдтверджують, що в патогенезi ГЕ важливе мiсце посiдають нейроендокриннi та iмуннi чинники. Останнiми роками велике значення надаiться процесам апоптозу, який вiдiграi провiдну роль у функцiонуваннi жiночоi репродуктивноi системи. Упродовж менструального циклу (МЦ) загибель клiтин ендометрiя шляхом апоптозу та iх регенерацiя вiдбуваiться в суворо регульованiй послiдовностi й залежить вiд стадii циклу. РЖснуi думка, що порушення процесiв апоптозу мають фундаментальне значення при гiперпролiферативних процесах i раковому переродженнi клiтин. Виявлення маркерiв порушення процесу запрограмованоi загибелi клiтин на етапi ГЕ може дозволити своiчасно прогнозувати несприятливий перебiг хвороби й обирати оптимальну iндивiдуальну тактику лiкування, спрямовану на збереження й вiдновлення генеративноi функцii у жiнок репродуктивного вiку та запобiгання малiгнiзацii.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiя виконана в межах науково-дослiдноi роботи Донецького нацiонального медичного унiверситету iм. М. Горького, Науково-дослiдного iнституту медичних проблем сiм'i тАЬРозробити i впровадити сучаснi лiкувальнi й реабiлiтацiйнi технологii по вiдновленню репродуктивного здоров'я у жiнок з гiперпластичними й пухлинними процесами генiталiйтАЭ (№ держреiстрацii 0103U007892). Автор i спiввиконавцем цiii теми.

Мета дослiдження. Пiдвищити ефективнiсть лiкування простоi неатиповоi гiперплазii ендометрiя у жiнок репродуктивного вiку шляхом розробки й упровадження патогенетично обТСрунтованих iндивiдуальних методiв дiагностики й лiкування цiii патологii залежно вiд показникiв апоптозу в ендометрii.

Завдання дослiдження:

1. Провести ретроспективний аналiз ефективностi традицiйних методiв лiкування ПНГЕ у жiнок репродуктивного вiку залежно вiд вибору гормонального препарату й вiд стану рецепторного апарату ендометрiя до статевих гормонiв.

2. Вивчити клiнiчну характеристику, особливостi вiдео-, ехо- й гiстоструктури ендометрiя у жiнок репродуктивного вiку з наявнiстю ПНГЕ.

3. Оцiнити стан апоптозу на лiмфоцитах периферiйноi кровi та в ендометрii у пацiiнток iз ПНГЕ i взаiмозв'язок мiж цими показниками, а також залежнiсть мiж експресiiю bcl-2 i рецепторiв до статевих гормонiв в ендометрii.

4. Вивчити особливостi гормонального гомеостазу у жiнок репродуктивного вiку з наявнiстю ПНГЕ залежно вiд показникiв апоптозу в ендометрii.

5. Дослiдити показники Т-клiтинноi ланки iмунiтету у жiнок репродуктивного вiку з наявнiстю ПНГЕ залежно вiд показникiв апоптозу в ендометрii.

6. Розробити, упровадити й оцiнити спосiб диференцiйованого лiкування ПНГЕ у жiнок репродуктивного вiку залежно вiд показникiв апоптозу в ендометрii

Об'iкт дослiдження тАУ проста неатипова гiперплазiя ендометрiя у жiнок репродуктивного вiку.

Предмет дослiдження тАУ особливостi клiнiки, гормонального гомеостазу й реактивностi Т-клiтинноi ланки iмунiтету, вiдео-, ехо- та гiстоструктури ендометрiя, вмiст маркера апоптозу на лiмфоцитах периферiйноi кровi й маркера апоптозу bcl-2 в ендометрii, рiвень експресii рецепторiв до статевих гормонiв в ендометрii при ПНГЕ, результати лiкування жiнок репродуктивного вiку з цiiю патологiiю.

Методи дослiдження: клiнiчнi, ультразвуковi, гiстероскопiчнi, iмунологiчнi, радiоiмунометричнi, бiохiмiчнi, морфологiчнi, iмуногiстохiмiчнi, статистичнi.

Наукова новизна одержаних результатiв. У роботi приведено нове рiшення актуального завдання гiнекологii - пiдвищення ефективностi лiкування ПНГЕ у жiнок репродуктивного вiку. На основi проведення ретроспективного аналiзу оцiнена ефективнiсть традицiйних методiв терапii ПНГЕ залежно вiд вибору гормонального препарату й вiд стану рецепторного апарату ендометрiя до статевих гормонiв.Вперше вивчено стан апоптозу на лiмфоцитах периферiйноi кровi (CD95+) i в ендометрii (bcl-2) у пацiiнток iз ПНГЕ та взаiмозв'язок мiж цими показниками, а також залежнiсть мiж експресiiю bcl-2 i рецепторами до статевих гормонiв в ендометрii. Уперше отриманi данi про особливостi гормонального профiлю сироватки периферiйноi кровi у жiнок репродуктивного вiку iз ПНГЕ при рiзних показниках апоптозу в ендометрii. Уперше оцiнений стан Т-клiтинноi ланки iмунноi системи залежно вiд рiвня bcl-2 в ендометрii пацiiнток iз ПНГЕ. На пiдставi отриманих даних про стан гормонального гомеостазу, iмунноi реактивностi, апоптозу в ендометрii й кореляцiйного аналiзу вдосконалена схема патогенезу ПНГЕ у жiнок репродуктивного вiку. Оцiнена ефективнiсть розроблених патогенетично обТСрунтованих iндивiдуальних методiв лiкування ПНГЕ з урахуванням показникiв апоптозу в ендометрii у жiнок репродуктивного вiку.

Практичне значення одержаних результатiв. Для лiкарiв-гiнекологiв запропонована вдосконалена схема обстеження жiнок репродуктивного вiку iз ПНГЕ iз включенням маркерiв апоптозу i спосiб диференцiйованого лiкування ПНГЕ. Результати дисертацiйноi роботи впровадженi в Донецькому регiональному центрi охорони материнства й дитинства, НДРЖ медичних проблем сiм'i, обласних клiнiчних лiкарнях мм. Донецька, Запорiжжя.

Матерiали дисертацii використовуються в навчальному процесi на кафедрi акушерства, гiнекологii та перинатологii факультету iнтернатури й пiслядипломноi освiти Донецького нацiонального медичного унiверситету iм. М. Горького при пiдготовцi лiкарiв-iнтернiв та курсантiв.

Особистий внесок здобувача. Автором здiйснений добiр пацiiнток iз ПНГЕ i здорових жiнок, якi ввiйшли до контрольноi групи. Проведене клiнiчне, ультразвукове, гiстероскопiчне обстеження й лiкування хворих на ПНГЕ. Здiйснений детальний клiнiчний аналiз особливостей розвитку й перебiгу ПНГЕ. Виконаний забiр проб бiологiчного матерiалу тАУ сироватки периферiйноi кровi й зразкiв тканини ендометрiя. Проведена математична й статистична обробка отриманих даних та проаналiзованi результати дослiдження. Розробленi та впровадженi iндивiдуальнi схеми лiкування цього захворювання, оцiнена iх ефективнiсть.

Апробацiя результатiв дослiдження. Результати дисертацiйноi роботи повiдомленi на ХII мiжнародному з'iздi акушерiв-гiнекологiв Украiни (Донецьк 2006); Пленумi Асоцiацii акушерiв-гiнекологiв Украiни (Одеса, 2007); на обтАЩiднаному засiданнi кафедри акушерства, гiнекологii та перинатологii ФРЖПО ДонНМУ i Вченоi ради НДРЖ медичних проблем сiм'i (Донецьк, 2007).

Публiкацii. За темою дисертацii опублiковано 5 робiт, у тому числi 2 статтi в спецiалiзованих журналах, 2 тАУ у фахових збiрниках Украiни. Отримано 1 патент на корисну модель.

Обсяг i структура дисертацii. ОбтАЩiкт та структура дисертацii. Дисертацiя викладена на 151 сторiнцi i складаiться зi вступу, огляду лiтератури, роздiлу, присвяченого матерiалам та методам дослiдження, шести роздiлiв власних дослiджень, аналiзу й обговорення отриманих результатiв, висновкiв, практичних рекомендацiй, списку використаних джерел лiтератури. Текстова частина займаi 132 сторiнки. Список лiтератури включаi 179 джерел, в тому числi: 88 тАУ iноземних, 91 тАУ вiтчизняних. Роботу iлюстровано 28 таблицями та 24 малюнками, якi займають повнi 2 сторiнки.

ОСНОВНИЙ ЗМРЖСТ РОБОТИ

Матерiали та методи дослiдження. На першому етапi роботи з метою оцiнки ефективностi традицiйного лiкування був проведений ретроспективний аналiз первинноi медичноi документацii 130 жiнок iз ПНГЕ, якi проходили лiкування в ДРЦОМД (група Р): з них 34 пацiiнтки отримували лiкування агонiстами гонадотропiн-рилiзiнг-гормону (аГнРГ) тАУ пiдгрупа Р1, 96 пролiкованi гестагенами тАУ пiдгрупа Р2. У всiх пацiiнток групи Р був дослiджений рецепторний апарат ендометрiя до естрогенiв-б i прогестерону (П).

Другий етап включав комплексне обстеження жiнок вiдповiдно до розробленоi нами методики. Поряд зi стандартним комплексом обстежень тАУ згiдно з наказом МОЗ Украiни вiд 31.12.2004 р. № 676, вивченi показники гормонального гомеостазу, Т-клiтинноi ланки iмунноi системи, вмiст маркера апоптозу на лiмфоцитах периферiйноi кровi CD95+, а також експресiя маркера апоптозу bcl-2 i рецепторiв до естрогенiв-б i П у зразках ендометрiя. Залежно вiд рiвня bcl-2 в ендометрii пацiiнтки були розподiленi на двi групи порiвняння (С1 i С2). 60 жiнок з рiвнем bcl-2, вищим за норму, склали групу С1. У групi С1 30 пацiiнток пiдгрупи С1а отримували лiкування аГнРГ, а 30 пiдгрупи С1б тАУ гестагенами. Другу групу порiвняння (С2) склали 60 жiнок з нормальними показниками bcl-2 в ендометрii. У групi С2 30 пацiiнток пiдгрупи С2а отримували лiкування аГнРГ, 30 жiнок пiдгрупи С2б тАУ гестагенами. Пацiiнтки обох груп отримували медикаментозну корекцiю iмунних порушень. Контрольну групу склали 30 здорових жiнок з регулярним овуляторним менструальним циклом.

На третьому етапi був розроблений i впроваджений iндивiдуальний комплекс дiагностичних i лiкувальних заходiв залежно вiд рiвня апоптозу в ендометрii. 60 пацiiнток iз ПНГЕ, обстежених i пролiкованих за розробленою нами методикою, склали основну групу О. У групi О 30 жiнок (пiдгрупа О1) з пiдвищеними значеннями bcl-2 в ендометрii отримували лiкування аГнРГ, а 30 пацiiнток пiдгрупи О2 з нормальними значеннями bcl-2 в ендометрii тАУ гестагенами. Усi жiнки отримували корекцiю iмунних порушень.

Четвертий етап уключав оцiнку ефективностi розроблених iндивiдуальних лiкувальних i дiагностичних заходiв через 12 мiсяцiв пiсля лiкування.

У всiх пацiiнток були вивченi скарги, данi обтАЩiктивного обстеження, данi соцiально-економiчного статусу, гiнекологiчного, акушерського, соматичного, iнфектологiчного анамнезу, проводилося антропометричне, повне клiнiко-лабораторне обстеження, обстеження на урогенiтальнi iнфекцii з використанням методу полiмеразноi ланцюговоi реакцii.

З метою виявлення екстрагенiтальноi патологii всi жiнки були консультованi терапевтом, ендокринологом, невропатологом.

Ультразвукове дослiдження (УЗД) органiв малого таза проводилося на 7-й i 21-й днi МЦ за допомогою ультразвукового апарату тАЬKransbuhler SonoSkop 20тАЭ (Нiмеччина) з використанням трансабдомiнального i трансвагiнального конвексних датчикiв з частотою 3,5 i 5 Мгц вiдповiдно. При проведеннi УЗД визначали розмiри матки, ii контури, внутрiшню структуру, товщину i структуру ендометрiя, розмiри яiчникiв, а також виключали патологiчнi змiни в мiометрii i яiчниках. Результати УЗД зiставляли з даними гiстологiчного дослiдження зiскрiбка ендометрiя.

Гiстероскопiю виконували за стандартною методикою за допомогою ендоскопiчного обладнання фiрми тАЬWiestтАЭ (Нiмеччина) на 21-й день МЦ. Вiдеомонiторинг виконували за допомогою ендоскопiчноi камери тАЬWiestтАЭ i ендовiдеотелевiзiйноi установки фiрми тАЬSonyтАЭ (Японiя).

Отриманий гiстологiчний матерiал фiксували в 10 % розчинi холодного нейтрального формалiну 24 години. Пiсля дегiдратацii матерiал заливали в високоочищений парафiн з полiмерними добавками (тАЬRichard-Allan ScientificтАЭ, США) при температурi не вище 60В°С. Мiкроскопiчне дослiдження проводили з використанням методики серiйних зрiзiв, якi фарбували гематоксилiном та еозином.

Рiвень експресii bcl-2 в ендометрii визначали iмуногiстохiмiчним методом з використанням моноклональних антитiл системи тАЬDAKOтАЭ (Данiя) тАУ згiдно з iнструкцiями фiрми-виробника. РЖнтерпретацiю результатiв iмуногiстохiмiчного фарбування з антитiлами до bcl-2 здiйснювали з урахуванням того, що цей маркер маi цитоплазматичний характер фарбування. Облiк позитивних реакцiй проводили за кiлькiстю клiтин, якi вiдреагували (виражали у вiдсотках до загальноi кiлькостi клiтин на площi гiстологiчного препарату) з урахуванням iнтенсивностi фарбування. Оптична iнтенсивнiсть забарвлення визначалася суб'iктивно i мала 4 градацii: 0 тАУ вiдсутнiсть забарвлення, 1 тАУ слабке фарбування, 2 тАУ фарбування середньоi iнтенсивностi, 3 тАУ iнтенсивне фарбування. Вiдсоток позитивно забарвлених клiтин коливався вiд 0 до 100. Число iмунопозитивних клiтин при мiкроскопii пiдраховували в 3-х полях зору при збiльшеннi мiкроскопа Х300. Далi обчислювали iндекс iмунореактивностi за формулою:

Hscore = 1 Ч (P1) + 2 Ч (P2) + 3 Ч (P3),

де Hscore тАУ iндекс iмунореактивностi;

P1, P2 i P3 тАУ вiдсотки позитивно забарвлених клiтин з вiдповiдною iнтенсивнiстю забарвлення.

Вивчення рецепторiв до естрогенiв-б i П у залозах i стромi ендометрiя проводили iмуногiстохiмiчним методом з використанням тест-систем тАЬDakoCytomation EnVisionтАЭ (США), HRP (пероксидази хрону) за iнструкцiями фiрми. Рiвень експресii рецепторiв визначали за допомогою напiвкiлькiсного iндексу:

IRS=SIЧPP,

де IRS тАУ iндекс iмунореактивностi,

SI тАУ оптична iнтенсивнiсть фарбування,

PP тАУ вiдсоток позитивно забарвлених ядер.

Для зручностi клiнiчноi оцiнки змiн стану рецепторного апарату використана шкала, де IRS оцiнювався таким чином: IRS 0-10 % вiд норми - тяжкi порушення рецепторного апарату ендометрiя; IRS 11-50 % вiд норми - помiрний ступiнь ураження рецепторного апарату; IRS 51-80 % вiд норми - легкий ступiнь ураження рецепторного апарату; IRS 81-100 %- норма.

Для вивчення гормонального профiлю сироватки периферiйноi кровi було проведене радiоiмунологiчне визначення вмiсту лютеiнiзуючого гормону (ЛГ), фолiкулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадiолу (Е₂), прогестерону (П) за допомогою стандартних наборiв для радiоiмунометричного дослiдження фiрми тАЬUBI MAGIWEL i Clone SystemsтАЭ (США) за iнструкцiями фiрми.

Оцiнку клiтинноi iмунноi реактивностi проводили одночасно з визначенням гормонального статусу. Показники експресii мононуклеарами кровi молекул Т-клiтин (CD3+), Т-хелперiв (CD4+), Т-супресорiв (CD8+), природних кiлерних клiтин (CD16+), CD95+ (мембранний рецептор, що опосередкуi апоптоз) визначали за допомогою моноклональних антитiл виробництва Вiтебського медичного унiверситету (Бiлорусь) вiдповiдно до iнструкцiй.

Статистичну обробку результатiв дослiдження здiйснювали методами варiацiйноi статистики i ранговоi кореляцii з використанням комптАЩютерноi програми Excel. Достовiрнiсть розходжень параметричних показникiв оцiнювали за допомогою t-критерiю Стьюдента, значимiсть розходжень часток оцiнювалася методом кутового перетворення Фiшера. Взаiмозв'язок мiж дослiджуваними показниками визначали за допомогою iндексу кореляцii r.

Жiнки як групи О, так i груп порiвняння С1 и С2 отримували гормональне лiкування за стандартною методикою, затвердженою наказом МОЗ Украiни вiд 31.12.2004 р. № 676. Для гестагенотерапii нами застосовувався дiдрогестерон (ДуфастонВо, тАЬСолвей ФармацеутикалстАЭ, Францiя) в дозi 20 мг з 5-го по 25-й день МЦ протягом 6 мiс. У пацiiнток, якi отримували лiкування аГнРГ, використовувався бусерелiн (тАЬБусеринтАЭ ЗАТ тАЬФарм-синтезтАЭ, Росiя) в iн'iкцiйнiй формi по 3,75 мг 1 раз у 28 днiв упродовж 3-х мiсяцiв з наступною терапiiю тАЬДуфастономтАЭ протягом 3-х мiсяцiв.

У основнiй групi лiкування призначалося iндивiдуально з урахуванням рiвнiв маркерiв апоптозу в ендометрii. При нормальному рiвнi bcl-2 у ендометрii призначали гестагени, при bcl-2 вище норми тАУ аГнРГ.

З метою iмунокорекцii ми використовували препарат тАЬЕхiнацея композитум СтАЭ (тАЬБiологiше Хайльмiттель Хеель ГмбХтАЭ, Нiмеччина) в iн'iкцiях по 2,2 мл, внутрiшньом'язово через 2 днi №10.

Результати власних дослiджень та iх обговорення. Вiк обстежених жiнок коливався вiд 18 до 35 рокiв i в середньому склав: у групi жiнок з ПНГЕ 31,52В±0,31 рокiв, в контрольнiй групi тАУ 31,84В±0,62 (p>0,05).

Дослiдження антропометричних даних жiнок обстежених груп показало, що розподiл показникiв росту, маси, РЖМТ у групах достовiрно не розрiзнявся.

Дослiдження гiнекологiчного анамнезу виявило, що середнiй вiк менархе, тривалiсть МЦ у жiнок iз ПНГЕ i в контрольнiй групах не розрiзнялися мiж собою i по групах (р>0,05). Проте середня тривалiсть менструальноi кровотечi була достовiрно вищою у жiнок iз ПНГЕ i склала 6,58В±0,08 днiв, у групi контролю тАУ 4,07В±0,16 днiв (p<0,05). Таким чином, гiперполiменорея i одним iз поширених клiнiчних симптомiв ПНГЕ у пацiiнток репродуктивного вiку.

У структурi гiнекологiчних захворювань пацiiнток iз ПНГЕ переважали ПМЦ. Ця патологiя траплялася у 74,19 % жiнок iз ПНГЕ, що перевищувало в 7,42 рази (р<0,05 ) ii частоту в групi контролю. У 58,71 % пацiiнток iз ПНГЕ були виявленi ПМЦ за типом гiперполiменореi, у 44,84 % тАУ альгодисменореi, у 12,90 % тАУ мiжменструальних кров'янистих видiлень зi статевих шляхiв. Ерозiя шийки матки в анамнезi вiдзначена майже в кожноi третьоi пацiiнтки iз ПНГЕ, тодi як у контрольнiй групi тАУ у кожноi тринадцятоi (р<0,05).

Дослiдження даних, якi характеризують репродуктивну функцiю, показало, що найчастiше жiнки iз ПНГЕ в анамнезi мали бiльше 2-х вагiтностей. Цей показник достовiрно перевищував такий у контрольнiй групi в 1,95 рази (р<0,05). Разом iз тим, кiлькiсть пацiiнток iз двома i бiльше пологами в анамнезi серед жiнок iз ПНГЕ була меншою, нiж у групi контролю в 1,76 рази i складала 15,16 %. Як у жiнок iз ПНГЕ, так i в здорових в анамнезi переважали нормальнi пологи, але частота патологiчних пологiв у жiнок iз ПНГЕ була вдвiчi вища (p<0,05) за таку в контролi. Розподiл частоти i характеру пологiв в дослiджуваних групах жiнок iз ПНГЕ був репрезентативним.

Серед жiнок iз ПНГЕ переривання вагiтностi в анамнезi мали 72,58 % пацiiнток, що в 2,7 (р<0,05) рази перевищувало цей показник у групi контролю. Причому, кожна третя жiнка мала бiльше трьох абортiв в анамнезi. У 22,58 % жiнок iз ПНГЕ в анамнезi мали мiсце пiсляабортнi ускладнення. У групi здорових жiнок пiсляабортнi ускладнення не вiдзначенi (р<0,05). 70,32 % жiнок iз ПНГЕ вказували на наявнiсть штучного переривання вагiтностi в анамнезi, що в 2,6 рази (р<0,05) вище за такий показник в групi контролю. Серед пацiiнток iз ПНГЕ жiнки, якi перервали вагiтнiсть бiльше трьох разiв, зустрiчалися в 24,84 % випадкiв. У контролi бiльшiсть жiнок указували на один аборт в анамнезi, пацiiнтки з двома i бiльше абортами зустрiчалися в 1,7 рази менше (р<0,05). Таким чином, можна припустити, що збiльшення частоти штучних абортiв i iстотним чинником ризику розвитку ГЕ. У групах жiнок iз ПНГЕ у кожноi четвертоi спостерiгалося невиношування вагiтностi. Цей факт указуi на значущу роль ГЕ в процесi виношування вагiтностi, що узгоджуiться з думкою бiльшостi авторiв про порушення iмплантацii плiдного яйця при патологiчному станi ендометрiя (РД.В. Коханевич i спiвавт., 2006; В.Г. Дубiнiна, 2006).

Вивчення даних про контрацептивне поводження обстежених жiнок виявило, що частота використання засобiв попередження вагiтностi в групах приблизно однакова, проте структура використовуваних методiв контрацепцii тАУ рiзна. Так, жiнки iз ПНГЕ для запобiгання вагiтностi використовували внутрiшньоматкову контрацепцiю (ВМК) в 4 рази частiше порiвняно зi здоровими пацiiнтками. Середня тривалiсть використання ВМК у групi пацiiнток iз ПНГЕ склала 5,12В±0,27рокiв, що вище за такий показник у здорових жiнок (p<0,05). Гормональну контрацепцiю використовувала кожна третя пацiiнтка групи К i тiльки кожна девтАЩята iз ПНГЕ (p<0,05). Середня тривалiсть використання гормональноi контрацепцii здоровими жiнками перевищувала цей показник у жiнок iз ПНГЕ на 7,02 мiсяцiв (p<0,05). Данi щодо використання бар'iрноi контрацепцii не вiдрiзнялися в дослiджуваних групах (р>0,05). Отже, логiчно припустити, що тривале використання ВМК i чинником ризику виникнення ГЕ. З iншого боку, використання гормональноi контрацепцii знижуi ризик виникнення цiii патологii у пацiiнток репродуктивного вiку. Отриманi нами данi вказують на можливiсть використання гормональноi контрацепцii з метою профiлактики ГЕ i узгоджуються з думкою бiльшостi авторiв (Т.Ф. Татарчук, РД.В. Бурлака, 2003).

На безплiддя в анамнезi вказували 31,93 % жiнок iз ПНГЕ (р<0,05), у тому числi на первинне тАУ 22,90 % жiнок, вторинне тАУ 9,03 %. Таким чином, ГЕ i одним iз вагомих чинникiв безплiддя.

Критерiiм вiдбору до груп дослiдження була вiдсутнiсть органiчноi соматичноi патологii й ендокринних захворювань. РЖз соматичних патологiй у обстежених нами пацiiнток iз ПНГЕ наявна була тiльки вегето-судинна дистонiя в 15,67 % випадкiв. Вiдсутнiсть соматичноi патологii дозволила нам адекватно трактувати змiни в iмуннiй системi як безпосередньо зумовленi гiнекологiчними проблемами.

При УЗД середнi розмiри матки i яiчникiв у всiх обстежених групах статистично достовiрно не вiдрiзнялися мiж собою i не перевищували такi нормативнi показники у жiнок репродуктивного вiку. Структура мiометрiя була однорiдною, контури матки рiвнi, з чiткими межами в усiх групах. Аналiз даних УЗД ендометрiя показав, що у пацiiнток iз ПНГЕ спостерiгалося збiльшення товщини М-ехо як у фолiкулiновiй, так i в лютеiновiй фазi МЦ порiвняно зi здоровими жiнками. У середньому iнформативнiсть цього методу дослiдження при ПНГЕ склала 81,11 %. У 18,89 % випадкiв були отриманi помилково негативнi данi.

РЖнформативнiсть гiстероскопii при ПНГЕ склала 80 %. У 20 % випадкiв були отриманi помилково негативнi данi.

Таким чином, сучасний комплекс iнструментальних методiв дiагностики ГЕ, який уключаi УЗД i гiстероскопiю, не маi 100 % iнформативностi. Отже, не можна розглядати iнструментальнi методи дiагностики як однозначнi критерii постановки дiагнозу ПНГЕ. Необхiдний комплексний пiдхiд з урахуванням клiнiчних, лабораторних та iнших методiв дослiдження.

Нами проведений аналiз матерiальних витрат на гормональне лiкування ПНГЕ. Вiдомо, що аГнРГ i найбiльш ефективними препаратами для лiкування ПНГЕ. Але мiнiмальна вартiсть шестимiсячного курсу терапii аГнРГ складаi 2074 грн., тодi як середня вартiсть шестимiсячного курсу лiкування гестагенами - вiд 69 до 340 грн. Як було зтАЩясовано при проведеннi ретроспективного аналiзу, вибiр препарату в бiльшостi випадкiв визначався фiнансовими можливостями пацiiнтки. Необхiдно також вiдзначити, що серед жiнок iз ПНГЕ в групi Р лише 16,92 % пацiiнток отримували корекцiю iмунних порушень.

Критерiями оцiнки ефективностi лiкування були: наявнiсть рецидивiв ПНГЕ протягом року пiсля лiкування, кiлькiсть планованих вагiтностей, що настали, а також наявнiсть ПМЦ. У ходi дослiдження нами встановлено, що частота рецидивiв ПНГЕ у пацiiнток, пролiкованих за традицiйною методикою, склала 19,23 %. При цьому кiлькiсть рецидивiв серед жiнок, якi отримали гестагенотерапiю, в 4,07 рази (р<0,05) вища за таку в групi хворих, пролiкованих аГнРГ. ПМЦ пiсля проведеного лiкування аГнРГ зустрiчалися в 5,32 рази (р<0,05) частiше серед пацiiнток, пролiкованих гестагенами. Необхiдно вiдзначити, що частота планованоi вагiтностi, що самостiйно настала протягом року пiсля лiкування, не вiдрiзнялася в дослiджуваних пiдгрупах. Цей факт вказуi на вiдсутнiсть значущого впливу вибору методу лiкування ПНГЕ у пацiiнток, котрi планують вагiтнiсть. Отриманi данi свiдчать на користь того, що використання аГнРГ при ПНГЕ у пацiiнток репродуктивного вiку i найбiльш ефективним порiвняно з гестагенами. Однак можна припустити, що низька ефективнiсть лiкування цього захворювання з використанням гестагенiв пов'язана з вiдсутнiстю диференцiйованого пiдходу до вибору медикаментозноi терапii у пацiiнток iз ПНГЕ.

З метою виявлення залежностi ефективностi лiкування ПНГЕ вiд рiвня рецепторiв до естрогенiв-б i П у стромi i залозах ендометрiя нами проведене дослiдження рецепторного апарату у пацiiнток групи Р. У ходi дослiдження виявлений низький рiвень рецепторiв до естрогенiв- б i П як у залозах, так i в стромi ендометрiя у бiльшостi пацiiнток групи Р. Так, у 67,69 % i у 69,23 % пацiiнток рецептори до естрогенiв-б були зниженi в залозах i стромi ендометрiя вiдповiдно. Також нами виявлено виражене зниження рецепторного апарату до П в залозах у 37,69 % i у 43,85 % жiнок тАУ у стромi ендометрiя. Помiрний i легкий ступiнь ураження рецепторного апарату до естрогенiв-б в залозах i стромi ендометрiя встановлений у 10,00 i 30,77 % пацiiнток вiдповiдно. Привертаi увагу легке i помiрне зниження кiлькостi рецепторiв до П у 25,38 % пацiiнток у залозах i у 50,77 % жiнок у стромi ендометрiя. Нормальний вмiст рецепторiв до естрогенiв-б i П в залозах ендометрiя вiдповiдно встановлений лише у 6,92 i 13,08 % пацiiнток групи Р. З iншого боку, пiдвищений рiвень рецепторiв до естрогенiв-б i П у залозах ендометрiя виявлений у 15,38 i 23,85 % жiнок вiдповiдно. Пiдвищений рiвень рецепторiв до П виявлений у 5,38 % жiнок i визначався лише в стромi ендометрiя. Достовiрних розходжень дослiджуваних показникiв в пiдгрупах Р1 i Р2 не виявлено (р>0,05). Не встановлено iснування кореляцiйноi залежностi мiж ефективнiстю терапii, наявнiстю рецидивiв ПНГЕ i рiвнем рецепторiв до статевих стероiдiв в ендометрii як у групi Р1, так i групi Р2. Отриманi данi свiдчать про те, що, крiм стану рецепторного апарату до статевих гормонiв, iснують iншi механiзми, якi зумовлюють ефективнiсть терапii цього захворювання.

Вiдомо, що апоптоз вiдiграi важливу роль у функцiонуваннi жiночоi репродуктивноi системи (РЖ. Сидорова i спiвавт., 2006; V.M. Jasonni et al., 2005); bс1-2 i провiдним геном, який визначаi механiзм клiтинноi загибелi, пригнiчуючи апоптоз (B. Risberg et al., 2003; N. Kapucuogeu et al., 2007). Так, у 62,37 % обстежених пацiiнток iз ПНГЕ показники bcl-2 в ендометрii не були вiдмiннi вiд таких у здорових жiнок у фазу секрецii. У 34,95 % пацiiнток iз ПНГЕ рiвень bcl-2 був пiдвищений стосовно групи контролю. РЖстотне зниження аж до повноi вiдсутностi експресii bcl-2 протеiну епiтелiальними залозистими клiтинами виявлене нами в 2,69 % випадкiв. У середньому рiвень експресii bcl-2 у пацiiнток iз ПНГЕ склав 127,53В±22,60 % i коливався в доволi широких межах. Отриманi результати узгоджуються з думкою iнших дослiдникiв про те, що порушення експресii цього гена може вiдiграти роль в патогенезi ендометрiальних неоплазiй (O. Erdem et al., 2003; N. Kapucuogeu et al, 2007).Тож ми запропонували використання рiвня bcl-2 в ендометрii як критерiю вибору терапii ПНГЕ.

З огляду на лiтературнi данi про успiшне використання CD95+ на лiмфоцитах периферiйноi кровi як маркера того, що вiдображаi злоякiснi процеси (О.Н. Лисенко и спiвавт., 2003), ми зробили спробу визначити дiагностичнi можливостi цього показника у пацiiнток iз ПНГЕ. Вмiст CD95+ на лiмфоцитах периферiйноi кровi в групi жiнок iз ПНГЕ був у 1,16 рази нижчий за такий у групi контролю (р<0,05). Однак значимих вiдмiнностей мiж показниками в групi С1 i С2 не виявлено (р>0,05). Таким чином, нам не вдалося встановити наявнiсть кореляцiйноi залежностi мiж показником апоптозу на лiмфоцитах периферiйноi кровi CD95+ i bcl-2 протеiну в гiперплазованому ендометрii. Отриманi данi вказують на одночасне спiвiснування порушень апоптозу в лiмфоцитах периферiйноi кровi i в ендометрii, проте визначення рiвня CD95+ на лiмфоцитах периферiйноi кровi як маркера, що достовiрно вiдображаi рiвень апоптозу в ендометрii, не i доцiльним.

При вивченнi вмiсту рецепторiв стероiдних гормонiв в ендометрii на 21-й день МЦ у 30 жiнок контрольноi групи виявлено, що рiвень IRS для рецепторiв до естрогенiв-б в залозах вiдповiдав нормi i в середньому склав 15,00В±1,15 %, до П в залозах тАУ 25,43В±1,21 %, до естрогенiв-б в стромi тАУ 59,83В±2,39 %, до П в стромi тАУ154,57В±4,59 %. При вивченнi вмiсту рецепторiв стероiдних гормонiв в ендометрii у 186 обстежених пацiiнток iз ПНГЕ встановлено, що рiвень IRS варiював для рецепторiв до естрогенiв-б в залозах вiд 0 % до 176 % (в середньому тАУ 9,83В±2,06 %, p<0,02); до П в залозах тАУ вiд 0 % до 166 % (20,37В±3,23 %, p<0,0003); до естрогенiв-б в стромi тАУ вiд 0 % до 44 % (6,89В±0,83 %, p<0,02); до П в стромi тАУ вiд 0 % до 60 % (43,41В±3,20 %, p<0,02).

Оскiльки при ПНГЕ рiвень IRS широко варiював i в залозах, i в стромi ендометрiя, нами проведене вивчення розподiлу пацiiнток iз ПНГЕ залежно вiд ступеня порушення рецепторного апарату (% IRS вiд норми). Виражене порушення стану рецепторного апарату з вiдсутнiстю або слiдами iмунозабарвлення рецепторiв до естрогенiв-б в залозах спостерiгалося у 70,43В±3,35 % пацiiнток, помiрне тАУ у 6,99В±1,87 %, легке тАУ у 5,38В±1,65 %, нормальний стан рецепторного апарату виявлений у 8,06В±2,00 % випадкiв, а порушення стану з пiдвищенням експресii рецепторiв до естрогенiв-б реiструвалося у 9,14В±2,11 % жiнок, в стромi вiдповiдно тАУ у 66,13В±3,47 %, 4,84В±1,57 %, 25,27В±3,19 %, 2,69В±1,19 %, 1,0В±80,76 %. Виражене порушення стану рецепторного апарату з вiдсутнiстю або слiдами iмунозабарвлення рецепторiв до П в залозах спостерiгалося у 40,32В±3,60 % жiнок, помiрне тАУ у 20,97В±2,98 %, легке тАУ у 5,91В±1,73 %, нормальний стан рецепторного апарату в 11,83В±2,37 % пацiiнток, а порушення стану з пiдвищенням експресii рецепторiв до П спостерiгалося у 20,97В±2,98 % жiнок, в стромi вiдповiдно тАУ у 42,47В±3,62 %, 29,03В±3,33 %, 17,21В±2,77 %, 4,31В±1,49 %, 6,99В±1,87 % пацiiнток. При проведеннi кореляцiйного аналiзу при ПНГЕ не встановлено кореляцiйноi залежностi мiж експресiiю bcl-2 та рiвнем IRS для рецепторiв до естрогенiв-б i П як в залозах, так i в стромi ендометрiя.

Порушення процесiв апоптозу вiдiграють важливу роль у формуваннi ГЕ i взаiмопов'язанi з порушеннями iмуногормонального гомеостазу. Нами вивченi особливостi гормонального профiлю у пацiiнток iз ПНГЕ залежно вiд рiвня апоптозу в ендометрii. У цiлому результати проведених гормональних дослiджень свiдчать про подiбнiсть гормонального гомеостазу хворих на ПНГЕ як при пiдвищеному вмiстi iнгiбiтору апоптозу в ендометрii, так i при нормальних його значеннях, що виявляiться пiдвищенням спiввiдношення ЛГ/ФСГ, гiпопрогестеронемiiю. Найiстотнiшою вiдмiннiстю у пацiiнток з пiдвищеним вмiстом bс1-2 в ендометрii i розвиток ПНГЕ на тлi абсолютноi гiперестрогенii та гiперандрогенii. Крiм того, виявлена пряма кореляцiйна залежнiсть мiж рiвнем Е₂, Т в сироватцi кровi та вмiстом bс1-2 в ендометрii у пацiiнток iз ПНГЕ свiдчить про стимулюючий вплив Е₂ i Т на bс1-2 в ендометрii (r_е=0,86, р<0,05, r_т=0,38, р<0,05). Виявленi особливостi гормонального гомеостазу у пацiiнток цiii категорii свiдчать про формування ГЕ в межах бiльш виражених нейроендокринних порушень, а також про вплив рiвня гормонiв на процеси апоптозу.

Вiдомо, що ендокринна та iмунна системи жiночого органiзму тiсно взаiмопов'язанi (О.Н. Лисенко и спiвавт., 2003; В.Г. Дубiнiна, 2006; А.М. Борода i спiвавт., 2007 р.). При вивченнi стану Т-клiтинноi ланки iмунiтету залежно вiд рiвня апоптозу при ПНГЕ встановлене зниження загальноi кiлькостi CD3+ в периферiйнiй кровi жiнок iз ПНГЕ порiвняно зi здоровими жiнками на 11,93 % (р<0,05). Вмiст CD3+ в групi С1 i С2 склав 54,82В±0,54 % i 54,27В±0,76 % вiдповiдно (р>0,05). Вмiст СD4+ у пацiiнток iз ПНГЕ не вiдрiзнявся вiд такого в групi контролю i достовiрно не вiдрiзнявся в групах С1 i С2 (р>0,05). Привертаi увагу зниження вiдносних значень СD8+ в групi пацiiнток iз ПНГЕ порiвняно з контрольною групою (р<0,05). Крiм того, рiвень СD8+ в групi С1 був в 1,21 рази (р<0,05) нижчий цього показника в групi С2 i склав 13,29В±0,26 %. Достовiрне збiльшення спiввiдношення CD4+/ CD8 як у групi С1, так i в групi С2 указуi на аналогiчнi порушення в обох групах порiвняно зi здоровими жiнками. Також виявлена тенденцiя до збiльшення середнiх показникiв вiдносного вмiсту CD16+ в групi пацiiнток iз ПНГЕ (15,60В±0,28 %) порiвняно з групою контролю (13,60В±0,33 %, р>0,05). Вiрогiдне збiльшення значень CD16+ вiдносно групи контролю на 27,43 % вiдзначене тiльки в групi С1 (р<0,05). Крiм того, було виявлене статистично значиме збiльшення рiвня CD16+ в групi пацiiнток С1 з пiдвищеним вмiстом bcl-2 (17,33В±0,39 %) стосовно групи С2 (13,87В±0,24 %) в 1,25 рази (р<0,05).

При проведеннi кореляцiйного аналiзу встановлена кореляцiйна залежнiсть мiж рiвнем bс1-2 i CD16+ на лiмфоцитах периферiйноi кровi (r=0,58, р<0,05), а також мiж значеннями CD16+ i CD95+ (r=-0,43, р<0,05). Отриманi в ходi дослiдження результати узгоджуються з лiтературними даними щодо пригнiчення клiтинного iмунiтету на тлi зниження концентрацii П i пов'язаною з цим вiдносною гiперестрогенiiю (Ю.К. Гусак i спiвавт., 2000). Виявлене пiдвищення CD16+ при ПНГЕ вказуi на напруженiсть iмунокомпенсаторних механiзмiв в системi Т-клiтинного iмунiтету.

З метою визначення значущостi впливу рiвня апоптозу в ендометрii на ефективнiсть лiкування ПНГЕ у пацiiнток репродуктивного вiку нами проведена оцiнка ефективностi лiкування пацiiнток у групах С1 i С2. Встановлено, що максимальна кiлькiсть рецидивiв ПНГЕ пiсля лiкування спостерiгалася в групi пацiiнток зi зниженим рiвнем апоптозу в ендометрii (група С1). Практично у кожноi четвертоi жiнки групи порiвняння С1 протягом року пiсля лiкування виявлений рецидив захворювання, тодi як лише кожна дев'ята пацiiнтка групи порiвняння С2 мала рецидивуючий перебiг ПНГЕ. Кiлькiсть жiнок iз ПМЦ у групi С1 у 3,67 рази перевищувала таку в групi С2 (р<0,05). Взявши до уваги факт наявностi планованоi вагiтностi, яка самостiйно настала протягом року пiсля лiкування, як один з критерiiв ефективностi терапii, ми встановили збiльшення цього показника в групi С2 в 1,57 рази порiвняно з пацiiнтками групи С1 (р<0,05). Виходячи з вищенаведених даних, очевидно, що рiвень апоптозу в ендометрii безпосередньо впливаi на ефективнiсть лiкування ПНГЕ у пацiiнток репродуктивного вiку. Можливо, цей факт зумовлений неоднозначним впливом медикаментозноi терапii на процеси запрограмованоi клiтинноi загибелi в ендометрiальнiй тканинi.

З метою оцiнки впливу медикаментозноi терапii на процеси апоптозу в ендометрii нами проведений аналiз ефективностi лiкування пацiiнток

Вместе с этим смотрят:

РЖсторiя виникнення та розвитку масажу

Аборты

Аденовирусная инфекция

Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть

Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв