Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

1.2 Роль селена в организме

1.3 Фармакологическая характеристика селенсодержащих соединений

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Изучение острой токсичности

2.2 Регистрация мозгового кровотока методом водородного клиренса

2.3 Регистрации параметров кардиогемодинамики с помощью компью-терной программы ВлBioshellВ» на бодрствующих животных

2.4 Методика оценки поведения животного в тесте Влоткрытое полеВ»

2.5 Оценка координации движений

2.6 Методика условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ)

2.7 Методы изучения противогипоксической активности

2.8 Методика воспроизведения постишемических цереброваскулярных феноменов

2.9 Условия экспериментальных исследований

2.10 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ И СЕЛЕНИТА ЦИНКА НА ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ, СИСТЕМНОЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ

3.1 Изучение острой токсичности исследуемых соединений

3.2 Влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток

3.3 Влияние селенита натрия и селенита цинка на артериальное давление и частоту сердечных сокращений у бодрствующих крыс

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ И СЕЛЕНИТА ЦИНКА НА ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМЫ

4.1 Изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на познавательную, двигательную и эмоциональную активность

4.2 Изучение влияния исследуемых соединений на процессы памяти и обучения

4.3 Влияние селенита натрия и селенита цинка на координацию движений

ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИССЛЕДУЕМЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ЭФФЕКТИВНОСТИ В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ

5.1
Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к гипоксической гипоксии

5.2 Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к циркуляторной гипоксии мозга, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий

5.3 Влияние селенита натрия и селенита цинка на устойчивость животных к тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками

5.4 Влияние исследуемых соединений на мозговой кровоток у наркотизированных белых крыс в условиях глобальной ишемии мозга

5.5 Влияние селенита натрия и селенита цинка на артериальное давление и сопротивление мозговых сосудов в условиях экспериментальной патологии

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ СЕЛЕНИТА НАТРИЯ И СЕЛЕНИТА ЦИНКА В УСЛОВИЯХ ТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИИ МОЗГА

6.1 Изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус белых крыс, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок (профилактическое введение)

6.2 Изучение терапевтического действия исследуемых соединений на психоневрологический статус животных, подвергшихся воздействию гравитационных перегрузок

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

GPX (ГлП) - глутатионпероксидаза

АД тАУ артериальное давление

АХ - ацетилхолин

ГАМК - гамма-аминомаслянная кислота

МК тАУ мозговой кровоток

НМК тАУ нарушения мозгового кровообращения

НТ тАУ нейротрансмиттеры

САД тАУ системное артериальное давление

СБ - селенсодержащие белки

СТС - сигнал-трансдукторные системы

ЦНС тАУ центральная нервная система

ЧСС тАУ частота сердечных сокращений

КА - катехоламины

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на достигнутые успехи практической кардиологии в борьбе с возникновением и последствиями сердечно-сосудистой патологии проблема фармакологической коррекции кардиологических заболеваний остаётся одной из актуальных проблем медицины. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний одно из ведущих мест занимают сосудистые поражения мозга [1].

В последнее время в практике лечения больных с нарушениями мозгового кровообращения получили широкое распространение антиоксиданты. Применение антиоксидантов используется в терапии ишемического инсульта с целью оптимизации окислительно-востановительных процессов. В проведённых экспериментальных и клинических исследованиях высокую антиоксидантную активность показал селенит натрия [2].

По данным С.М. Николаева селенит натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов [3]. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий [4]. Накоплен большой опыт применения селенсодержащих соединений в качестве пищевых добавок [2].

Высокая эффективность селенита натрия связана с его способностью повышать активность GPX. Этот фермент способствует накоплению глутатиона, прекращающего или ограничивающего процессы ПОЛ и его распространение [5, 6, 7].

Однако действие селенсодержащих соединений на системное артериальное давление, мозговой кровоток до сих пор не изучено. Учитывая тот факт, что селениты являются выраженными антиоксидантами, представляло интерес изучить их влияние на показатели системной гемодинамики и оценить целесообразность применения в качестве нейропротекторов.

Цель работы: изучение влияния селенита натрия и селенита цинка на параметры системной и церебральной гемодинамики и психоневрологический статус животных в условиях нормы и экспериментальной патологии.

Задачи исследований:

1. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на мозговой кровоток, системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений.

2. Изучить влияние селенита натрия и селенита цинка на психоневрологический статус животных в условиях экспериментальной нормы:

- двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте Влоткрытое полеВ»;

- память и обучаемость животных в методике пассивного избегания;

- координацию движений.

3. Изучить противогипоксическую активность исследуемых соединений.

4. Изучить влияние исследуемых соединений на показатели системной и церебральной гемодинамики в условиях глобальной ишемии мозга.

5. Изучить психотропную активность селенита натрия и селенита цинка в условиях тотальной ишемии мозга, вызванной критическими гравитационными перегрузками.

Научная новизна исследований

В результате проведённого исследования впервые получены данные, согласно которым селенит натрия и селенит цинка вызывают снижение мозгового кровотока у наркотизированных животных. Длительное профилактическое введение селенита натрия и селенита цинка вызывает снижение уровня эмоциональной тревожности. Селенит натрия и селенит цинка обладают выраженным антигипоксическим эффектом: повышают устойчивость животных к гипоксической и циркуляторной гипоксиям. В условиях острой сосудистой патологии мозга селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений. Предварительное введение селенита натрия и селенита цинка до ишемии мозга уменьшает степень проявления фазы гиперперфузии и тормозит развитие фазы невосстановления мозгового кровотока

Практическая значимость работы

Полученные в экспериментальных исследованиях данные представляют теоретический и практический интерес, поскольку раскрывают неизученные эффекты селенита натрия и селенита цинка на мозговое кровообращение и психоневрологический статус в условиях нормы и при патологических состояниях. В клиническом плане особое значение имеет выявленная нами способность селенита натрия и селенита цинка уменьшать фазу гиперперфузии и тормозить развитие постишемического цереброваскулярного феномена невосстановления мозгового кровотока. Оба соединения представляют несомненный интерес в качестве средств для коррекции церебральных ишемий тАУ самого распространённого вида сосудистой патологии мозга. Полученные результаты об анксиолитическом и ноотропном эффектах исследуемых соединений дают обоснование для рекомендаций по их рациональному использованию в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращения.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования нашли отражение в информационном письме ВлОбоснование применения селенита натрия и селенита цинка в комплексном лечении нарушений мозгового кровообращенияВ», и направлены для информирования врачей МУЗ ЦГБ г. Пятигорска, МУЗ ЦГБ ВлГородская больница №2В» г. Пятигорска, поликлиники №1 г. Пятигорска, МУЗ КЦГБ г. Кисловодска.

4. В условиях острой сосудистой патологии селенит натрия и селенит цинка снижают смертность животных, повышают двигательную и исследовательскую активность, уменьшают тревожность, улучшают процессы обучения и памяти, координацию движений.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о механизмах регуляции мозгового кровотока

Регуляция мозгового кровообращения давно является актуальной проблемой. Несмотря на большой фактический материал, накопленный по данной проблеме, вопрос о физиологических механизмах лежащих в основе регулирования мозгового кровообращения остаётся открытым. Мозг человека, составляя лишь 2% от общей массы тела, утилизирует 20-25% потребляемого организмом кислорода. Кровообращение в головном мозге нельзя рассматривать изолированно от кровообращения всего организма в целом. В неразрывной связи с МК находятся такие параметры, как системное артериальное давление (САД), общее периферическое сопротивление сосудов, центральное венозное давление, объем циркулирующей крови и т.д. Кровоснабжение мозга характеризуется наличием оптимального режима, обеспечивающего в процессе жизнедеятельности непрерывное и своевременное пополнение его энергетических и иных затрат. Это достигается последовательным включением ряда факторов, приводящих в действие механизмы саморегуляции мозгового кровообращения [8, 9, 10, 11, 12].

Регуляция мозгового кровотока крайне сложна. Из литературы можно заключить, что в регуляции принимает участие несколько взаимосвязанных регуляторных контуров, каждый из которых может функционировать самостоятельно. Действие их направлено на поддержание в определенных пределах химического состава ткани мозга (а соответственно и оптимальных режимов питания) и регуляции физического статуса мозговой ткани (ее объема, количества жидкости и т.д.). Выделяют 4 регуляторных контура: нейрогенный, гуморальный, метаболический и миогенный [13, 14, 15].

Роль нервной системы

В настоящее время считается общепризнанным активное участие нервной системы в регуляции мозгового кровообращения. Результаты морфологических исследований показали наличие в стенках мозговых сосудов адренергической и холинэргической иннервации.

Симпатическую иннервацию сосуды головного мозга получают от узлов шейного отдела симпатического пограничного ствола, включая звездчатый ганглий [15, 16, 17, 18]. На различных животных было установлено, что раздражение шейных и позвоночных нервов вызывает сужение сосудов мозга и уменьшение мозгового кровотока. В ряде исследований показано важное значение клеток синего пятна, которое представляет собой основное норадренергическое образование мозга. В них обнаружено высокое содержание катехоламинов [19, 20].

Важное значение в регуляции МК имеет холинергическая система. Парасимпатические волокна отходят от лицевого нерва и коленчатого ганглия, присоединяясь к синокаротидному сплетению, проникают в полость черепа [9]. Холинергические сплетения обнаружены в адвентиции артерий и пиальных сосудов. Гистохимические исследования показали, что волокна симпатических и холинергических нервов следуют рядом, образуя единое терминальное сплетение [21, 22, 23, 24].

Роль парасимпатической системы в регуляции мозгового кровообращения неоднозначна. Исследования показали противоречивые результаты. При стимуляции парасимпатических нервов и введении ацетилхолина обнаружили расширение сосудов мозга, которое снималось атропином. Активное расширение пиальных артерий в ответ на снижение системного артериального давления устраняется внутривенным введением атропина. Тогда как стимуляция холинергических ветвей большого каменистого нерва не приводила к изменению тотального мозгового кровотока [25].

Особый интерес представляет изучение роли аортальных и каротидных рефлексогенных зон, содержащих баро- и хеморецепторы в регуляции мозгового кровообращения. В ряде исследований [26, 27, 28, 29] активация каротидных барорецепторов повышением давления в каротидном синусе или электрическая стимуляция синокаротидных нервов вызывали расширение сосудов мозга параллельно снижению артериального давления. В ответ на включение каротидных барорецепторов пережатием общей сонной артерии или денервации каротидных зон тАУ сосуды суживались, и артериальное давление повышалось. Другие исследователи [30] наблюдали противоположные реакции сосудов. Наряду с холинергической иннервацией мозговых сосудов современные исследователи обнаружили наличие пуринергических и пептидергических нервных волокон в стенках мозговых сосудов [31]. В артериях головного мозга найдены моноаминоациты (тучные, хромафинные клетки, меланофоры), которые функционально связаны в единую систему биологических регуляторов [32].

Исследования последних лет [33] подтверждают важную роль ствола мозга в обеспечении адекватного церебрального кровотока. Показаны нарушения регуляции кровотока в эксперименте при разрушении стволовых и спинальных путей [34]. Роль нервного компонента в местных сосудистых реакциях головного мозга была показана Ю.А. Москаленко и его сотрудниками [13, 26, 35, 36, 37].

В настоящее время была обобщена большая группа химических передатчиков сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные клетки получившая название нейротрансмиттеры (НТ). Именно НТ создают возможность объединения отдельных нейронов в целостный головной мозг и позволяет ему успешно выполнять все его многообразные и жизненонеобходимые функции.

Нейротрансмиттеры делят на нейромедиаторы тАУ прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые эффекты (изменение активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы тАУ вещества модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентрации и активности нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально в определённых зонах мозга [38, 39].

Большинство НТ синтезируется в нейронах. Затем они транспортируются в везикулы в обмен на накопленные там Н⁺ (аккумуляция протонов в везикулах осуществляется особой Н⁺-АТФазой за счёт энергии АТФ). Эти везикулы расположены в нервном окончании, НТ хранятся в них в высоких концентрациях (до 100-500 мМ). Когда распространяющийся по нерву потенциал действия приходит в зону везикул, он открывает потенциалзависимые Са²⁺-каналы, ионы Са²⁺ входят в нервные клетки, что приводит к выбросу их из НТ в синапс.

Различают возбуждающие и ингибирующие, или тормозящие НТ. Эффекты первых преобладают в состоянии бодрствования и высокой функциональной активности, вторых - в покое и особенно во время спокойного сна без сновидений. По химической структуре НТ можно разделить на 5 классов: аминокислоты, амины и их производные, нейропептиды, нуклеозиды и нуклеотиды, стероиды. Последние 2 класса пока представлены едиными веществами [40, 41].

Все НТ диффундируют через синапс и на наружной стороне плазматической мембраны постсинаптической клетки связываются со специфическими рецепторами. НТ не требуется проникать через мембрану клетки, внутрь клетки поступает не сам НТ, а сигнал, возникающий при связывании НТ с рецептором. Восприятие, преобразование, усиление и передачу сигнала внутрь клетки и затем внутрь её органелл осуществляют сигнал-трансдукторные системы (СТС). Рецепторами нейромедиаторов являются регуляторные субединицы быстрых ионных каналов (Na⁺ тАУ или Сl^-) тАУ это ионотропные рецепторы. Эффекты нейромодуляторов реализуются более сложными СТС, включающими рецепторы, ГТФ-зависимые G-белки, мембранные ферменты, Ca²⁺ - или К⁺ - каналы, вторые посредники и их белковые рецепторы (чаще всего протеинкиназы) тАУ это метаботропные рецепторы. Разные механизмы реализации сигналов определяют временные различия: нейромедиаторы действуют за время нервного импульса тАУ миллисекунды (быстрые ответы клеток), модуляторы тАУ за секунды или минуты, такие эффекты называются медленными.

Главные медиаторы головного мозга тАУ аминокислоты. К возбуждающим относятся глутамат и аспартат. При освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы открывают быстрые натриевые каналы, что приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов натрия. Это деполяризует плазматическую мембрану и вызывает возбуждение нейрона. Возбуждающие аминокислоты необходимы для всех функций мозга, включая поддержание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых импульсов. Однако их избыток вызывает тяжёлые заболевания. Например, избыток глутамата приводит к судорожным приступам. При ишемии в синапс выделяется так много глутамата, что вызывает чрезмерное накопление ионов Ca²⁺ в постсинаптическом нейроне и его перевозбуждение (нейротоксическое действие) тАУ возникает инсульт [1, 41].

Ещё один возбуждающий медиатор тАУ ацетилхолин (АХ), активирующий ионотропные N-холинорецепторы с открытием тех же быстрых натриевых каналов. Через эти рецепторы АХ участвует в функциях базальных ганглиев головного мозга, связанных с регуляцией двигательной активности и мышечного тонуса.

Главный ингибирующий нейромедиатор головного мозга тАУ гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК). Образуется из глутамата, связывается с ГАМК ионотропными ГАМК_А рецепторами (субъединицами хлоридных каналов), что приводит к их открытию и быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Cl^-. Эти ионы вызывают гиперполяризацию и в результате - торможение нейрона

Аминокислота глицин тАУ особый ингибирующий нейромедиатор спинного мозга. Он действует по аналогичному механизму, а антагонистом его рецепторов является стрихнин. [36, 37, 38, 38, 40, 42, 43].

К нейромодуляторам относятся все нейромедиаторы, но их модулирующие эффекты реализуются не через ионно-, а через метаботропные рецепторы. Ацетилхолин через М-холинорецепторы включает 3 разные СТС, что снижает уровень цАМФ, открывает К⁺ - каналы и вызывает накопление липидных вторых посредников и затем ионов Са²⁺. Через М-холинорецепторы (их в мозге больше чем N-рецепторов) АХ стимулирует образование условных рефлексов и память. Так при болезни Альцгеймера характерна ранняя гибель холинергических нейронов. Через эти рецепторы АХ реализует активность мотонейронов спинного мозга и регуляцию внутренних органов парасимпатическими нервами системы. ГАМК и её синтетические агонисты через оба типа рецепторов ГАМК_А и ГАМК_В тАУ снижают активность головного мозга.

Существует большое количество специализированных нейромодуляторов. В головном мозге из прогестерона образуются активирующие мозг нейромодуляторы тАУ нейростероиды. В отличие от большинства стероидных гормонов они действуют не путём проникновения в ядро клетки и соединения с ядерными рецепторами, а в результате активации ГАМК_АтАУ рецепторов нейронов [38, 41, 43].

Описанные 3 типа СТС опосредуют действие и некоторых других ингибирующих модуляторов, в том числе и пока единственного нуклеозидного НТ тАУ аденозина. Через свои А₁-рецепторы он снижает концентрацию ионов Са²⁺ в нейронах, что ингибирует высвобождение многих НТ, снижает тонус головного мозга, способствует утренней вялости [43, 44, 45].

Важный класс нейромодуляторов тАУ моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины. КА синтезируются из аминокислоты тирозина, активность ключевого фермента синтеза тирозингидроксилазы увеличивается системой цАМФ тАУ протеинкиназа А. КА обеспечивают функционирование симпатико-адреналовой системы. Дофамин освобождается в основном в синапсах базальных ядер головного мозга, норадреналин тАУ в стволе мозга и окончаниях симпатических нервов. Дофамин тАУ тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора АХ [38].

Норадреналин вызывает накопление в клетке ионов Са²⁺ (через α₁-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий.

Однако те же КА через α₂-адренорецепторы снижают концентрацию ионов Са²⁺ и цАМФ, что приводит к уменьшению выделения норадреналина и других НТ. ГАМК, аденозин и селективные антагонисты α₂-адренорецепторов реализуют и другую приспособительную стратегию тАУ толерантную. Для неё характерно снижение потребления кислорода, температуры тела и катаболизма с уменьшением активности головного мозга и других физиологических систем. В результате значительно увеличивается устойчивость организма ко многим экстремальным факторам.

Индолалкиламины образуются из аминокислоты триптофана: серотонин тАУ в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника, мелатонин тАУ в эпифизе. Серотонин тАУ снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и снижает болевые условные рефлекса, способствует обучению и лидерству. Мелатонин преимущественно вырабатывается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропных гормонов. Оба индолалкиламина снижают половую активность [39].

Наряду с этим большие успехи, достигнутые в последнее десятилетие в изучении синаптических молекул позволяют выделить группу атипичных трансмиттеров или нейрональных мессенжеров. К таким соединениям относят газ тАУ оксид азота (NO), цинк, выполняющий функции антагонистического котрансмиттера NMDA-рецепторов, а также локализованный в ганглиальных клетках d-серин, являющийся эндогенным лигандом места связывания глицина, входящего в состав NMDA-рецепторного комплекса [36, 37, 38, 38, 40, 44, 45, 46].

Метаболическая, миогенная и гуморальная регуляция

Миогенная регуляция мозгового кровотока осуществляется за счёт изменения внутриартериального давления и прямой ответной реакции мышц сосудистой стенки в виде сужения артерий при его повышении или их расширения при его снижении (феномен Остроумова - Бейлисса). Действие этой реакции кратковременно [26, 36].

Важной особенностью головного мозга является его высокая метаболическая активность. При поражениях головного мозга нарушения кровообращения приводят к сопряженным изменениям метаболических процессов независимо от характера повреждающего воздействия - травмы, компрессии, гипоксии мозга. Нарушения кровообращения и метаболизма мозга развиваются в определенной последовательности - накопление лактата, тканевой ацидоз, паралич вазомоторов, нарушение ауторегуляции, нарушение регуляции внутричерепного давления, исчезновение реакции церебральных сосудов на изменение концентрации углекислого газа, утрата контроля метаболизма, развитие отека мозга.

Активным фактором, влияющим на сосудистую стенку, является напряжение углекислоты в артериальной крови. Механизм действия СО₂ на сосуды мозга изучен в работах многих авторов [27, 32, 47].

Величина просвета артерий зависит от напряжения СО₂ в капиллярах и тканях, концентрации ионов Н⁺ в околососудистом пространстве и напряжения О₂. Повышение напряжения СО₂ вызывает выраженную дилатацию сосудов. Так, при повышении рСО₂ вдвое мозговой кровоток также удваивается. Действие СО₂ опосредовано соответствующим увеличением концентрации Н⁺, образующихся при диссоциации угольной кислоты. Прочие вещества, при накоплении которых увеличивается концентрация ионов водорода, также усиливают мозговой кровоток. Уменьшение напряжения кислорода вызывает расширение сосудов, а увеличение - сужение. Однако влияние рО₂ на просвет сосудов ниже, чем влияние рСО₂. Влияние углекислоты на церебральную гемодинамику объясняется либо непосредственным влиянием на сосудистую сеть, расположенную вблизи артериального конца капилляров [44, 48, 49], либо изменениями рН цереброспинальной жидкости, окружающей артериолу.

Многие авторы полагают, что действие СО₂ на сосуды мозга реализуется с помощью нервных механизмов [29, 45, 46]. Существенная роль в механизме действия СО₂ отводится также местным нервным механизмам [21, 24, 47]. Реакция мозгового кровотока на гиперкапнию ослабевает при гипотензии, ишемии мозга [48, 49, 50, 51, 52]. Этот эффект объясняют дилатацией артерий под действием накопившихся в условиях патологии кислых продуктов метаболизма и уменьшением резервных возможностей для их дальнейшего расширения [53, 54].

Влияние кислорода на цереброспинальное кровоснабжение выражено слабее по сравнению с СО₂. Однако гипероксия и избыточная оксигенация крови ведут к сужению сосудов мозга, а гипоксия наоборот вызывает дилатацию и увеличение церебрального кровотока [55, 11, 44, 18]. Считают, что вазоконстрикторная реакция при гипербарической оксигенации носит приспособительный характер, защищая мозг от проникновения в него избыточного кислорода [48, 56].

В процессе адаптации сосудистого тонуса мозга к гипоксии предполагается участие тканевого метаболизма путем увеличения анаэробной передачи продукции АТФ в гладких мышцах мозговых сосудов [53, 57].

В литературе имеются данные об участии ионов К⁺ и Н⁺ в регуляции тонуса сосудов мозга [58, 44, 53, 59, 60]. Биохимические исследования [44] свидетельствуют о том, что под влиянием Са²⁺ интенсивность потребления кислорода и величина дыхательного контроля мозга повышаются, в тоже время увеличение концентрации ионизированного Са²⁺ в растворимой цитоплазме обеспечивает метаболические эффекты синаптической передачи нервных импульсов. Ионы Са²⁺ являются важным компонентом сосудистой стенки, запускающим сократительный мышечный механизм. Концентрация Са²⁺ оказывает влияние на диаметр пиальных артерий: увеличение ее приводит к их сужению, а снижение к расширению этих сосудов [61].

К метаболическим факторам регуляции мозгового кровотока относятся сдвиги газового состава крови, напряжения в ней кислорода, углекислоты [25, 62, 63]. Изменения газового состава крови изменяет рН среды, окружающей сосуды [64], вызывает сдвиг концентрации различных вазоактивных веществ [65, 66].

При различных изменениях системной гемодинамики роль данного механизма уникальна.

Монооксид азота образуется в эндотелии сосудов, способствует расширению микрососудов и является постоянным регулятором микроциркуляции. Согласно данным [67], большое количество этого вещества образуется в эндотелии капилляров. Угнетение его синтеза существенно изменяет скорость кровотока в капиллярах мышц. Предполагается, что угнетение синтеза монооксида азота в эндотелии после тяжелой ишемии ведет к массовой адгезии нейтрофилов к стенкам микрососудов и к ухудшению или прекращению их ВлпроходимостиВ» для крови.

В регуляции МК проявляют себя гуморальные механизмы, которые разделяют на 2 группы: 1 тАУ гормоны, вырабатываемые нервными окончаниями железистых и тучных клеток, действие которых направлено на тонус прилежащих сосудов; 2 тАУ гормоны, вырабатываемые специализированными органами внутренней секреции [68]. Гуморальные факторы обладают выраженными вазоактивными свойствами. Брадикинин вызывает у человека церебральную дилатацию и увеличение кровотока [69].

Под влиянием ацетилхолина в опытах описано как расширение, так и сужение пиальных артерий [22, 70, 71, 72, 73]. Аппликация серотонина на поверхность мозга вызывает длительную констрикцию крупных пиальных артерий [11, 23, 56, 74] за счет преимущественного действия на Д-рецепторы сосудистой стенки. Отмечено двухфазное действие дофамина тАУ первичное сужение с последующей дилатацией [11, 75, 76, 77]. Важная роль принадлежит b-адренорецепторам в регуляции тонуса сосудов и метаболизма мозга у человека [73, 78]. Установлены региональные различия в распределении a- и b-адренорецепторов в сосудах мозга. Каротидная артериальная система более чувствительна к норадреналину, чем позвоночная [11, 21]. Простагландины вызывают неоднозначные реакции на внутри- и внечерепные сосуды. Теория, объясняющая многосторонние действия простагландинов основаны на способности их влиять на синтез циклических нуклеотидов, главным образом цАМФ [11, 79].

Метаболизм головного мозга носит аэробный характер и для обеспечения жизнедеятельности и анатомической целостности его структуры мозгу необходимо до 20% всей циркулирующей крови и 25% всего кислорода. Этим определяется такой высокий кровоток, высокий уровень потребления кислорода, многоуровневая, дублированная система регуляции мозгового кровообращения и механизмы компенсации при поражении одного или нескольких бассейнов кровоснабжения. При полном прекращении поступления кислорода и глюкозы, вследствие нарушения кровотока или при других причинах через 1-3 секунды происходит потеря сознания, через 4-6 минут необратимая гибель мозга. Период 4-6 минут критический. При этом последующая перфузия не приводит к восстановлению кровотока на различных территориях мозга вследствие перекрытия капиллярного отдела микроциркуляторного русла. Перемещение крови происходит из областей мозга, менее активных в функциональном отношении, в области с интенсивной деятельностью. Величина локального кровотока в это время значительно повышается в одних областях, снижаясь одновременно в других на фоне стабильного или, реже, несколько увеличенного кровотока в мозге в целом. Но этот критический период в 4-6 минут может расширяться до десятков минут при переохлаждении и наличии в организме седативных веществ (барбитураты, нейролептики, транквилизаторы). Следует отметить, что при падении парциального давления кислорода ниже 65 мм рт.ст. нарушается синтез медиаторов и начинаются изменения сознания [80]

1.2 Роль селена в организме

Селен является эссенциальным микроэлементом для человека и животных. Он является одним из биологически важных микроэлементов, присутствующих в организме человека и участвующих в метаболических, биофизических и энергетических реакциях организма, обеспечивающих жизнеспособность и функции клеток, тканей, органов и организма в целом. Особенно важна роль селена для функциональной активности таких органов как сердце, печень, почки и др.

Селен тАУ элемент 4 группы главной подгруппы периодической системы Менделеева, во многом повторяющий химические свойства серы. Селен способен замещать серу в серосодержащих аминокислотах с образованием селеноаминокислот, которые активнее в биологическом отношении, и являются более сильными протекторами ионизирующей радиации, чем серосодержащие аминокислоты. Кроме того, селеноаминокислоты способствуют уменьшению количества свободных радикалов, нарушающих активность и свойства ферментов и аминокислот [81, 82, 83].

Селен поступает в организм человека из почвы с продуктами растениеводства и животноводства, что определяет зависимость уровня обеспеченности микроэлементом от геохимических условий проживания.

Однако не весь селен почвы доступен для растений. Так, в кислых, сильно заболоченных почвах биодоступность микроэлемента низка, хотя общее содержание может быть и значительным [83].

С учётом того, что оптимальный уровень потребления селена, соответствующий максимальной активности глютатионпероксидазы (GPX) тромбоцитов или содержанию селена в сыворотке крови 115-120 мкг/л, составляет 120 мкг/сут, установленные концентрации селена соответствуют умеренной обеспеченности населения микроэлементом на большинстве исследованных территорий, причём ни в одном из регионов не зарегистрированы случаи глубокого дефицита селена тАУ содержание в сыворотке крови менее 50 мкг/л. В России средние концентрации селена в сыворотке составляют от 62 мкг/л на западе, до 145 мкг/л на востоке [81, 84, 85].

У растений важнейшей химической формой селена является селенометионин. Большая часть селена в животных тканях присутствует в виде селенометионина и селеноцистеина [86].

Биохимические функции селена определяют селенсодержащие белки (СБ). Недостаток микроэлемента может приводить к нарушению клеточной целостности, изменению метаболизма тиреоидных гормонов, активности биотрансформирующих ферментов, усилению токсического действия тяжёлых металлов, повышению концентрации глютатиона в плазме [87, 88].

Характерной особенностью СБ млекопитающих является то, что они, по-видимому, связаны с окислительно-восстановительными процессами, проходящими внутри клетки и вне ее [89]. К настоящему времени охарактеризованы 12 СБ, содержащих в активном центре селен [90].

- GPX1 (cCPX) тАУ клеточная глутатионпероксидаза тАУ предполагается её наличие во всех клетках организма млекопитающих, по-видимому используется как селеновое депо, антиоксидант.

- GPX2 (CPX-СI) тАУ локализуется в клетках эпителия желудка

- GPX3 (рCPX) тАУ межклеточная GPX или GPX плазмы, контролирует уровень перекисей вне клетки, функция фермента не выяснена, однако показано, что активность рCPX восстанавливается быстрее, чем cCPX, что может говорить о большей значимости этого фермента.

- GPX4 (РНCPX) тАУ фосфолипид, локализуется в основном в семенниках, однако найден в мембранах, цитозоле. Восстанавливает гидроперикиси холестерина, его эфиров, фосфолипидов, играет важную роль в репродуктивной системе мужчины [91].

- ID тАУ группа 3 оксидоредуктаз, регулируют активность тироксина. В экспериментах на животных показано, что одновременный дефицит селена и йода приводит к более сильному гипотиреоидизму, чем дефицит одного йода. Некоторые авторы предполагают, что кретинизм у новорожденных может быть следствием комбинированного дефицита этих 2 элементов у матери [87].

- ID1 тАУ фермент, участвует в метаболизме тироксина и трийодтиронина. Это микросомальный фермент локализован в печени, почках, щитовидной железе и ЦНС.

- ID2 тАУ катализирует превращение тироксина в трийодтиронин

- ID3 тАУ дезактивурует тироксин и трийодтиронин, локализован в ЦНС, коже, плаценте. Участвует в метаболизме энергии [92].

- TR млекопитающих тАУ основная функция тАУ катализирует NADPH тАУ зависимое восстановление в цитозоле.

- SPS2 тАУ фермент, катализирует АТФ-зависимую активацию селена с образованием селенофосфата.

- SelP тАУ гликопротеин, может выполнять роль антиоксиданта и селенового депо. Быстро синтезируется при введении селеновых добавок. Участвует в дезактивации тяжёлых металлов.

- Селенопротеин W (SelW) тАУ межклеточный белок, присутствует во многих тканях преимущественно в мышцах и мозге. Предполагается его участие в окислительно-востановительных реакциях, влияние на развитие онкологических заболеваний.

Данные изотопного анализа и результаты теоретических исследований позволяют предполагать, что в организме млекопитающих может насчитываться от 20 до 100 СБ [93].

Повышение заболеваемости раком и сердечно-сосудистыми заболеваниями при дефиците селена, бесплодие у мужчин и увеличение риска смерти от СПИДа могут быть связаны со снижением биосинтеза СБ и нарушением соответствующих биохимических процессов [81].

Согласно современным представлениям, общей регулируемой формой селена в организме является селенид, который образуется из селеноцистеина под действием Sec-β-лиазы [94, 95]. Предшественником селеноцистеина может являться селенометионин. Неорганический селен (селенит) реагирует с восстановленной формой глутатиона (GSH) также с образованием селенида [96]. Последний частично включается в биосинтез СБ и тРНК в результате реакции с селенфосфатсинтетазой (SPS), частично экскретируется из

Вместе с этим смотрят:

РЖсторiя виникнення та розвитку масажу

Аборты

Аденовирусная инфекция

Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть

Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв