Обгрунтування диференцiйованих методiв лiкування дисфункцiональних маткових кровотеч у жiнок пiзнього репродуктивного вiку

ДУ Вл РЖНСТИТУТ ПЕДРЖАТРРЖРЗ, АКУШЕРСТВА РЖ ГРЖНЕКОЛОГРЖРЗ

АКАДЕМРЖРЗ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАРЗНИВ»

БОДРЯГОВА ОЛЬГА РЖВАНРЖВНА

УДК 618.3-06.084:616.61-002.3-036.12+616.982.6

ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦРЖЙОВАНИХ МЕТОДРЖВ ЛРЖКУВАННЯ ДИiУНКЦРЖОНАЛЬНИХ МАТКОВИХ КРОВОТЕЧ У ЖРЖНОК ПРЖЗНЬОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВРЖКУ

14.01.01 тАУ акушерство та гiнекологiя

Автореферат

дисертацii на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Киiв тАУ 2008


Дисертацiiю i рукопис.

Робота виконана в ДУ ВлРЖнститут педiатрii, акушерства i гiнекологii АМН УкраiниВ» (Киiв)

Науковий керiвник: доктор медичних наук, професор

Татарчук Татьяна Феофанiвна,

ДУ ВлРЖнститут педiатрii, акушерства i гiнекологii

АМН УкраiниВ»,

Завiдуюча вiддiлення ендокринноi гiнекологii.

Офiцiйнi опоненти: доктор медичних наук, професор

Гнатко Олена Петрiвна,

завiдувач кафедри акушерства та гiнекологii №2

Нацiонального медичного унiверситету

iм. О.О. Богомольця МОЗ Украiни (Киiв)

доктор медичних наук, професор

Юзько Олександр Михайлович,

завiдувач кафедрою акушерства та гiнекологii №1,

Нацiональна медична академiя пiслядипломноi освiти

iм. П.Л. Шупика МОЗ Украiни (Киiв).

Захист дисертацii вiдбудеться Вл 10 В» червня 2008 р. о 13.00 годинi на засiданнi спецiалiзованоi вченоi ради Д 26.553.01 по захисту дисертацiй на здобуття наукового ступеня доктора наук за спецiальностями ВлПедiатрiяВ», ВлАкушерство та гiнекологiяВ» при ДУ ВлРЖнститут педiатрii, акушерства i гiнекологii АМН УкраiниВ» (04050, м. Киiв, вул. Мануiльського, 8).

З дисертацiiю можна ознайомитись у бiблiотецi ДУ ВлРЖнститут педiатрii, акушерства i гiнекологii АМН УкраiниВ» (04050, м. Киiв, вул. Мануiльського, 8).

Автореферат розiслано Вл 25 В» квiтня 2008 р.

Вчений секретар

Спецiалiзованоi вченоi ради Л.В. Квашнiна


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Дисфункцiональнi матковi кровотечi (ДМК) i поширеною медичною i соцiальною проблемою серед жiнок працездатного вiку в бiльшостi розвинутих краiн свiту. В структурi гiнекологiчних захворювань у жiнок репродуктивного вiку частота ДМК становить вiд 4 % до 35 % (И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, 2001, R.Albers, 2004, Schirley Uy, 2007), при цьому жiнки пiзнього репродуктивного вiку складають вiд 35 % до 55 % всiх пацiiнток з ДМК (Е. Farrel, 2004, J. Elly, K. Kennedy, 2006).

Актуальнiсть вивчення дисфункцiональних маткових кровотеч обумовлена не лише поширенiстю даноi патологii, але й тим фактом, що ДМК, якi рецидивують, i однiiю з основних причин хронiчноi анемiзацii та тривалого психологiчного дискомфорту, що призводить не тiльки до погiршення якостi життя пацiiнток, а i до виникнення соцiальноi дезадаптацii жiнок, та, навiть, до тимчасовоi втрати iх працездатностi.

У доступнiй нам лiтературi не виявлено даних щодо взаiмозвтАЩязку гiпофiзарно-гонадноi та центральноi i вегетативноi нервових систем при ДМК.

Незважаючи на велику кiлькiсть публiкацiй, присвячених питанням розвитку ДМК, на сьогоднi немаi iдиноi думки стосовно особливостей патогенезу маткових кровотеч в пiзньому репродуктивному вiцi. Бiльшiсть авторiв вважають, що в цей перiод переважають гiперестрогеннi ановуляторнi кровотечi на тлi гiперплазii ендометрiю (J.R.Albers, 2004, N. Dodds, 2005, M.Moen, 2004, H. Crithley, 2006). РЖснуi також думка про наявнiсть в цей перiод гiпоестрогенних ановуляторних кровотеч (E.Farrel, 2004, F. Darren, 2005, E. Mayeaux, 2005, И.В. Кузнецова., 2006), морфологiчним субстратом яких i як нормальний секреторний ендометрiй (C.L. Kilbourn, C.S. Richards, 2002), так i атрофiчний ендометрiй (F. Darren, 2005, E. Mayeaux, 2005).

Слiд вiдмiтити, що на сьогоднi в доступнiй нам лiтературi не виявлено даних щодо ролi жировоi тканини в розвитку ДМК, а також про особливостi перебiгу ДМК у жiнок з надлишковою масою тiла та ожирiнням, про взаiмозвтАЩязок рiвня лептину та гормональних змiн в репродуктивнiй системi при ДМК. Актуальнiсть вивчення цих питань обумовлена тим, що в пiзньому репродуктивному вiцi майже кожна друга жiнка маi надлишкову масу тiла (ВООЗ, 1997).

Вищевикладенi факти обумовлюють неоднозначнiсть пiдходiв до лiкування ДМК. Запропонованi на сьогоднiшнiй день методи лiкування ДМК не враховують iндивiдуальних особливостей пацiiнтки (наявнiсть ожирiння, стресових ситуацiй тощо), що i обумовлюi досить часто iх недостатню ефективнiсть. Складнiсть терапii ДМК саме в пiзньому репродуктивному вiцi зумовлюiться i також досить частим виникненням у цiii категорii жiнок симптомокомплекса несприятливих психопатологiчних та метаболiчних ефектiв, якi описано в лiтературi як синдром непереносимостi гестагенiв (Panay N., J. Studd, 1998), що i обумовлюi необхiднiсть оптимiзацii методiв лiкування та профiлактики рецидивiв.

Все вищезазначене обумовлюi доцiльнiсть поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункцiональних змiн в репродуктивнiй системi жiнок пiзнього репродуктивного вiку з ДМК з метою подальшого вдосконалення методiв корекцii порушень репродуктивного здоровтАЩя при данiй патологii.

ЗвтАЩязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiйна робота виконана вiдповiдно до проблемнотАУтематичного плану науково-дослiдних робiт ДУ РЖПАГ АМНУ (№ державноi реiстрацii 0105U000318).

Мета дослiдження. Знизити частоту рецидивуючих дисфункцiональних маткових кровотеч у жiнок пiзнього репродуктивного вiку шляхом розробки диференцiйованих методiв iх лiкування на основi вивчення гормонального гомеостазу, морфо-функцiонального стану ендометрiю, бiоiмпедансного аналiзу вмiсту жировоi тканини, та стану центральноi та вегетативноi нервовоi системи.

Задачi дослiдження:

1. Вивчити клiнiчнi особливостi дисфункцiональних маткових кровотеч у жiнок пiзнього репродуктивного перiоду.

2. Визначити особливостi гормонального гомеостазу у пацiiнток пiзнього репродуктивного вiку з рiзними патогенетичними варiантами ДМК.

3. Дослiдити морфо-функцiональний стан ендометрiю та його звтАЩязок з гормональним гомеостазом.

4. Дослiдити вмiст лептину та встановити питому вагу жировоi тканини у дослiджуваного контингенту жiнок.

5. Визначити особливостi функцiонального стану центральноi та вегетативноi нервовоi системи у пацiiнток з ДМК.

6. Визначити фактори ризику розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв.

7. На пiдставi одержаних результатiв розробити та впровадити в практику методи диференцiйованоi терапii ДМК у пацiiнток пiзнього репродуктивного вiку.

ОбтАЩiкт дослiдженнятАУ дисфункцiональнi матковi кровотечi у жiнок пiзнього репродуктивного вiку.

Предмет дослiдженнятАУ клiнiчнi прояви, гормональний гомеостаз, стан центральноi та вегетативноi нервовоi системи, морфофункцiональний стан ендометрiю, питома вага жировоi тканини та вмiст лептину.

Методи дослiдженнятАУ клiнiчнi, гормональнi, iнструментальнi, морфологiчнi, математично-статистичнi.

Наукова новизна одержаних результатiв. Вперше встановлено, що провiдним клiнiко-патогенетичним варiантом ДМК в пiзньому репродуктивному вiцi i ановуляторнi гiпогонаднi кровотечi.

На основi спiвставлення клiнiко-морфологiчноi характеристики ДМК та питомоi ваги жировоi тканини доведено вплив встановлено звтАЩязок розвитку гiперпластичних процесiв ендометрiю у жiнок з пiдвищеним вмiстом жировоi тканини.

Виявлено, що жiнкам пiзнього репродуктивного вiку з ДМК притаманне зниження психологiчноi адаптацii та десинхронiзацiя регуляцii вегетативноi нервовоi системи з перевагою симпато-адреналового вiддiлу.

Вперше встановлено, що факторами ризику розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв i наявнiсть клiнiчних проявiв гiпогонадного стану (вугрi та сухiсть шкiри, ламкiсть нiгтiв та волосся, менструальна мiгрень, дратiвливiсть, депресiя, гiпоплазiя молочних залоз, наявнiсть ПМС, пiзнi менархе тощо) або дiя таких несприятливих чинникiв, що обумовлюють цей стан (палiння, наявнiсть стресових ситуацiй, операцii на яiчниках), що потребуi диференцiйованого пiдходу при виборi методiв протирецидивного лiкування.

Вперше обТСрунтована доцiльнiсть призначення низькодозованих естроген-гестагенних препаратiв, що мiстять натуральнi естрогени для протирецидивноi терапii ДМК у жiнок з гiпоестрогенними ановуляторними кровотечами.

Практичне значення отриманих результатiв. Виявленi особливостi гормональних змiн у жiнок пiзнього репродуктивного вiку з ДМК забезпечують можливiсть iндивiдуального вибору корекцii порушень гормонального гомеостазу у жiнок цiii вiковоi групи. Патогенетично обТСрунтовано доцiльнiсть застосування адаптогенiв в комплекснiй терапii ДМК, що значно пiдвищуi ефективнiсть лiкування та знижуi рiвень психологiчноi дезадаптацii пацiiнток.

Розроблено принципи диференцiйованого вибору гормональних препаратiв у жiнок з високим ступенем ризику виникнення синдрому непереносимостi гестагенiв.

Основнi результати дисертацiйного дослiдження впровадженi в клiнiчну практику полiклiнiк, жiночих консультацiй та гiнекологiчних вiддiлень Вiнницi, Днiпропетровська, Донецька, а також в гiнекологiчних вiддiленнях клiнiчних лiкарень № 9 та № 16 м. Киiва. Випущено РЖнформацiйний лист ВлНове в лiкуваннi жiнок з гiперполiменореiюВ» № 109-2002 (Рiшення ВР РЖПАГ АМНУ, протокол № 5 вiд 3.05.2002 р.) Викладенi в роботi положення включенi в лекцiйний та практичний курс пiдготовки слухачiв на кафедрi акушерства та гiнекологii № 1 КМАПО.

Особистий внесок здобувача. Проведено аналiз сучасного стану дослiджуваноi проблеми, самостiйно виконанi основнi методики дослiдження, клiнiко тАУ параклiнiчне обстеження, проаналiзованi особливостi гормональних, психопатологiчних, вегетативних порушень при рiзних клiнiчних формах ДМК у пацiiнток пiзнього репродуктивного вiку. Встановленi фактори ризику синдрому непереносимостi гестагенiв. Узагальнено, проаналiзовано та викладено отриманi результати, сформульовано висновки, обТСрунтовано практичнi рекомендацii.

Апробацiя результатiв дисертацii. Основнi положення дисертацiйноi роботи доповiдались та обговорювались на ХРЖРЖ зтАЩiздi акушерiв гiнекологiв Украiни ВлРепродуктивне здоровтАЩя в ХХРЖ столiттiВ» (Донецьк, 2006), науково-практичнiй конференцii ВлЗдоровое развитие тАУ ради будущих поколенийВ» (Киiв, 2006) та науково-практичних семiнарах з ендокринноi гiнекологii.

Публiкацii. За темою кандидатськоi дисертацii опублiковано 7 наукових праць, у тому числi 1 глава у монографii, 3 тАУ у наукових фахових виданнях, 1 тАУ у матерiалi тез науковоi конференцii.

Структура та обсяг дисертацii. Дисертацiя викладена на 170 сторiнках тексту та складаiться з наступних роздiлiв: вступу, огляду лiтератури, матерiалiв та методiв дослiджень, птАЩяти роздiлiв власних дослiджень, аналiзу та узагальнення результатiв дослiджень, висновкiв та практичних рекомендацiй. Роботу iлюстровано 49 таблицею та 10 рисунками, якi займають 29 стор. Список використаноi лiтератури налiчуi 233 джерела, що займаi 21 стор.


ОСНОВНИЙ ЗМРЖСТ

ОбтАЩiкт та методи дослiдження. На етапi формування груп та селекцii пацiiнток було обстежено 535 жiнок зi скаргами на меноррагiю. ОбтАЩiктивiзацiя скарг на меноррагiю проводилась шляхом метода вiзуальноi оцiнки Янсена (2001). Пiсля верифiкацii меноррагii до подальшого обстеження вiдiбрано 488 жiнок, з показником за шкалою 185 балiв i вище.

Включення пацiiнток у дослiдження проводилось згiдно вимогам ВООЗ до постановки дiагнозу ДМК, як до дiагнозу виключення на пiдставi iх детального клiнiчного та лабораторного обстеження. На етапi вiдбору, з метою виключення соматичноi патологii та пiдтвердження дiагнозу ДМК, жiнкам проводили клiнiчнi обстеження: бiохiмiчний аналiз кровi, коагулограму, а також загальний аналiз кровi з визначенням феритину та кiлькостi тромбоцитiв. Проведення такого дослiдження виявило симптоматичну меноррагiю у 278 жiнок (57 %), при цьому гiнекологiчнi захворювання (мiома, дисплазiя, аденомiоз, аденоматозна гiперплазiя ендометрiю тощо) дiагностовано у 185 жiнок (38,1 %), патологiя щитоподiбноi залози тАУ у 39 жiнок (8 %), порушення системи коагуляцii тАУ у 18 жiнок (3,7 %), патологiя печiнки тАУ у 20 жiнок (4 %), гiперпролактiнемiя тАУ у 16 жiнок (3,3 %).

Таким чином, у дослiдження увiйшли 210 жiнок з власне встановленим дiагнозом ДМК у вiцi вiд 20 до 49 рокiв, якi були розподiленi на 2 групи вiдповiдно з вiком: основна група тАУ 105 жiнок пiзнього репродуктивного вiку (36-49 рокiв), та РЖ група порiвняння тАУ 105 жiнок з ДМК в активному репродуктивному вiцi (20-35 рокiв). Другу групу порiвняння склали 70 здорових жiнок пiзнього репродуктивного вiку з непорушеним менструальним циклом.

Для визначення вмiсту жировоi тканини використовували метод бiоiмпедансного аналiзу (Kottler, 1997) за допомогою ваг Tanita-TBF-543, в платформу яких вмонтованi два електроди, вiд ступнi до ступнi через тiло проходить безпечний для людини струм 50 кГц. Чим вище опiр, що створюi жирова тканина проходженню електричного iмпульсу (бiоелектричний iмпеданс), тим бiльше вмiст жировоi тканини. Показники вище 25 % для жiнок вiдносять до надлишковоi маси жировоi тканини.

Оцiнку гормонального гомеостазу здiйснювали шляхом визначення вмiсту в сироватцi кровi гонадотропiнiв (ЛГ, ФСГ) iмуноферментним та статевих стероiдних гормонiв (естрадiолу, прогестерону та тестостерону) i лептину тАУ радiоiмуним методом у фолiкулiнову i лютеiнову фази МЦ.

Оцiнка морфофункцiонального стану ендометрiю проводилась шляхом ультразвукового дослiдження на апаратi SonoLine SL 400 з застосуванням трансвагiнального трансдтАЩюсера, а також гiстологiчного дослiдження ендометрiю, що був отриманий при вишкрiбаннi порожнини матки.

Ступiнь психологiчноi дезадаптацii оцiнювали шляхом визначення рiвня тривожностi з використанням шкали С.Д.Спiлбергера. Аналiз функцiонального стану ВНС проводили шляхом визначення вегетативного iндексу РЖ.Т.Кердо та спектрального аналiзу варiабельностi серцевого ритму (САВСР) за допомогою системи експрес-аналiзу ВлКардiо-СпектрВ».

Прогнозування синдрому непереносимостi гестагенiв (СНГ) проводилось з використанням методу покрокового дискримiнантного аналiзу.

Усi отриманнi цифровi данi опрацьовували з використанням методiв варiацiйноi статистики за допомогою програм Exell Microsoft Office та Бiостат iз застосуванням для абсолютних чисел критерiю СттАЩюдента, а для вiдносних тАУ методу кутового перетворення Фiшера.

Результати особистих дослiджень та iх обговорення. Пiд час аналiзу особливостей менструального циклу (МЦ) у дослiджуваних жiнок встановлено, що обтАЩiм i тривалiсть менструальних крововтрат у жiнок з ДМК як в пiзньому, так i в активному репродуктивному вiцi достовiрно перевищували показники жiнок з нормальним менструальним циклом, однак мiж собою вiрогiдно не вiдрiзнялись в рiзних вiкових групах (обтАЩiм кровотрат: 439,5В±47,2 балiв та 425,6В±55,4 балiв у жiнок вiдповiдно основноi та РЖ групи порiвняння проти 115,3В± 39,4 балiв у здорових жiнок РЖРЖ групи порiвняння, р1-3,2-3<0,05). Щодо регулярностi менструального циклу, то у переважноi бiльшостi пацiiнток з ДМК в пiзньому репродуктивному вiцi мав мiсце нерегулярний менструальний цикл (68,6 %), який був як подовженим (36,2 %), так i скороченим (32,4 %), що опосередковано може свiдчити про переважно ановуляторний характер ДМК в пiзньому репродуктивному вiцi.

Аналiз результатiв патологiчного дослiдження ендометрiю (табл. 1) показав, що морфологiчним субстратом ДМК у жiнок пiзнього репродуктивного вiку i як гiперплазований ендометрiй (31,4 %), так i атрофiчний ендометрiй (19 %), однак у бiльшостi жiнок (49,5 %) тАУ це роздиференцiйований ендометрiй, який не вiдповiдаi фазi циклу. В активному ж репродуктивному вiцi у бiльшостi жiнок (65,7 %) вiдмiчались неповноцiнна секреторна трансформацiя та нерiвномiрнi секреторнi змiни, при цьому клiнiчно спостерiгався регулярний скорочений цикл, з передменструальними кровомазаннями.

При аналiзi характеру МЦ в залежностi вiд вмiсту жировоi тканини (табл. 2) виявлено, що серед пацiiнток з надлишковими показниками вмiсту жировоi тканини (ВЖТ>25 %) та iндексу маси тiла (РЖМТ>25кг/м2) спостерiгалась вiрогiдно бiльша частка жiнок з нерегулярним циклом порiвняно з жiнками з нормальними показниками маси тiла (84 % проти 50,97 %), а морфологiчна оцiнка стану ендометрiю виявила, що у цих жiнок (з надлишковим ВЖТ) вiрогiдно вищою була питома вага гiперпластичних процесiв (54 % проти 10,9 %),) в той час як у жiнок з нормальними показниками ВЖТ переважали атрофiчнi змiни (30,9 %).

Згiдно сучасноi класифiкацii ДМК за типами естрогенного насичення (гiпоестрогеннi, нормоестрогеннi та гiперестрогеннi кровотечi), ми розподiляли жiнок за патогенетичними варiантами кровотеч, в залежностi вiд рiвня естрадiолу. Для встановлення естрогенноi насиченостi визначали естрогени в сироватцi кровi радiоiмунним методом на 21-23 днi циклу, при цьому до гiпоестрогенноi групи вiдносили жiнок з концентрацiiю естрадiолу ≤50пг/мл, до нормоестрогенноi тАУ з вмiстом естрадiолу 51-300 пг/мл, до гiперестрогенноi тАУ з вмiстом естрадiолу 301 пг/мл та вище (Goodman A., Feldman S, 2001).

При дослiдженнi гормонального гомеостазу у переважноi частини жiнок пiзнього репродуктивного вiку спостерiгались як абсолютна гiпоестрогенiя (40 %) так i гiперестрогенiя (29 %), здебiльшого на тлi ановуляторного циклу, i лише у 31 % пацiiнток вiдмiчена нормоестрогенiя, на тлi овуляторних циклiв з недостатнiстю лютеiновоi фази цикла (НЛФ). В той же у жiнок активного репродуктивного вiку нормоестрогеннi кровотечi в овуляторному циклi з НЛФ вiдмiчались у 62 % (рис. 1).

При аналiзi типу естрогенноi насиченостi в залежностi вiд ВЖТ (табл. 3) виявлено, що кiлькiсть жiнок з гiперестрогенiiю була вiрогiдно вищою в пiдгрупах з надлишковим ВЖТ, порiвняно з показниками пiдгруп з нормальним ВЖТ.

Слiд зазначити, що гормональною характеристикою всiх патогенетичних варiантiв ДМК i гiполютеiнiзм, що i свiдченням вiдсутностi функцii жовтого тiла при ановуляторних кровотечах або неповноцiнноi його функцii при овуляторних кровотечах. Так, у всiх жiнок з ДМК мала мiсце статистично вiрогiдна гiпогестагенiя в РЖРЖ фазi МЦ порiвняно iз здоровими жiнками РЖРЖ групи порiвняння (рiвень прогестерону 11,62В±3,53 нмоль/л в основнiй групi i 13,28В±4,15 нмоль/л в РЖ групi порiвняння, та 30,05В±5,23нмоль/л в РЖРЖ групi порiвняння, р1-3,2-3<0,05).

У жiнок з надлишковим вмiстом жировоi тканини спостерiгався пiдвищений рiвень лептину в сироватцi кровi (34,7В±4,53нг/мл, 28,27В±3,94 нг/мл та 27,53В±5,04 нг/мл у жiнок з пiдвищеним рiвнем ВЖТ проти 9,18В±,26 нг/мл, 8,69В±2,67 нг/мл та 26,72В±2,7 нг/мл у жiнок з нормальними показниками ВЖТ, р<0,05). Це вказуi на роль лептинорезистентностi в генезi ожирiння. При цьому аналiз вмiсту статевих стероiдних та гонадотропних гормонiв не виявив суттiвоi рiзницi мiж показниками у жiнок з нормальним вмiстом жировоi тканини та жiнок з пiдвищеним рiвнем жировоi тканини.

При проведеннi спiвставлення особливостей клiнiчних проявiв, результатiв гормонального обстеження, та даних УЗД в динамiцi, ми прослiдкували певнi клiнiчнi закономiрностi варiантiв порушень циклу в залежностi вiд патогенетичного варiанту дисфункцiональних маткових кровотеч (табл. 4), що даi можливiсть на основi даних клiнiчного обстеження, ще на ургентному етапi, до отримання результатiв поглиблених гормональних дослiджень призначати патогенетичну гормонотерапiю.

Результати дослiдження стану центральноi нервовоi системи показали, що у у переважноi бiльшостi (75,2 %) пацiiнток з ДМК були виявленi достовiрно вищi показники як особистiсноi, так i реактивноi тривожностi, що i свiдченням значноi астенiзацii даного контингенту жiнок.

При аналiзi результатiв стану вегетативноi нервовоi системи у пацiiнток з ДМК виявлено достовiрне вiдхилення як статистичних, так i спектральних показникiв вегетативного тонусу порiвняно з вiдповiдними показниками у здорових жiнок (табл. 5, табл. 6).

Наявнiсть вираженоi симпатикотонii та психологiчноi дезадаптацii у пацiiнток з ДМК в пiзньому репродуктивному вiцi свiдчить про виснаженiсть регуляторних процесiв у цих жiнок та обумовлюi доцiльнiсть застосування вегето-коригуючих та психостабiлiзуючих засобiв.

Формування комплексу протирецидивноi терапii ДМК в пiзньому репродуктивному вiцi ТСрунтуiться, перш за все, на результатах гормонального обстеження, що виявили абсолютну гiпогестагенiю при всiх патогенетичних варiантах ДМК, що обумовлюi застосування гестагенiв як ключовоi ланки патогенетичноi терапii.

Результати ретроспективного аналiзу застосування гестагенiв в лiкуваннi 135 жiнок виявили у третини з них (44 жiнки) розвиток синдрому непереносимостi гестагенiв (СНГ), що стало пiдставою для детального аналiзу даного контингенту жiнок з метою створення моделi прогнозування розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв.

Методом покрокового дискримiнантого аналiзу визначенi 14 з 29 чинникiв якi найбiльше впливають на можливiсть виникнення СНГ. Переважна бiльшiсть факторiв ризику виникнення СНГ, що виявленi шляхом експертноi оцiнки, i ознаками гiпогонадного стану (сухiсть шкiри, ламкiсть нiгтiв та волосся, менструальна мiгрень, дратiвливiсть, депресiя, наявнiсть ПМС, пiзнi менархе) або факторами, що спричинять цей стан (палiння, наявнiсть стресових ситуацiй, операцii на яiчниках).

Диференцiйоване застосування гестагенiв з врахуванням факторiв ризику виникнення СНГ на основi створеного алгоритму та математичноi моделi дозволяi уникнути несприятливi побiчнi дii гормональних препаратiв.

При формуваннi комплексу протирецидивноi терапii ДМК пацiiнток пiзнього репродуктивного вiку враховували патогенетичний варiант розвитку ДМК, репродуктивнi плани та фактори ризику розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв.

Пацiiнткам з гiперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жiнок з надмiрними показниками ВЖТ та РЖМТ в цiй клiнiчнiй групi, при необхiдностi стабiльноi контрацепцii ми вважали оптимальним мiсцеве застосування гестагенiв у виглядi внутрiшньоматковоi системи з левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ, або ВлМiренаВ»). Систему ВМС-ЛНГ також призначали жiнкам з нормоестрогенними ДМК, що потребували контрацепцii. Таким чином, РЖ пiдгрупу склали 43 пацiiнтки, яким було введено систему ВМС-ЛНГ.

Пацiiнткам з гiперестрогенними ДМК при наявностi репродуктивних планiв (РЖРЖ пiдгрупа, 18 жiнок), ми рекомендували дiдрогестерон з 5-го по 25-й день циклу в дозi 20 мг на добу протягом 3-х мiсяцiв, з подальшим переходом на призначення дiдрогестерону в РЖРЖ фазу циклу, з 16 по 25 днi, 20 мг в день.

При наявностi репродуктивних планiв у жiнок з нормоестрогенними кровотечами (РЖРЖРЖ пiдгрупа, 22 пацiiнтки) ми призначали дiдрогестерон в РЖРЖ фазу для корекцii НЛФ як причини ДМК, з 16 по 25 днi, 20 мг в день.

Стосовно жiнок з гiпоестрогенними ДМК, враховуючи високий ризик розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв у даного контингенту жiнок, ми призначали не монотерапiю гестагенами, а комбiновану естроген-гестагенну терапiю: при необхiдностi контрацепцii (РЖV пiдгрупа, 31 пацiiнтка) тАУ призначення комбiнованого монофазного естроген-гестагенного препарату, що мiстить 0,03 мг етiнiлестрадiолу та 3,00 дроспiренону (ВлЯринаВ»), а при бажаннi вiдновити репродуктивну функцiю (V пiдгрупа, 24 пацiiнтки) тАУ комбiнований препарат замiсноi гормональноi терапii, який мiстить 1 мг 17-в естрадiолу та 10 мг дiдрогестерону (фемостон 1/10). Низький вмiст естрадiолу вiдповiдаi концепцii мiнiмально ефективного дозування. Постiйний прийом дiдрогестерону в високiй (порiвняно з естрадiолом) дозi забезпечуi оптимальний контроль ендометрiю.

Вибiр препаратiв як комбiнованоi, так i монотерапii обумовлювався особливiстю гестагенiв: вiдсутнiстю метаболiчноi дii дiдрогестерона та дроспiренона, а також мiнiмальним системним впливом системи з левоноргестрелом.

Крiм того, враховуючи доцiльнiсть психостабiлiзуючоi та вегетокорригуючоi терапii всiм жiнкам призначався глiцин (1 таб. тричi в день протягом трьох мiсяцiв) та антианемiчна терапiя (тардиферон 1таб 2 рази в день протягом першого мiсяця лiкування), а жiнкам з гiпоестрогенними кровотечами тАУ ще й магне В6, враховуючи властивiсть iонiв магнiю вiдiгравати роль кофактору ароматази тАУ ферменту, що забезпечуi конверсiю андрогенiв в естрогени.

В результатi апробацii запропонованоi патогенетичноi терапii вже через 2 мiсяцi у переважноi бiльшостi жiнок вiдмiчався регулярний цикл, iз значним скороченням тривалостi та обтАЩiму менструальних крововтрат. Статистично вiрогiдне зменшення обтАЩiму менструальних крововтрат до показникiв, що вiдповiдають нормальним, вiдмiчалось вже через 2 мiсяцi лiкування у жiнок всiх пiдгруп (вiдповiдно зниження до 145В±12, 174В±15, 168В±15, 163В±34, та 177В±19 балiв в РЖ, РЖРЖ, РЖРЖРЖ, РЖV, та V пiдгрупах, рiзниця в пiдгрупах i статистично вiрогiдною порiвняно з показниками до лiкування, р<0,05).

Щодо регулярностi менструального циклу, то якщо до лiкування регулярний цикл мали близько третини жiнок ( по пiдгрупах, вiдповiдно тАУ 32,5 %, 27,7 %, 68,18 %, 29 %, 33,3 % в РЖ, РЖРЖ, РЖРЖРЖ, IV, V пiдгрупах), то вже через 2 мiсяцi лiкування статистично вiрогiдна бiльшiсть жiнок мала регулярний цикл (79 %, 83,3 %, 100 %, 100 %, 83,3 % вiдповiдно по пiдгрупах з РЖ по V). Через 4 мiсяцi лiкування регулярний цикл спостерiгався у 86 % жiнок РЖ пiдгрупи, у 94,4 % тАУ РЖРЖ пiдгрупи, у 100 % тАУ РЖРЖРЖ та РЖV пiдгруп, 91,6 % тАУ в V пiдгрупi, рiзниця i статистично вiрогiдною порiвняно з показниками до лiкування, р<0,05.

Оцiнку показникiв червоноi кровi ми проводили через 2 мiсяцi лiкування, тобто в той термiн, коли крововтрати пацiiнток вже не перевищували фiзiологiчних. В усiх пiдгрупах вiдмiчена нормалiзацiя показникiв гемоглобiну, кiлькостi еритроцитiв, феритину та гематокриту, що i обтАЩiктивною ознакою вiдсутностi надмiрних крововтрат (табл. 7).

Результати бiопсii ендометрiя, яка проводилась пiсля 6 циклiв лiкування (за винятком системи ВМС-ЛНГ) пiдтвердили високу ефективнiсть обраних методiв терапii i вiдновлення секреторного ендометрiю у переважноi бiльшостi (87,36 %) пацiiнток (табл. 8). Спостереження за жiнками, яким, згiдно розроблених нами принципiв була введена система ВМС-ЛНГ, показали клiнiчну ефективнiсть та вiдсутнiсть синдрому непереносимостi гестагенiв. Результати морфологiчного дослiдження ендометрiю у 8 жiнок через 3 роки, у 10 тАУ через 4 роки, та у 25 тАУ через 5 рокiв показали вiдсутнiсть достовiрних вiдмiнностей морфологiчного стану ендометрiю в залежностi вiд тривалостi застосування системи з левоноргестрелом i наявнiсть у половини жiнок (20 жiнок, або 46,5 %) атрофii залоз з фiброзом строми i у половини (23 жiнки, або 53,48 %) тАУ атрофii залоз з псевдодецидуалiзацiiю строми.

З огляду на можливiсть розвитку синдрому непереносимостi гестагенiв, нами вiдмiчена висока толерантнiсть диференцiйованоi терапii. Пацiiнтки не вiдмiчали психоемоцiйних симптомiв, таких як дратiвливiсть, агресивнiсть, депресiя, плаксивiсть. Були лише поодинокi випадки збiльшення маси тiла (5 жiнок), та нудоти (2 жiнки).

Призначене лiкування було високо ефективним не лише по вiдношенню до нормалiзацii циклу та зменшення крововтрат. Усунення такого постiйного хронiчного подразника як кровотечi, у бiльшостi жiнок призвело до нормалiзацii статевого життя, покращення якостi життя, а корекцiя гормонального дисбалансу та психопатологiчних зрушень обумовила стабiлiзацiю стану центральноi та вегетативноi нервовоi систем.

Так, динамiка рiвня реактивноi i особистiсноi тривожностi (за шкалою Спiлбергера) виявила достовiрне зниження показникiв вже пiсля двох мiсяцiв лiкування i повну iх нормалiзацiю наприкiнцi лiкування.

Вiдносно впливу призначеноi терапii на стан ВНС треба зауважити, що в ходi лiкування вiдбувалось поступове зниження гiперактивностi симпатичноi ланки ВНС у хворих з ДМК всiх пiдгруп, з майже повною стабiлiзацiiю вегетативного балансу через 6 мiсяцiв лiкування у переважноi бiльшостi (78,7 %) пацiiнток.

Таким чином, результати апробацii запропонованих методiв лiкування ДМК у хворих пiзнього репродуктивного вiку пiдтверджують, що патогенетично обТСрунтована гормональна корекцiя i безпечною, толерантною i високо ефективною не лише для вiдновлення функцii репродуктивноi системи, але й для нормального функцiонування усього органiзму в цiлому.


ВИСНОВКИ

В дисертацiйнiй роботi вирiшено наукове завдання щодо зменшення частоти рецидивуючих дисфункцiональних маткових кровотеч у жiнок пiзнього репродуктивного вiку шляхом розробки диференцiйованих методiв iх лiкування на основi вивчення гормонального гомеостазу, морфо- функцiонального стану ендометрiю, бiоiмпедансного аналiзу вмiсту жировоi тканини, та стану центральноi та вегетативноi нервовоi системи.

1. Встановлено, що у жiнок пiзнього репродуктивного вiку дисфункцiональнi матковi кровотечi переважно виникають на тлi ановуляторних циклiв (68,6 %), якi характеризуються як подовженням (36,2 %), так i скороченням (32,4 %) тривалостi циклу, в той час як у жiнок активного репродуктивного вiку дисфункцiональнi матковi кровотечi розвиваються на тлi недостатностi лютеiновоi фази овуляторних циклiв i клiнiчно проявляються скороченням циклу i передменструальними кровомазаннями.

2. Встановлено, що гормональною характеристикою всiх патогенетичних варiантiв ДМК, як в пiзньому репродуктивному вiцi, так i в активному, i гiполютеiнiзм. При цьому у жiнок активного репродуктивного вiку у переважноi бiльшостi жiнок виявлена нормоестрогенiя (65,2 %), у 21 % тАУ гiперестрогенiя i у 18,17 % тАУ гiпоестрогенiя, тодi як у пiзньому репродуктивному вiцi у 40 % пацiiнток виявлена гiпоестрогенiя i лише в 31 % тАУ абсолютна нормоестрогенiя та у 29 % тАУ абсолютна гiперестрогенiя.

3. Морфологiчним субстратом ДМК у жiнок пiзнього репродуктивного вiку i як гiперплазований ендометрiй (31,4 %), так i атрофiчний ендометрiй (19 %), однак у половини жiнок з дисфункцiональними матковими кровотечами у цьому вiцi (49,5 %) тАУ це роздиференцiйований ендометрiй, що не вiдповiдаi фазi циклу, тодi як в активному репродуктивному вiцi у бiльшостi жiнок (65,7 %) вiдмiчаiться неповноцiнна секреторна трансформацiя ендометрiю та нерiвномiрнi секреторнi змiни i лише у 15,2 % тАУ гiперплазiя ендометрiю.

4. При аналiзi особливостей гормонального гомеостазу залежно вiд вмiсту жировоi тканини виявлено, що як в пiзньому, так i в активному репродуктивному вiцi жiнкам з пiдвищеним вмiстом жировоi тканини притаманний достовiрно вищий вмiст лептину та тенденцiя до збiльшення вмiсту естрадiолу в сироватцi кровi. Водночас кореляцiйного звтАЩязку мiж рiвнем лептину та рiвнем статевих стероiдних гормонiв не виявлено, а дисфункцiональнi матковi кровотечi у жiнок з пiдвищеним вмiстом жировоi тканини частiше нiж у жiнок з нормальною масою тiла розвиваються на тлi гiперпролiферативних процесiв ендометрiю.

5. Зниження ступеня психологiчноi адаптацii та пiдвищена тривожнiсть, що виявленi у бiльшостi (75,2 %) жiнок пiзнього репродуктивного вiку з дисфункцiональними матковими кровотечами, вказують на виснажливiсть у них психiчних процесiв та вираженiсть астенiзацii.

6. Пацiiнткам з ДМК обох вiкових груп притаманна десинхронiзацiя регуляцii вегетативноi нервовоi системи з переважанням активностi симпато-адреналового вiддiлу. Крiм того, вегетативна дистонiя при дисфункцiональних маткових кровотечах характеризуiться стресорним напруженням регуляторних механiзмiв вегетативного тонусу iз залученням центральних ерготропних систем. Цей дисбаланс i бiльш вираженим в пiзньому репродуктивному вiцi (69 %) порiвняно з таким в активному (52 %), що свiдчить про виснаженiсть процесiв регуляцii у пацiiнток даноi вiковоi групи.

7. Факторами ризику виникнення синдрому непереносимостi гестагенiв у пiзньому репродуктивному вiцi слiд вважати наявнiсть клiнiчних проявiв гiпогонадного стану (висипання та сухiсть шкiри, менструальна мiгрень, дратiвливiсть, депресiя, наявнiсть передменструального синдрому, пiзнi менархе тощо), або таких несприятливих чинникiв, що обумовлюють цей стан (палiння, наявнiсть стресових ситуацiй, операцii на яiчниках тощо).

8. Запропонований диференцiйований пiдхiд до використання патогенетично обТСрунтованих схем лiкування рiзних варiантiв ДМК у згаданоi вiковоi категорii пацiiнток iз застосуванням iндивiдуалiзованоi корекцii гормонального гомеостазу та адаптогенiв, забезпечуi високу толерантнiсть терапii та досягнення стiйкого клiнiчного ефекту, що проявляiться: усуненням клiнiчних симптомiв дисфункцiональних маткових кровотеч, нормалiзацiiю показникiв гомеостазу, нормалiзацiiю ендокринного статусу та менструального циклу, а також нормалiзацiiю стану центральноi та вегетативноi нервових систем.


ПРАКТИЧНРЖ РЕКОМЕНДАЦРЖРЗ

1. З метою адекватноi дiагностики дисфункцiональних маткових кровотеч як дiагнозу виключення доцiльно проводити ретельне обстеження хворих з метою виключення недiагностованоi вагiтностi, органiчних захворювань малого тазу (мiома, дисплазiя, аденомiоз, полiкiстоз яiчникiв, аденоматозна гiперплазiя ендометрiю тощо) та системноi патологii (патологiя щитоподiбноi залози, печiнки, порушення системи коагуляцii, гiперпролактiнемiя тощо).

2. Всi пацiiнтки з рецидивуючими ДМК потребують комплексного динамiчного обстеження з аналiзом особливостей менструального циклу, динамiки гормонального гогмеостазу, даних УЗД та морфологii ендометрiю для визначення патогенетичного варiанту ДМК.

3. Враховуючи наявнiсть психологiчноi дезадаптацii та виявленi порушення стану ВНС, лiкування ДМК у згаданоi категорii пацiiнток необхiдно проводити на тлi нормалiзацii режиму працi та вiдпочинку, рацiонального харчування, iз застосуванням адаптогенiв.

4. Протирецидивну терапiю ДМК доцiльно проводити за принципом диференцiйованого пiдходу з врахуванням варiанту порушення репродуктивноi функцii, бажання контрацепцii, вмiсту жировоi тканини та факторiв ризику виникнення синдрому непереносимостi гестагенiв:

тАУ пацiiнткам з гiпоестрогенними ДМК показанi комбiнованi естроген-гестагенi препарати в циклiчному режимi, або, при бажаннi вiдновити репродуктивну функцiю тАУ замiсна терапiя з мiнiмальним вмiстом естрогенiв та адекватним вмiстом гестагенiв;

тАУ пацiiнткам з НЛФ показано застосування гестагенiв в РЖРЖ фазу циклу;

тАУ пацiiнткам з гiперестрогенними ДМК, враховуючи високу частку жiнок з надмiрними показниками вмiсту жировоi тканини та РЖМТ в цiй клiнiчнiй групi, оптимальним i мiсцеве застосування гестагенiв, або тАУ при бажаннi вiдновлення репродуктивноi функцii тАУ селективнi сучаснi гестагени в циклiчному режимi.


ПЕРЕЛРЖК ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛРЖКОВАНРЖ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦРЖРЗ

1. Лiкування метроррагii у жiнок з синдромом непереносимостi гестагенiв // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. тАУ Киiв, 2002. тАУ № 5. тАУ С.102-105. (Особисто автором проводилось клiнiко-iнструментальне обстеження хворих, аналiз даних, узагальнення результатiв, пiдготовка до друку). Спiвавт.: Татарчук Т.Ф.

2. Неконтрацептивные эффекты гестагенов: критерий индивидуального подхода к назначению гормональной контрацепции // Репродуктивное здоровье женщины. тАУ К., 2006. тАУ № 1. тАУ С.177-181. (Автором особисто проводився огляд лiтератури, первинне обстеження хворих, узагальнення та аналiз результатiв, пiдготовка до друку). Спiвавт.: Татарчук Т.Ф., Шевчук Т.В.

3. Клинико-патогенетические варианты, диагностика и лечение дисфункциональных маточных кровотечений у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. тАУ 2004. тАУ № 2(18). тАУ С.65-72. (Автором особисто проведено огляд лiтератури, аналiз та узагальнення даних, пiдготовка до друку). Спiвавт.: Татарчук Т.Ф., Булавенко О.В.

4. Анатомия и физиология репродуктивной системы // Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред.Татарчук Т.Ф., Сольского Я.П. тАУ К.: Заповiт, 2003. тАУ С.8-32. (Особисто автором проведено огляд лiтератури, набiр матерiалу, аналiз даних). Спiвавт.: Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П., Регеда С.И.

5. Принципы диагностики и лечения дисфункциональных маточных кровотечений в репродуктивном возрасте // Doctor. тАУ 2004. тАУ № 4. тАУ С.97-101. (Особисто автором проводився огляд лiтератури, аналiз та узагальнення даних). Спiвавт.: Татарчук

Вместе с этим смотрят:


РЖсторiя виникнення та розвитку масажу


Аборты


Аденовирусная инфекция


Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть


Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв