Хiмiко-токсикологiчне дослiдження лiкарського препарату "Тетлонг-250"
МРЖНРЖСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОтАШЯ УКРАРЗНИ
ЛЬВРЖВСЬКИЙ НАЦРЖОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНРЖВЕРСИТЕТ
РЖМЕНРЖ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО
КАФЕДРА ТОКСИКОЛОГРЖЧНОРЗ РЖ АНАЛРЖТИЧНОРЗ ХРЖМРЖРЗ
СПЕЦРЖАЛЬНРЖСТЬ 7.110202 тАЮКЛРЖНРЖЧНА ФАРМАЦРЖЯ"
Дипломна робота
ХРЖМРЖКО-ТОКСИКОЛОГРЖЧНЕ ДОСЛРЖДЖЕННЯ ЛРЖКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ тАЮТЕТЛОНГ-250тАЭ
Допущена до захисту:
Завiдувач кафедри токсикологii i аналiтичноi хiмii,
канд. фарм. наук, доцент Галькевич РЖ.Й.
Науковий керiвник роботи старший науковий працiвник,
канд. фарм. наук Демчик О. Г
Студент-дипломник
Шевчик У.М.
Львiв - 2006
Змiст
Актуальнiсть теми
Роздiл 1. Огляд лiтератури
1.1 Соцiальна небезпека пияцтва i алкоголiзму
1.2 Алкоголiзм - гостра медична проблема
1.3 Перетворення етилового алкоголю в печiнцi
1.4 Фармакологiчнi аспекти лiкування алкоголiзму
1.5 Засоби для корекцii порушень при алкоголiзмi, токсико - та наркоманiях
1.6 Використання препаратiв дисульфiраму в комплексному лiкуваннi залежностi вiд алкоголю
1.7 РЖсторiя становлення препарату "Тетлонг-250"
1.8 Фiзичнi та хiмiчнi властивостi тАЮТетлонгу-250тАЭ
1.9 "Тетлонг-250" - новий фармацевтичний препарат для лiкування наркоманii i алкоголiзму
1.10 Недолiки застосування традицiйних лiкарських форм дисульфiраму - еспераль-iмплант, тетурам, антабус
1.11 Переваги iнтАЩiкцiйних пролонгiв дисульфiраму
Роздiл 2. Експериментальна частина
2.1 Дослiдження реакцiй комплексоутворення дисульфiраму: наукове обТСрунтування i розробка методу
2.2 РЖдентифiкацiя "Тетлонгу-250" за допомогою методу хроматографii в тонкому шарi сорбенту
2.3 Кiлькiсне визначення "Тетлонгу-250" фотоколориметричним методом
2.3.1 Наукове обТСрунтування i розробка методу
2.3.2 Побудова калiбрувального графiка
2.4 Методика кiлькiсного визначення тАЮТетлонгу-250" (дисульфiраму) в бiологiчних обтАШiктах
2.4.1 Пiдготовка проби
2.4.2 Опис методики
2.5 Дослiдження елiмiнацii препарату тАЮТетлонг-250тАЭ в бiлих щурiв ри одноразовому внутрiшньомтАШязевому введеннi
Загальнi висновки
Список лiтератури
Проблема боротьби з алкоголiзмом займаi важливе мiсце в соцiальному планi оздоровлення населення Украiни.
Значне поширення вживання спиртних напоiв повтАЩязане з ейфоруючою iх дiiю, що сприяi лише покращенню психологiчних контактiв.
За даними обласного наркологiчного диспансеру у Львiвськiй областi в 2004 роцi на облiку було зареiстровано 32340 хворих на алкоголiзм, з них пролiковано 4 311 чоловiк, а в 2005 роцi ця цифра становила 32293 чоловiка i 6557 чоловiк вiдповiдно. Тiльки з цих даних видно, наскiльки актуальною i дана проблема.
Засоби для лiкування алкоголiзму широко використовуються в наркологiчнiй i психiатричнiй практицi. Важливим аспектом використання цiii групи препаратiв i iх вiдносна безпечнiсть при лiкуваннi хворих у лiкувальних установах, що характеризуiться вiдношенням: ефективнiсть/ризик i зовсiм невисока безпечнiсть iх використання в амбулаторних умовах та при самостiйному лiкуваннi. Вiдомий досить широкий спектр побiчних ефектiв цих лiкарських засобiв: гепатотоксичний, кардiотоксичний, нейротоксичний, нефротоксичний та алергiчний. Окрiм того, хворий може просто померти вiд звичайного передозування цих засобiв при самостiйному лiкуваннi i вживаннi алкоголю.
В цьому планi "Тетлонг-250" i одним з найбiльш ефективних i надiйних сучасних засобiв, що використовуються при лiкуваннi алкоголiзму, як в гострому перiодi, так i в перiодi реабiлiтацii як пiдтримуючий середник.
Разом з тим методи хiмiко-токсикологiчного аналiзу "Тетлонгу-250", як i iнших засобiв проти алкоголiзму, вивченi недостатньо. Вiдсутнi надiйнi методи iдентифiкацii та кiлькiсного визначення "Тетлонгу-250", неопрацьованими залишаються методи видiлення препарату з кровi та сечi, а тому - вiдсутнi методи контролю лiкування хворих препаратами вiд алкоголiзму (особливо дисульфiрамом у таблетках при самостiйному лiкуваннi).
Звiдси випливаi, що вивчення методiв хiмiко-токсикологiчного аналiзу "Тетлонгу-250" i актуальним.
Мета та завдання дослiдження
Метою наших дослiджень i опрацювання методiв хiмiко-токсикологiчного аналiзу препарату "Тетлонг-250".
Для вирiшення цiii мети теми поставлено такi завдання:
Вивчити умови iдентифiкацii препарату за допомогою хроматографii в тонкому шарi сорбенту.
Дослiдити можливiсть реакцii комплексоутворення препарату з iонами металiв.
Розробити i опрацювати методики iдентифiкацii i кiлькiсного визначення препарату "Тетлонг-250" в обтАЩiктах бiологiчного походження (сечi, кровi).
Дослiдити елiмiнацiю препарату "Тетлонг-250" за розробленою методикою пiсля одноразового введення його бiлим щурам.
Наукова новизна роботи
Опрацьовано новi реакцii iдентифiкацii препарату "Тетлонг-250", придатнi для виявлення його i кiлькiсного визначення в обтАЩiктах бiологiчного походження (в кровi, сечi), а саме:
дослiджено умови комплексоутворення препарату з iонами металiв;
дослiджено спектри вбирання утворених комплексних сполук;
проведено хроматографiчне дослiдження препарату i його основного метаболiту в тонкому шарi сорбенту;
розроблено методику видiлення препарату i його основного метаболiту з бiологiчних обтАЩiктiв для його iдентифiкацii i кiлькiсного визначення.
Практичне значення роботи
Складенi i опрацьованi методики видiлення дисульфiраму - дiючоi речовини "Тетлонгу-250" з кровi та сечi, iдентифiкацii та кiлькiсного визначення його у виглядi основного метаболiту можуть бути придатнi i рекомендованi для використання в токсикологiчних лабораторiях судово-медичних експертиз i клiнiчних лабораторiях для проведення експрес-дiагностики можливих гострих отруiнь при передозуваннi препарату "дисульфiрам" в таблетках з метою надання квалiфiкованоi медичноi допомоги, а також - контролю за лiкуванням.
За багато столiть до нашоi ери людям були вiдомi напоi, що викликають сптАЩянiння. Готували iх iз зернових культур, картоплi, буряка, плодiв, ягiд, меду та iн.
РЖ лише у VI-VII столiттях в арабських краiнах навчились отримувати з виноградного вина чистий спирт, якому дали назву "аль-коголь", що означаi "дещо тонке", "задурманююче". А в середньовiчнiй РДвропi спирт спочатку називали "аква вiта", тобто "вода життя". Однак, при ближчому знайомствi з ним було виявлено його згубну дiю на органiзм людини i тi наслiдки, якi вiн викликаi. Тому його заслужено стали називати "водою горя" та "водою смертi", i ще в глибоку давнину старались боротися з виробництвом таких напоiв i iх вживанням. РЖ тим не менше, в цьому ж середньовiччi вживання алкоголю - пияцтво вважалось ознакою сили i мужностi рицарiв, iх геройством за вмiння багато пити i iсти, хоча iх пiзнiше пiддавали публiчному тiлесному покаранню, вiдсилаючи iх на галери, вiдрiзали вуха i заливали в горло розплавлений свинець. Та, незважаючи на такi жорстокi тортури ще в давнину за вживання алкоголю, пияцтво досi не припинилось. Навпаки, його виробництво стало нелегально поширюватись, особливо в селах у виглядi самогону. Величезна руйнiвна шкода, яку завдаi алкоголь здоровтАЩю людини, значнi матерiальнi втрати вiд пияцтва сьогоднi не викликають сумнiву [42, 44, 45].
Бiльше того, за даними ВООЗ, швидке зростання виробництва алкогольних напоiв, все бiльш iх поширення, iх згубна дiя на органiзм людей перетворили пияцтво i алкоголiзм тепер у серйозну соцiальну i медико-бiологiчну проблему [2, 9, 43, 55].
В краiнах РДвропи, наприклад, вживання алкоголю за останнi 20 рокiв збiльшилось на 50-300%, причому з загрозливою швидкiстю воно стало поширюватись серед жiнок i дiтей-пiдлiткiв [2, 17].
До соцiальних наслiдкiв пияцтва i алкоголiзму слiд вiднести:
скорочення життя людини в середньому на 15-20 рокiв у порiвняннi до людей, що не зловживають алкоголем. Алкоголiзм, як причина смертi, в усьому свiтi займаi нинi третi мiсце пiсля онко- i серцевосудинних захворювань, до яких вiн також маi пряме вiдношення;
iз-за вини хворих на алкоголiзм постiйно страждають сiмтАЩi, нерiдко вони розпадаються;
алкогольна iнтоксикацiя органiзму людини, як правило, призводить до народження фiзично i психiчно неповноцiнних дiтей, до деградацii особистостi;
алкоголiзм призводить до аварiй i нещасних випадкiв на виробництвi, до ДТП, до службових зловживань, до необдуманих дiй, що тягнуть за собою кримiнальну вiдповiдальнiсть i т.д.;
алкоголiзм призводить до рiзкого зниження захисних сил органiзму (iмунiтету), внаслiдок чого такi люди пiддаються пiдвищеного ризику до захворювань туберкульозом та на ВРЖЛ-iнфекцiю;
алкоголiзм прискорюi скочування людини до наркоманii.
Алкоголiзм - захворювання, що викликаiться систематичним вживанням спиртних напоiв. Характеризуiться наявнiстю патологiчного потягу до них i призводить до психiчних i фiзичних розладiв i порушень соцiальних стосункiв особи, яка страждаi вiд цього захворювання.
Значне поширення вживання спиртних напоiв повтАЩязане з ейфоризуючою iх дiiю, на органiзм людини особливо в молодому вiцi. До 82% осiб вiком до 16-18 рокiв уже знайомi зi смаком спиртного. Однак ще бiльш загрозливо розвиваiться алкоголiзм у дiтей 6-10-ти рокiв з усiма наслiдками цiii хвороби. РЖ, як не прикро, перша порцiя алкоголю iм була запропонована не чужими особами, а своiми рiдними батьками пiд час застiлля.
Так, вiдомий випадок захворювання алкоголiзмом хлопчика чотирьох рокiв, якому ще в 7-ми-мiсячному вiцi давали щоденно по 10-20 г, а пiсля року - 30-60 г горiлки, розведеноi солодкою водою, для заспокоiння болiв в шлунку. В дитини зтАЩявився потяг до алкоголю, без якого вiн не мiг заснути. На третьому роцi життя в хлопчика виявилась затримка розумового розвитку, мова стала повiльною i нечiткою. Далi зник апетит, почалось виснаження органiзму. Незважаючи на проведене фахове лiкування, хлопчик помер через три мiсяцi вiд цирозу печiнкитАж
А донедавна ще побутувала думка: якщо дiтей привчати до горiлки ще з грудного вiку, поступово пiдвищуючи дозу спиртного до 2-3-х рюмок, то вони не будуть пити, коли стануть дорослими (!?.).
Так, дослiдження, проведенi Братусем В.С. i Сидоровим [1, 17], дозволили встановити, що дiти 8-10-рiчного вiку, якi привчились пити алкоголь разом з батьками в колi сiмтАЩi, вважали пияцтво нормальним явищем. Мало того, вони вважали приймання алкоголю хоробрiстю, мужнiстю i неабиякою зверхнiстю над своiми ровесникамитАж [17].
Окрiм того, злободеннiсть проблеми боротьби з алкоголiзмом тiсно повтАЩязана з безперервним ростом захворюваностi алкогольним цирозом печiнки в промислово розвинутих краiнах. Дослiдження, проведенi за останнi десятилiття в рядi краiн Захiдноi РДвропи i в США пiд егiдою ВООЗ, показали, що це важке захворювання призводить до важкоi iнвалiдностi та значного скорочення життя людини саме внаслiдок розвитку жировоi дистрофii печiнки, опiсля - гепатиту i, на кiнець, - цирозу, однiii з основних причин смертi при алкоголiзмi [26, 27].
Цироз печiнки при алкоголiзмi розвиваiться повiльно i поступово, - тим вiн i пiдступний. РЖ, як правило, одночасно з цирозом печiнки розвиваiться i панкреатит - важке запалення пiдшлунковоi залози з рiзким пригнiченням ii функцiй, що тягне за собою виникнення iнших хвороб - цукрового дiабету i нирковоi недостатностi. Та хоча гострi симптоми цього процесу повiльно затихають, насправдi вiн не зупиняiться i переходить в хронiчну форму, викликаючи наростаюче ослаблення дiяльностi серцевоi, нервовоi, кровотворноi систем та iн. РЖ якщо людинi вчасно не надати квалiфiковану медичну допомогу, хвороба прогресуi далi навiть при повному утриманнi вiд алкоголю. Через 3-4 роки пiсля появи таких симптомiв хворi вмирають.
Ось чому проблема боротьби з алкоголiзмом i не тiльки соцiальною, а й гострою медичною проблемою.
Етиловий алкоголь майже повнiстю всмоктуiться з шлунку i тонкого кишечника в систему кровообiгу i швидко досягаi печiнки. Бiля 95% введеного в органiзм алкоголю оксидуiться в печiнцi, останнi 5% в незмiнному виглядi видiляються з сечею та видихуваним повiтрям. Таким чином, печiнка i iдиним органом i, як побачимо далi, своiрiдною бiохiмiчною лабораторiiю органiзму, що здатна ефективно захищати його вiд згубноi дii етану та iнших ксенобiотикiв. Швидкiсть перетворення етанолу в печiнцi до кiнцевих продуктiв - СО2 i води становить 0,1 г чистого алкоголю на 1 кг маси тiла за 1 год., тобто бiля 7-8 г за годину. Таким чином, печiнка дорослоi людини з масою тiла 70-80 кг при максимумi своiх метаболiчних здатностей може знешкодити до 180 г чистого алкоголю, видiливши при цьому 1400 ккал тепловоi енергii.
Спочатку етанол в печiнцi перетворюiться в оцтову кислоту, яка, зтАЩiднуючись з коензимом А, утворюi ацетил-коензим А i в його складi оксидуiться по циклу Кребса через стадiю трикарбонових кислот до СО2 i води за схемою (див. схему).
Утворений при окисленнi етанолу ацетальдегiд - надзвичайно реакцiйна i токсична сполука, що легко вступаi в реакцiю з SH - та NH2-групами бiлкiв i фосфолiпiдами клiтинних мембран, рiзко порушуючи iх функцiю. Ацетальдегiд, як i алкоголь, знижуi регенеративну функцiю печiнки та синтез нею альбумiну й iнших важливих бiлкiв, що приймають участь в захисних iмунних реакцiях органiзму. Знижуiться також синтез сечовини, що негативно впливаi на детоксикацiйну функцiю печiнки, оскiльки пiд час синтезу сечовини печiнка звтАЩязуi поступаючий з кишечника амiак [23, 25].
Хронiчне вживання алкоголю призводить до зниження здатностi печiнки оксидувати ацетальдегiд, в результатi чого його рiвень в кровi i печiнцi пiдвищуiться, що i своiрiдним самозахистом органiзму вiд алкоголю. Однак, цей захист i досить слабким i недовготривалим.
Саме токсичнiсть ацетальдегiду i використовуiться для лiкування хворих алкоголiзмом з допомогою фармацевтичного препарату "дисульфiрам", який гальмуi перетворення ацетальдегiду в ацетат на стадii метаболiзму алкоголю.
Систематичне вживання алкоголю призводить до рiзкоi потреби печiнкою кисню, оскiльки значна частина його витрачаiться на оксидацiю етанолу, швидкiсть якоi зростаi при цьому на 50-100%. В результатi найбiльше терплять вiд недостачi кисню гепатоциди i тому розвиваються некрози паренхiми печiнки.
Таким чином, перевантаження окислювальноi здатностi печiнки етанолом неминуче призводить до серйозних зривiв у роботi цього органу.
Окрiм того, важливу роль в механiзмах алкогольного отруiння печiнки в ходi метаболiзму етанолу вiдiграi пiдвищене утворення нестiйких хiмiчних сполук, молекул або фрагментiв молекул, що мiстять на зовнiшнiх атомних орбiталях неспарений електрон - так званих вiльних радикалiв. Деяка незначна кiлькiсть таких радикалiв завжди утворюiться в ходi клiтинних оксидацiйних реакцiй. Однак, вони швидко нейтралiзуються антиоксидантами, якi i в клiтинах. Одним iз таких антиоксидантiв i вiтамiн Е (α-токоферол). Антиоксиданти передають вiльним радикалам в клiтинах вiдсутнi електрони, надаючи iм стiйкостi. В протилежному випадку молекули ненасиченоi жирноi кислоти, що входять в склад фосфолiпiдiв клiтинних мембран, самi набувають вiльнорадикальну форму i приiднують кисень, утворюючи при цьому сполуки, що мають високореактивну групу iз двох атомiв кисню - О - О - , один з яких маi неспарений електрон. Такi сполуки називаються пероксидами. Пiсля утворення пероксидiв лiпiдiв ця реакцiя стаi ланцюговою i некерованою (хоча в даний час i можливостi лише профiлактики ii), тобто здатною на самопрогресування, а весь процес носить назву пероксидноi оксидацii лiпiдiв клiтинних мембран, що детально було дослiджено вченими лише в 1972 [8] роцi та доведено до логiчних висновкiв ними в 1981 роцi [50].
Надмiрний процес пероксидноi оксидацii лiпiдiв маi надзвичайно шкiдливу дiю на живий органiзм, оскiльки призводить до значних порушень структури i функцii клiтинних мембран, тобто викликаi iх посилений рiст - утворення пухлин [50].
Патологiчний потяг до алкоголю i стрижневим синдромом залежностi, його динамiка маi провiдне значення в ефективностi лiкування та прогнозi перебiгу цiii залежностi. Тому пiдвищення ефективностi лiкування алкогольноi залежностi i однiiю з основних проблем сучасноi психiатрii i наркоманii. Це обумовлено як високими показниками поширення цього захворювання, так i в значнiй мiрi частотою рецидивiв хронiчного алкоголiзму пiсля проведеного лiкування [32, 33]. На етапi становлення i стабiлiзацii ремiсii в комплексному лiкуваннi залежностi вiд алкоголю значну роль вiдiграi сенсибiлiзуюча терапiя - застосування лiкзасобiв, що викликають пiдвищену чутливiсть (сенсибiлiзацiю) до алкоголю i його непереносимiсть (iнтолерантнiсть).
Прийнято вважати, що пероральний прийом препаратiв, якi мають сенсибiлiзуючу дiю до алкоголю, утруднюi контроль за лiкуванням, хоча даi можливiсть припинити його, коли завгодно [36, 38]. При застосуваннi цих препаратiв вживання алкоголю стаi фiзично неможливим через виникнення вкрай неприiмних, загрозливих життю станiв, тобто утворюiться в органiзмi так званий "клiнiчний захист", що протидii дальшому вживанню алкоголю. Жах перед можливими важкими наслiдками вживання алкоголю дозволяi попереджувати виникнення "зривiв" i рецидивiв хвороби, утримувати пацiiнтiв у станi ремiсii [32, 33].
Найбiльш вiдомим, що завоював популярнiсть серед сенсибiлiзуючих препаратiв при лiкування алкоголiзму, i дисульфiрам (тетурам, антобус, радотер, еспераль). Дисульфiрам для медичних цiлей був синтезований в 1946 роцi Дж. Хальдом i, починаючи з середини минулого столiття препарат стали застосовувати для лiкування хронiчного алкоголiзму [38, 39].
Механiзм дii дисульфiраму обумовлений впливом на метаболiзм етилового спирту в органiзмi, а саме - iнгiбуванням дii фермента альдегiддегiдрогенази, тобто перериваi дальший процес метаболiзму етанолу на стадii утворення ацетальдегiду [23, 25]. Окрiм того, дисульфiрам перетворюiться в органiзмi в диетилдiокарбамiнову кислоту, яка блокуi iони металiв i сульфгiдрильнi групи iнших ферментiв, що приймають участь в бiотрансформацii етанолу [23, 25].
У випадку вживання спиртного на фонi прийому дисульфiраму пiдвищуiться рiвень концентрацii промiжного метаболiту етанолу - ацетальдегiду. Клiнiчно це проявляiться виникненням цiлого ряду надзвичайно неприiмних вiдчуттiв: почервонiнням i вiдчуттям жару на обличчi i тiлi, вiдчуттям стиснення грудей та затрудненим диханням, пiдвищеним шумом та пульсацiiю в головi, ознобом, тахiкардiiю, порушенням ритму роботи серця, зниженням артерiального тиску аж до колаптоiдного стану, багаторазовою рвотою, судомами.
Саме ця властивiсть дисульфiраму - затримувати метаболiзм етанолу на етапi ацетальдегiду, що викликаi токсичну дiю на органiзм, i послужила основою для широкого застосування препарату в якостi лiкувального засобу у хворих хронiчним алкоголiзмом. Слiд також вiдмiтити, що, не дивлячись на тривалий досвiд застосування дисульфiраму в терапii алкоголiзму, данi про його ефективнiсть суттiво вiдрiзняються. РЖснують повiдомлення про досить низьку, в порiвняннi з плацебо, ефективнiсть лiкування у випадку жорсткого контролю прийому препарату [31, 38] ; в iнших роботах продемонстрована значно бiльш висока клiнiчна ефективнiсть [38]. Показано ризик розвитку ускладнень, звтАЩязаних iз вживанням дисульфiраму - гепатитiв, полiневритiв, антабусних психозiв, можливiсть iндивiдуальноi непереносимостi препарату. Тим не менше, в деяких краiнах, наприклад в Данii, де дисульфiрам був вперше запропонований до медичного застосування, препарат дотепер успiшно використовуiться для терапii хронiчного алкоголiзму [32, 33]. РЖншi засоби, що застосовуються для сенсибiлiзацii до алкоголю (метронiдазол, фуразолiзон, фурадонiн, тинiдазол i iн), менш токсичнi, але й ефект iх при застосуваннi i менше виражений.
Наявнi причини пояснюють високий iнтерес спецiалiстiв-наркологiв до нового препарату фiрми LDP (Laboratoire de Developpement Pharmaceutique, Францiя) - "Лiдевiну", який зтАЩявився у нас в 90-тi роки. В склад лiдевiну входять: дисульфiрам - 500 мг, нiкотинамiд (вiтамiн В3) - 0,3 мг, аденiн (вiтамiн В4) - 0,5 мг. Механiзм дii лiдевiну обумовлений фармакологiчними властивостями його компонентiв: дисульфiрам iнгiбуi фермент альдегiддегiдрогеназу, i у випадку вживання алкоголю в органiзмi накопичуiться ацетальдегiд, що викликаi токсичну дiю; вiтамiни групи В i основною складовою коензиму нiкотинамiд-аденiн-динуклеотиду (НАД), який бере участь в метаболiзмi алкоголю в органiзмi i, зокрема, прискорюi утворення ацетальдегiду. Поiднання дисульфiраму з вiтамiнами групи В забезпечуi:
1) вираженi прояви алкогольно-дисульфiрамовоi реакцii при малих дозах препарату i алкоголю;
2) зменшення токсичностi дисульфiраму;
3) зниження частоти i рiвня появи побiчних наслiдкiв;
4) одночасну профiлактику алкогольних полiневритiв i гiповiтамiнозiв. Лiдевiн приймаiться всередину, добре всмоктуiться iз шлунково-кишкового тракту, депонуiться в жировiй тканинi. Максимальний терапевтичний ефект досягаiться через 12 годин пiсля прийому препарату i може зберiгатись протягом декiлькох дiб пiсля припинення лiкування [13, 37].
Хворих алкоголiзмом iз задовiльним загальним станом здоровтАЩя лiкують самим дисульфiрамом, бо вiн настiльки сильно iнгiбуi фермент альдегiддегiдрогеназу, що в результатi цього кумулюiться високотоксичний метаболiт алкоголю - ацетальдегiд. Стан, який вiн викликаi, i настiльки неприiмний, що пропадаi бажання вiдчути його знову. Можливо, таким чином вдаiться поповнити недостачу вольових зусиль.
Однак, алкоголiзм - це захворювання психiки, i тому таке лiкування не може повнiстю вирiшити цю проблему i ii потрiбно вирiшувати на психологiчнiй основi. РЖнодi хворому, що лiкуiться дисульфiрамом, пропонують пробну дозу алкоголю, щоб вiн пiд контролем лiкаря перенiс важкий стан пiсля цього. Однак проводити такий тест недоцiльно, бо i вiдомi летальнi випадки таких експериментiв при iх проведеннi. Типова реакцiя розвиваiться через 5 хв. пiсля прийому алкоголю i супроводжуiться генералiзованим розширенням судин, зниженням артерiального тиску, посиленою пiтливiстю, задухою, головними болями, болями в грудях, нудотою i блювотою. Така реакцiя призводить до розвитку судом i колапсу. Аналогiчнi симптоми викликаi паральдегiд при прийомi його на фонi дисульфiраму. Абсолютно зрозумiло, що не можна давати хворому дисульфiрам без детального пояснення того, що прийом алкоголю через декiлька хвилин може привести до дуже серйозних наслiдкiв.
Взаiмодiя дисульфiраму з етанолом давно вiдома працiвникам в гумовiй промисловостi. Однак з лiкувальною метою його почали застосовувати пiсля проведення спостережень двома датськими фармакологами, якi використовували дисульфiрам як протиглисний засiб. У доктора Холда виникло припущення про те, що дисульфiрам звтАЩязуi iони мiдi i може мати антигельмiнтнi властивостi, оскiльки в склад деяких ферментiв оксидацiйноi системи кишкових паразитiв входить мiдь [28]. Подiбнi ферментнi системи i i в органiзмi вищих тварин та в людини. В звтАЩязку з тим були проведенi експериментальнi дослiдження на iнфiкованих кроликах. Отриманi результати пiдтвердили це припущення, що дало основу для подальших дослiджень дисульфiраму в клiнiчних умовах. У вiдповiдностi до дiючих вимог лiкарський препарат не призначають хворому до того часу, поки дослiдник сам не прийме хоча би подвiйну дозу препарату, яку передбачаiться використовувати, як терапевтичну. При цьому доктор Холд i його колега виявили, що в них виникла непереносимiсть до алкоголю. Порiвняння цих симптомiв виявило iх iдентичнiсть. Тому не було сумнiвiв, що iдиною причиною цього могли бути таблетки дисульфiраму, оскiльки вони були прийнятi тiльки двома дослiдниками. Вживання цього препарату третiм членом лабораторii також пiдтвердило отриманi результати. При проведеннi дальших дослiджень був встановлений механiзм дii дисульфiраму [18, 31].
Отже, необхiдною умовою для початку лiкування дисульфiрамом i повна згода i спiвпраця пацiiнта при постiйному проведеннi лабораторних дослiджень.
Тому лiкування дисульфiрамом слiд проводити пiд наглядом лiкаря або членiв сiмтАЩi. Лiкування починають з 800 мг/добу дисульфiраму протягом 3-х днiв, опiсля - по 400 мг двiчi на тиждень. Альтернативний прийом - щоденно по 100-200 мг.
Вживання алкоголю на цьому фонi може викликати дисульфiрамову реакцiю навiть через два тижнi пiсля останнього прийому препарату. У випадках резистентностi до препарату його дозу можна подвоiти. Дисульфiрам можна приймати протягом 6-12 мiсяцiв. З часом ризик виникнення рецидиву вживання алкоголю зменшуiться. Однак, якщо пiсля проведеного лiкування рецидив повторився, курс лiкування дисульфiрамом можна повторити.
До цiii групи належать препарати, що застосовуються, головним чином, для лiкування алкоголiзму, а також такi, що сприяють вiдвиканню вiд тютюнопалiння. Однак, надiйного засобу патогенетичноi фармакотерапii алкоголiзму дотепер не знайдено. Фармацевтичнi препарати застосовують в основному для знаття явищ абстиненцii або ж для створення негативноi умовно-рефлекторноi реакцii на алкоголь. В цьому випадку за спецiальною методикою пацiiнтам призначають засоби для викликання рвоти (апоморфiну гiдрохлорид, еметину гiдрохлорид), а також такi, що змiнюють метаболiзм алкоголю в органiзмi (дисульфiрам, метронiдазол, цiанамiд).
Зняття та полегшення явищ абстиненцii досягаiться з допомогою транквiлiзаторiв i седативних засобiв, альфа-адреноблокаторiв (бутироксан), налоксону. При лiкуваннi хворих алкоголiзмом iнодi ефективнi нейролептики, антидепресанти, вiтамiни i iншi лiкарськi засоби, якi покращують метаболiчнi процеси в органiзмi.
Вiдома шкода людинi, що завдаiться iй вживанням нiкотину у виглядi тютюнопалiння, розглядаiться тепер як наркоманiя. РЖ боротися з цiiю згубною звичкою без застосування фармакотерапii досить важко.
Препарати, що використовуються для боротьби з нiкотиновою залежнiстю, включають засоби замiнноi терапii (нiкотин, анабазин, цитизин, лобелiн), а також засоби заспокiйливоi дii - седативнi, транквiлiзатори i iншi.
При регулярному вживаннi алкогольних напоiв поступово формуiться патологiчний потяг до спиртного. Поява такого потягу до повторного вживання алкоголю - чiткий доказ того, що в людини розвиваiться хронiчний алкоголiзм.
Хворобливий потяг до алкоголю виникаi, як правило, не вiдразу, вiн зтАЩявляiться поступово, а головне - непомiтно. При цьому важливо знати: такий потяг розвиваiться, як при помiрному, навiть контрольованому вживаннi алкоголю, так i при безконтрольному його вживаннi у виглядi мiцних напоiв.
Ейфорична дiя алкоголю полягаi в тому, що малi дози його викликають покращення настрою, самопочуття, вiн створюi вiдчуття полегшення, безтурботностi, розслабленостi i безвiдповiдальностi. Ось чому виникаi бажання вiдчути такий стан ще раз, а потiм - повторно. Тому спочатку розвиваiться привикання до алкоголю, а потiм - поступова пристрасть до нього.
В кiнцевому рахунку до лiкаря-нарколога попадають i тi, хто починав випивати маленькими дозами навiть високоякiснi "благороднi" вина в домашнiй обстановцi, чи в ресторанi, так i тi, хто починав з пива, горiлки i ще гiрше - самогону. Так розвиваiться хвороблива залежнiсть вiд алкоголю, без якого людина вже не може жити [30]. РЖ саме з цiiю метою для лiкування хворих вiд алкогольноi залежностi застосовують препарати дисульфiраму подовженоi дii.
Дисульфiрам - тетратiурамдисульфiд (тетурам, антабус, еспераль) - протягом останнiх 50 рокiв успiшно використовуються в терапii хронiчного алкоголiзму, як сенсибiлiзуючий органiзм засiб. Вiн вживаiться, як протиалкогольний середник, в гострому перiодi i, як пiдтримуючий середник - в перiод реабiлiтацii. Препарат може застосовуватись як перорально, так i для iмплантацii пiд шкiру чи мтАЩязи для створення його депо [32, 33, 46].
Використання дисульфiраму для пролонгованоi дii виявило його високу терапевтичну активнiсть при незначнiй кiлькостi побiчних ефектiв та ускладнень. Бiльше того, 70% хворих, яким iмплантували препарат "Еспераль", навiть через 12 мiсяцiв утримувались вiд вживання алкоголю.
Однак, в останнi десятилiття використання дисульфiраму зменшилось, позаяк зтАЩявилися публiкацii про виникнення ускладнень у виглядi гепато-, кардiо- та нейротоксикозiв. З нашого погляду, це звтАЩязано iз застосуванням великих доз дисульфiраму. Про таку дiю його малих доз повiдомлень в лiтературi не знайдено.
В 1984 роцi лiкарем-наркологом Собетовим Б.Г. було розроблено iнтАЩiкцiйну форму дисульфiраму у виглядi 25% розчину пiд назвою "Тетлонг-250". Препарат проявляi довготривалу дiю i захищений патентами Украiни та Росii; з успiхом зарекомендував себе в комплексному лiкуваннi залежностi вiд алкоголю.
Метою дослiдження авторiв [32, 33] було вивчення можливостей використання препарату з цiiю метою в терапii алкогольноi залежностi.
Як показали клiнiчнi спостереження [32, 33, 46], виникнення дисульфiрам-алкогольних реакцiй при порушеннi режиму тверезостi хворими протягом часу вiд 1 тижня до 3-х мiсяцiв, свiдчать про його довготривалу активнiсть.
В процесi вивчення препарату була виявлена його додаткова дiя - стимулюючий, транквiлiзуючий та антидепресивний вплив.
РЖ хоча за даними авторiв препарату [32, 33], як пiсля домтАЩязевого його введення хворим, так i першi три доби характеризувалися майже в усiх обстеженнях неприiмними субтАЩiктивними вiдчуттями: бiль в мiсцi iнтАЩiкцii, гiпергiдроз, астенiя, порушення сну, погiршення апетиту, головний бiль. Опiсля, на 4-5-ту добу цi субтАЩiктивнi реакцii зникали без додаткового лiкування.
Ефективнiсть препарату при лiкуваннi хронiчних алкоголiкiв становила в установах МОЗ 69% i в установах МВС - 94%.
Пiсля проведених клiнiчних дослiджень Фармакологiчний Комiтет МОЗ Украiни видав 30 березня 1995 року дозвiл на терапевтичне застосування препарату "Тетлонг-250" для лiкування хронiчного алкоголiзму [32, 47].
Дисульфiрам вперше був синтезований в 1881 роцi Гродським.
Опiсля синтез цього препарату пiд назвою "Антабус" здiйснили вченi Дж. Халд, Е. Якобсен та Мартенсен-Ларсен у 1945 роцi в Данii, а в 1954 роцi французький вчений К. Марi дещо вдосконалив цей метод i вiдтодi до 2000 року дисульфiрам пiд назвою "Еспераль" у виглядi таблеток регулярно iмпортувався в колишнiй СРСР та краiни СНД.
Незалежно до цього в 1972 роцi, вперше в СРСР, лiкарем-наркологом Собетовим Борисом Георгiiвичем було розроблено унiкальну методику iмплантацii дисульфiраму пiд назвою "Еспераль-iмплант" i серiю хiрургiчного iнструментарiю для цiii мети. За впровадження iх в медичну практику вiн був нагороджений срiбною медаллю ВДНГ СРСР i багатьма дипломами.
Протягом 35-ти рокiв Собетов Б.Г. займаiться розробкою нових антиалкогольних, антинаркотичних i антинiкотинових засобiв, якi захищенi патентами багатьох краiн, а iх автор затверджений керiвником нацiональноi програми Украiни по створенню нових лiкарських препаратiв у наркологii.
Собетов Б.Г. i представником Украiни в Мiжнародному Комiтетi по алкогольнiй i наркотичнiй залежностi.
В 1984 роцi ним створена iнтАЩiкцiйна форма дисульфiраму з новими фармакологiчними властивостями, яка значно розширила межi застосування препарату в терапii алкоголiзму i наркоманii пiд назвою "Тетлонг-250".
В 1985 роцi цей препарат був представлений Урядовiй Комiсii ЦК КПРС, очолюванiй Бабаяном Е.А., яка пообiцяла допомогти у впровадженнi "Тетлонгу-250" в арсенал лiкарських засобiв для наркологii, але, на жаль, як пiзнiше виявилось, це були тiльки пустi слова!
1992 рiк - прiоритетна дата, коли вперше в свiтi колектив дослiдникiв, очолюваний Собетовим Б.Г., вперше виявив i зареiстрував новi неспецифiчнi антинаркотичнi властивостi цього препарату, а саме: здатнiсть знижувати психологiчний потяг до наркотикiв i повнiстю знiмати спогади про наркотичну ейфорiю, про що пiзнiше неодноразово повторялось на мiжнародних конгресах в: Празi (1994 р), Лiверпулi (1995 р), Амстердамi (1996 р), Стокгольмi (1997 р), Каiрi (1997 р), Мальтi (1998 р), Вiднi (1999 р), Бахрейнi (2000 р), Киiвi (2000 р), Харковi (2002 р).
Виявленi неспецифiчнi властивостi препарату викликали i далi викликають нездоровi роздратування у бiльшостi ведучих наркологiв та психiатрiв колишнього Радянського Союзу: "Такого быть не может - это бред, фантазии автора" - ось що можна було почути вiд корифеiв в наркологii i психiатрii.
"Бред" - так вiднеслось керiвництво Всесоюзного наркологiчного центру СРСР до препарату "Тетлонг-250" у 80-тi роки. Так вiдноситься до нього i тепер значна частина наркологiв колишнього Радянського Союзу.
"Он не нужен отечественной наркологии, так как является высокотоксичным лекарственным средством - поэтому нет никакой необходимости проводить научные исследования по данному препарату. "Лимонтар", "глицин" и "биотредин", разработанные нами, решат эту проблему" - так писала проф. Комiсарова РЖ.А. в 1993 роцi в газетi "Комсомольская правда".
"Дисульфирам" - всем известный и хорошо изученный препарат, от которого отказался в настоящее время Запад, и чем может отличаться Ваш "Тетлонг-250" от нашего тетурама". "Запад и Церковь нам помогут в борьбе с наркоманией и алкоголизмом" - так говорили наркологи колишнього СРСР на Всесоюзнiй конференцii у Волгоградi в кiнцi 80-х рокiв.
"Алкомпрозат" i "налтрексон" - повиннi були стати високоефективними i альтернативними препаратами в терапii алкоголiзму i наркоманii. На це розраховували наркологи всього свiту у 80-90-тi роки минулого сторiччя. Але ефективнiсть цих препаратiв не виявилася досить високою, а висока вартiсть iх на фармацевтичному ринку рiзко обмежила коло пацiiнтiв, якi могли придбати iх на курс лiкування.
"Фантазии нездорового мозга" - так вiдповiдали "видатнi вченi" Фармакологiчного комiтету МОЗ СРСР i Росiйськоi Федерацii.
"Препараты группы дисульфирама не могут не оказывать одновременно и поэтапно пролонгированное стимулирующее, анксиолитическое и самое главное свойство - уменьшать, а в большинстве наблюдений подавлять и блокировать память на основные симптомы наркотического опьянения и улучшать психофизическое состояние пациента, страдающего зависимостями от психоактивных веществ. Это противоречит современным знаниям и теориям о дисульфираме".
"Фантазии" - так стверджували i стверджують на сьогоднi психофармакологи, наркологи i психiатри колишнього СРСР, якi краiм вуха чули про "багатофакторну" дiю препарату "Тетлонг-250", створеного у Львiвському медичному iнститутi на кафедрi психiатрii в 1984 роцi.
"За Вашим препаратом большое будущее, - так сказав академiк Ю.М. Островський - директор iнституту бiохiмii алкоголiзму в м. Гродно при зустрiчi з автором влiтку 1987 року, - Вы должны пройти долгий путь исследования, прежде чем вас признают. У нас в Гродно, в институте в настоящее время ведутся научные исследования сенсибилизирующих к алкоголю препаратов. Вы очень удачно решили идею создания инъекционного пролонга дисульфирама. За ним будущее". Цi напутнi слова покiйного академiка Юрiя Михайловича Островського i його учнiв, якi проводили дослiдження запропонованого Собетовим Б.Г. препарату "Тетлонг-250" допомогли автору у впровадженнi його в наркологiчну практику. РЖ на це було витрачено 15 довгих лiт..
Однак, препарат вже створений i з 1997 року впроваджений у наркологiчну практику та у виробництво на Украiнi за № Р/97/374/15 вiд 26.12.1997 року.
Проведенi клiнiчнi дослiдження в iнститутi неврологii, психiатрii i наркологii АМН Украiни за програмою Фармакологiчного Комiтету МОЗ Украiни зареiстрували становлення терапевтичних ремiсiй у хворих алкоголiзмом не менше, нiж у 78% випадкiв.
За досягнутi успiхи в розвитку наркологii на Украiнi Собетов Б.Г. в 1994 роцi обран
Вместе с этим смотрят:
РЖсторiя виникнення та розвитку масажу
Аборты
Аденовирусная инфекция
Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть
Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв