Виробництво очних лiкарських форм

У сучасних фармакопеях i НТД рiзних краiн до офтальмологiчних засобiв висуваються такi ж вимоги, як i до iн'iкцiйних розчинiв: вони повиннi максимально очищатися вiд механiчних i мiкробних забруднень, мати точну концентрацiю речовин, бути iзотонiчними, стерильними i стабiльними, а в окремих випадках мати пролонговану дiю i буфернi властивостi.

Крiм того, необхiдно враховувати i той факт, що фiзiологiчна область рН сльозовоi рiдини, як i рН кровi, складаi 7,4 (безболiсна), область терпимостi охоплюi рН вiд 7 до 9, причому вiдхилення в кислий бiк чутливiшi для ока. Дослiдним шляхом встановлено, що розчини з рН нижче 5,8 i вище 11.4 в 99% випадкiв викликають подразнення ока.

Для досягнення необхiдного значення рН розчинiв для очей застосовуються в основному фосфатнi, ацетатнi та iншi буфернi розчини.

Виготовлення очних лiкарських засобiв здiйснюють в асептичних умовах: це обумовлено тим, шо вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. У нормi сльозова рiдина мiстить лiзоцим, що володii здатнiстю руйнувати мiкроорганiзми, що потрапили на кон'юнктиву, проте при очних захворюваннях вмiст лiзоциму (мурамiдази) у сльозовiй рiдинi знижуiться i око виявляiться недостатньо захищеним вiд дii мiкроорганiзмiв. У зв'язку з цим, умови проведення технологiчного процесу виробництва ОЛЗ i всi пiдготовчi операцii повиннi бути такими ж, як i у виробництвi iнших стерильних лiкарських форм.

Серед офтальмологiчних ОЛЗ найбiльшу питому вагу мають очнi краплi, мазi, вставки.

Вiдповiдно до визначення Державноi фармакопеi Украiни очнi лiкарськi засобитАУ це стерильнi рiдкi, м'якi або твердi препарати, призначенi для нанесення на очне яблуко i (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мiшок. Очнi лiкарськi засоби класифiкують таким чином:

тАФочнi краплi;

тАФочнi примочки;

тАФочнi м'якi лiкарськi засоби;

тАФочнi вставки.

Крiм того, до них також належать:

тАУ офтальмологiчнi iн'iкцii:

а) субкон'юнктивальнi, якi вводять в кон'юнктивальний мiшок, звiдки лiкарська речовина дифундуi через склеру в око;

б) ретробульбарнi, якi вводять за очне яблуко;

тАФочнi спреi;

тАФмазi для повiк, призначенi для застосування на зовнiшнiй поверхнi очноi повiки;

тАФрiдини для обробки контактних лiнз тАУ стерильнi, зволожувальнi i дезiнфiкувальнi воднi розчини для зберiгання, очищення та полегшення аплiкацii контактних лiнз або контактних стекол офтальмологiчних приладiв, якi використовуються для дослiджень ока.

На сьогоднiшнiй день вимоги до препаратiв, якi застосовуються в офтальмологiчнiй практицi, значно зросли. Сучаснi фармацевтичнi кодекси, специфiкацii рiзних краiн, Державна фармакопея Украiни не роблять суттiвоi рiзницi мiж лiками для лiкування захворювань очей i парентеральними препаратами. РЖ тi i iншi повиннi бути максимально звiльненими вiд механiчних i мiкробних забруднень.

Лiкарськi засоби для очей мають бути: стерильнi, стабiльнi, iзотонiчнi (осмолярнi або осмоляльнi), мiстити точне дозування лiкарськоi речовини, не мати видимих неозброiним оком механiчних забруднень, деякi повиннi мати пролонговану дiю, зручнi в застосуваннi.

Необхiднiсть виготовлення очних лiкарських форм у асептичних умовах зумовлюiться тим, що вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. За нормальних умов слiзна рiдина мiстить особливу антибiотичну речовину тАУ лiзоцим (за сучасною класифiкацiiю ферментiв маi назву муромiдаза), який здатний до лiзису мiкроорганiзмiв, що потрапляють на кон'юнктиву. При бiльшостi захворювань очей кiлькiсть лiзоциму в слiзнiй рiдинi знижуiться, у результатi чого око стаi недостатньо захищеним вiд впливу мiкроорганiзмiв, тому застосування нестерильних лiкiв може призвести до важких наслiдкiв, iнодi навiть до втрати зору.

Проблеми уникнення мiкробного обсiменiння i псування лiкарських засобiв для очей пов'язанi з тим, що в цих лiках можуть створюватися сприятливi умови для розмноження мiкроорганiзмiв. Ступiнь ризику обсiменiння лiкiв залежить вiд багатьох чинникiв, таких як: наявнiсть патогенноi мiкрофлори у повiтрi виробничого примiщення, порушення режимiв стерилiзацii, умов застосування тощо. Мiкробна контамiнацiя неприпустима не лише з санiтарно-гiгiiнiчноi точки зору, але й з позицii збереження хiмiчноi стабiльностi лiкiв, оскiльки обсiменiння мiкроорганiзмами прискорюi розкладання лiкарських препаратiв пiд дiiю бактерiальних ферментiв i призводить до iх псування внаслiдок рiзноманiтних реакцiй (окиснення, вiдновлення, полiмеризацii тощо). У зв'язку з цим умови проведення технологiчного процесу виробництва очних лiкарських засобiв та всi пiдготовчi операцii мають бути такими, як i пiд час приготування iнших стерильних лiкарських препаратiв.

Особливо зростаi роль асептичних умов при виготовленнi очних лiкарських засобiв, що не пiдлягають термiчнiй обробцi (стерилiзацii), а також тих, що мiстять термолабiльнi лiкарськi речовини (спреi, емульсii, суспензii тощо). При нагрiваннi в них рiзко посилюються процеси кристалiзацii, флокуляцii i коалесценцii. Дотримання правил асептики тАУ iдиний спосiб забезпечення належноi якостi таких лiкiв.

На практицi це досягаiться завдяки тому, що термолабiльнi речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо простерилiзованому розчиннику або в основi для мазi в стерильному посудi, додаючи за необхiднiстю консерванти i стабiлiзатори. Для гарантування стерильностi деякi розчини фiльтрують через фiльтри, здатнi затримувати мiкроорганiзми. Наповнення первинноi тари та закупорювання теж слiд проводити в асептичних умовах. Цi манiпуляцii здiйснюються в спецiальних блоках, модулях, боксах, де ступiнь чистоти дорiвнюi класу А або В.

Очнi лiкарськi препарати, що мiстять термостабiльнi речовини, готують у виробничих примiщеннях класу С або Д з обов'язковою стерилiзацiiю (термiчною, газовою або радiацiйною).

Лiкарськi речовини, якi застосовуються у складi очних засобiв, за ступенем стiйкостi пiд час стерилiзацii умовно подiляють на такi групи, воднi розчини яких:

Ø витримують стерилiзацiю при температурi 100тАУ120 В°С протягом 30 хв без додавання стабiлiзаторiв;

Ø не витримують тепловоi стерилiзацii (антибiотики, коларгол, протаргол, срiбла нiтрат, дезоксирибонуклеаза, лiдаза, трипсин, хiмопсин, етакридин, фiзостигмiн);

Ø витримують стерилiзацiю при температурi 100 В°С протягом 15тАУ30 хв iз додаванням стабiлiзаторiв i консервантiв.

Додавання консервантiв проводиться в тому разi, коли не можна гарантувати збереження стерильностi пiд час застосування лiкарськоi форми або тодi, коли запобiгти мiкробнiй контамiнацii iншими засобами неможливо. Але вибiр консерванта маi бути науково обТСрунтованим i валiдованим, щоб не завдати шкоди хворому та забезпечити високу якiсть препарату.

РЖзотонiчнiсть тАУ необхiдна умова приготування очних лiкарських форм. Вiдомо, що як гiпертонiчнi, так i гiпотонiчнi розчини погано переносяться хворими. Це пояснюiться тим, що при введеннi розчину з великим осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результатi рiзницi тискiв вода видiляiться з клiтин, якi контактують з розчином, що призводить до iх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим осмотичним тиском викликаi розбухання клiтин, при цьому вiдбуваiться розривання клiтинноi оболонки. В обох випадках цi явища супроводжуються сильним вiдчуттям болю. Тому важливим технологiчним завданням i виготовлення очних препаратiв, осмотичний тиск яких вiдповiдав би осмотичному тисковi слiзноi рiдини.

Велике значення при застосуваннi очних лiкарських форм маi значення рН розчину. Середнi значення рН слiзноi рiдини тАУ 7,4. Очнi засоби з таким значенням рН найбiльш сприятливi з огляду на сприйманiсть органiзмом. Однак вiдносно комфортними i також препарати, що мають рН вiд 5,8 до 9,0. Очнi засоби з iншими значеннями рН викликають сильну сльозотечу, вiдчуття печii, рiзi. Для регулювання значення рН очних крапель застосовують буфернi розчинники (фосфатнi, боратно-ацетатнi, цитратно-фосфатнi та iншi), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтичний ефект, так i добру сприйманiсть крапель при iнстиляцiях.

Застосування буферних розчинникiв поруч зi збiльшенням хiмiчноi стабiльностi в рядi випадкiв сприяi пiдвищенню терапевтичноi активностi лiкарських компонентiв очних крапель, а також зменшуi почуття дискомфорту в дiлянцi очного яблука. Виготовлення очних крапель на буферних розчинниках здiйснюiться вибором такого буферного розчину, склад i рН якого максимально забезпечують стабiльнiсть лiкарськоi речовини в лiкарськiй формi. Правильно пiдiбранi розчинники дозволяють регулювати концентрацiю водневих iонiв не тiльки для стабiлiзацii розчинiв, але й для створення такого значення рН, при якому лiкарськi речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект.

Пролонгування дii лiкарських речовин маi важливе значення в терапii багатьох захворювань, оскiльки забезпечуi стабiльну концентрацiю активних iнгредiiнтiв на терапевтичному рiвнi протягом тривалого часу.

Вимоги, що висуваються до препаратiв пролонгованоi дii, полягають у тому, що оптимальний рiвень лiкарськоi речовини в них маi забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентрацiя не повинна пiддаватися значним коливанням у мiру вивiльнення з лiкарськоi форми, а прийоми, якi використовуються для одержання ефекту пролонгацii, мають бути економiчними i не впливати негативно на органiзм.

Серед способiв пролонгування видiляють: використання в'язких розчинникiв, додавання до складу бiорозчинних полiмерних речовин або розробку нових лiкарських форм з регульованою швидкiстю вивiльнення дiючих речовин.

Для збiльшення тривалостi дii лiкарських речовин в очних краплях намагалися замiнити воду рiзними маслами: стерильним риб'ячим жиром, рафiнованою олiiю соняшниковою, однак значного поширення цi розчинники з рiзних причин не отримали. Останнiм часом для замiни води були запропонованi бiорозчиннi полiмернi матерiали синтетичного походження, використання яких для депонування лiкарських речовин знiмаi шкiдливi наслiдки, пов'язанi з тривалою дiiю полiмерних виробiв на органiзм. У той же час дослiдження бiодеструкцii цих полiмерiв в органiзмi та в змодельованих середовищах i необхiдним етапом на шляху вдосконалювання старих i створення нових матерiалiв, якi здатнi руйнуватись пiд впливом чинникiв зовнiшнього середовища.

Альтернативною формою пролонгованих препаратiв для очей i очнi вставки.

Очнi краплi i найбiльш розповсюдженою лiкарською формою в офтальмологii. Вони являють собою стерильнi воднi та маслянi розчини або суспензii, що мiстять одну або бiльше дiючих речовин, призначених для iнстиляцii в око. РЖнстилювання проводиться крапельним способом на рогiвку ока або в кон'юнктивальний мiшок нижньоi повiки. В окремих випадках для забезпечення стабiльностi очних крапель iх можуть випускати в сухiй, стерильнiй формi, яка безпосередньо перед використанням розчиняiться або суспендуiться в запропонованiй стерильнiй рiдинi.

Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для iн'iкцiй, буфернi розчинники, стерильнi жирнi олii (персикова, мигдалева та iншi), вазелiнове масло.

Розрiзняють воднi очнi краплi з добре розчинних у водi лiкарських речовин (30%-вий розчин натрiю сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропiну сульфату, 25% тАУ вий розчин гоматропiну гiдробромiду, 25% тАУ вий розчин скополамiну гiдробромiду, 1%-вий розчин пiлокарпiну гiдрохлори-ду), малорозчинних у водi (0,01%-вий розчин фосфаколу, 0,005 i 0,01%-вi розчини армiну) i маслянi краплi (0,01 i 0,02%-вi розчини пiрофосу, 5%-вий розчин клофосфолу).

Основнi вимоги, що ставляться до якостi очних крапель тАУ стерильнiсть, певна величина рН i осмотичного тиску, кiлькiсний вмiст дiючих речовин, вiдсутнiсть механiчних включень, в'язкiсть, прозорiсть тАУ описано в усiх провiдних фармакопеях свiту. Не менш важливими i i споживчi властивостi крапель: комфортнiсть пiд час iнстиляцiй, зручнiсть застосування, неможливiсть розкриття упаковок дiтьми.

Термiн ВлкомфортнiстьВ» визначаi вiдповiднiсть значень рН i осмотичного тиску (iзотонiчностi) очних крапель i слiзноi рiдини. Очнi краплi зi значенням рН = 7,4 найбiльш сприятливi з огляду сприйманостi оранiзмом. Важливим показником комфортностi очних крапель при iнстиляцii i осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинiв i iзотонiчнiсть i осмоляльнiсть (осмолярнiсть). У нормi слiзна рiдина маi такий же осмотичний тиск, як плазма кровi (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болiсноi дii розчини з осмолярнiстю, еквiвалентною концентрацiям натрiю хлориду в межах 0,6тАУ2,0%, що вiдповiдаi 220тАУ680 моль/л. Гiпертонiчнi та гiпотонiчнi воднi розчини при iнсталяцii в око викликають дискомфорт i погано переносяться хворими, тому очнi краплi потребують iзотонування.

Однак у лiтературi i данi, що неушкоджене око краще переносить гiпотонiчнi розчини, нiж гiпертонiчнi. РЖзотонiя i небажаною, якщо лiкарська речовина маi пройти через неушкоджене око до його передньоi камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано iзотонiчнi розчини, а для неушкоджених тАУ тiльки в тому разi, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Винятковi випадки мають обговорюватися в пояснювальнiй документацii, про що зазначаiться в ДФУ.

Необхiдною умовою для виробництва очних крапель i стабiльнiсть, оскiльки великосерiйне виробництво вимагаi, щоб термiни придатностi препаратiв були досить тривалими. Руйнування лiкарських речовин у краплях може вiдбуватися при стерилiзацii i тривалому зберiганнi.

Основними причинами нестабiльностi водних очних крапель i гiдролiз лiкарських речовин, iх окиснення i забруднення розчинiв мiкроорганiзмами. До стабiлiзацiйних факторiв належать: уведення буферних розчинiв, склад i рН яких найбiльшою мiрою забезпечують не тiльки стабiльнiсть лiкарських речовин, але i виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти.

Солi алкалоiдiв i синтетичних азотистих основ, а також iншi речовини, стiйкi до гiдролiзу й окиснення в кислому середовищi, рекомендуiться в очних краплях стабiлiзувати розчином кислоти борноi 1,9тАУ2%-вим. Борна кислота i недостатньо ефективним стабiлiзатором для таких очних крапель: розчину атропiну сульфату, пiлокарпiну гiдрохлориду, скополамiну гiдробромiду, дикаiну i новокаiну. У зв'язку з цим для подiбних речовин рекомендують як стабiлiзатор комбiнацiю розчинiв кислоти борноi i левомiцетину, надiлених консервуючими та iзотонуючими влас тивостями. Так, розчини пiлокарпiну гiдрохлориду 1%-вого i атропiну сульфату 1%-вого, приготовленi на розчинi кислоти борноi 1,9%-вому з розчином левомiцетину 0,2%-вим, залишаються стiйкими протягом 16тАУ24 мiсяцiв.

У лужному середовищi стiйкi сульфацил-натрiй, норсульфазол та iншi, тому iх можна стабiлiзувати розчинами натрiю гiдроксиду, натрiю гiдрокарбонату, натрiю тетраборату та буферними сумiшами з лужним значення рН.

Лiкарськi речовини, стiйкi в нейтральному чи слаболужному середовищi, стабiлiзують у розчинах рiзними буферними сумiшами, натрiю цитратом i под.

Для стабiлiзацii водних розчинiв легкоокиснюваних речовин як антиоксиданти застосовують натрiю сульфiт i метабiсульфiт та iн.

Деякi нестiйкi препарати можуть випускатися у виглядi наважки сухоi речовини у флаконах, яку розчиняють у водi для iн'iкцiй або iншому стерильному розчиннику перед використанням.

Бiологiчна доступнiсть очних лiкарських засобiв значною мiрою залежить вiд часу контакту лiкарськоi речовини з тканинами в передрогiвковiй дiлянцi ока. Збiльшення тривалостi дii лiкарських речовин дозволяi зменшити дозу та частоту вживання лiкарського засобу, нерiдко уникнути побiчноi дii.

З метою уникнення вимивання, а також продовження дii лiкарських речовин в очних краплях робилися спроби збiльшити в'язкiсть розчинiв застосуванням натуральних олiй (стерильноi персиковоi, мигдальноi), але значного поширення цi розчинники з рiзних причин не отримали. До iх вад вiдносять утворення жировоi плiвки, неповне вивiльнення речовин, пiдвищену сльозотечу, що швидко вимиваi дiючi речовини. На сьогоднi рекомендована в'язкiсть очних крапель маi перебувати в межах 15 тАУ 30 мПа*с при 37 В°С, а коефiцiiнт заломлення тАУ 1,336тАУ1,338.

За останнiй час з метою пролонгування дii очних крапель використовують бiорозчиннi полiмернi матерiали синтетичного походження тАУ полiвiнiловий спирт (ПВС), полiакриламiд та iн. Широкого використання набули воднi розчини метилцелюлози в концентрацii 0,5тАУ2%, що мають високу в'язкiсть i коефiцiiнт заломлення (1,336), близький до аналогiчного коефiцiiнта у води (1,334), що маi суттiве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримуi процеси регенерацii епiтелiю рогiвки, а в деяких випадках викликаi подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденцiя до скорочення виробництва очних крапель з використанням метилцелюлози.

Зараз на основi метилцелюлози випускають очнi краплi: 25% тАУ вi розчини гiдробромiдiв гоматропiну i скополамiну, 1%-вий роз чин пiлокарпiну гiдрохлориду i 30%-вий розчин сульфацил-натрiю розчинного.

Для пролонгування дii очних крапель використовують й iншi похiднi целюлози тАУ карбоксиметилцелюлозу, а також ii сiль натрiй-КМЦ, метилоксипропiлцелюлозу, якi добре розчиняються у водi i легко змiшуються зi слiзною рiдиною.

Для пiдвищення в'язкостi водних очних крапель використовують 1,5%-вий ПВС. Вiн не подразнюi слизовоi оболонки ока, не порушуi цiлiснiсть епiтелiю рогiвки i прискорюi епiтелiзацiю еродованоi рогiвки, а також сприяi загоiнню виразок i опiкiв рогiвки. Розчини ПВС можна вводити у вiдкриту очну рану. Вiн сумiсний з бiльшiстю лiкарських речовин i консервантiв. Застосування ПВП i ПВС викликаi деяке зниження поверхневого натягу. Щоб лiкарський розчин рiвномiрно розподiлявся рогiвкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверхневий натяг слiзноi рiдини при 32,1 В°С (середня температура рогiвки) складаi 46,29 мН/м.

Для пролонгування дii очних крапель з противiрусними речовинами флорепалем i глудантаном запропоновано застосовувати стерильнi 1% тАУ вi воднi розчини полiакриламiду та полiглюкiну.

Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованоi дii, що збiльшують бiологiчну доступнiсть препаратiв, i 25% тАУ вий розчин ПЕГ-400, який дозволяi одержувати стiйкi протягом 18 мiсяцiв розчини мiсцевих анестетикiв (дикаiн, новокаiн та iншi) пiсля стерилiзацii автоклавуванням протягом 8 хв.

Багато закордонних фiрм використовують у процесi приготування очних крапель розчинник-носiй ВлiзантоВ» (фiрма ВлАлконВ»), при закапуваннi якого око вкриваiться невидимою найтоншою плiвкою, яка бiльш нiж утричi подовжуi терапевтичну дiю розчиненоi в нiй лiкарськоi речовини.

Необхiдною умовою для крапель i вiдсутнiсть вегетативних i спорових форм життiздатноi флори, оскiльки слизова оболонка ока легко iнфiкуiться.

Стерильностi очних крапель легко досягти дотриманням правил асептики пiд час приготування, а також стерилiзацiiю. Стерильностi очних крапель можна досягти, використовуючи методи тепловоi, хiмiчноi або радiацiйноi обробки.

РЖмовiрнiсть мiкробного забруднення очних лiкарських форм значною мiрою зростаi при багаторазовому iх використаннi, що вимагаi частого розкриття упаковки i вiдмiрювання розчину пiпеткою. Уже при вiдкриттi флакона та першому застосуваннi краплi обсiменяються мiкрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термiчною обробкою i стерилiзацiйною фiльтрацiiю до iх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактерiостатичну дiю.

Як консерванти для очних крапель вивченi: мертiолат, хлоробутанолгiдрат, бензалконiю хлорид, цитилпiридинiю хлорид, фенiл меркурiю нiтрат (борат, ацетат), левомiцетин у сполученнi з кислотою борною та iн.

Запобiгти мiкробному обсiменiнню лiкарських препаратiв без застосування консервантiв можна лише завдяки використанню одноразових упаковок.

Технологiя виготовлення очних крапель практично повнiстю повторюi загальну технологiю виробництва iн'iкцiйних розчинiв i маi такi основнi стадii: одержання або попередня пiдготовка розчинника й iнТСредiiнтiв сполуки; розчинення (у разi необхiдностi стабiлiзацiя, iзотонування, уведення консервантiв) i фiльтрацiя; наповнення й закупорювання первинноi упаковки; стерилiзацiя; контроль якостi й упаковка, маркування готовоi продукцii.

Очнi суспензii тАУ найтоншi суспензii порошкiв лiкарських речовин у водному або маслянистому дисперсiйному середовищi. Одержують iх дисперсiйним способом, коли суспензiя утворюiться внаслiдок поступового зменшення ступеня дисперсностi вихiдноi нерозчинноi речовини, тобто ii подрiбнювання, або конденсацiйним способом, коли утворення суспензii маi мiсце в результатi збiльшення ступеня дисперсностi вихiдного матерiалу, який ранiше знаходився в iонному, молекулярному або колоiдному ступенi дисперсностi. У разi подолання седиментацiйноi нестiйкостi суспензiй i збереження в них тонких частинок одержанi препарати не вiдчуваються пацiiнтом i мають такий же терапевтичний ефект, що i очнi краплi.

Суспензii для очей, що застосовуються в медичнiй практицi, виготовляють у заводських умовах i перед застосуванням iх досить розбавити водою. Зараз у виглядi суспензiй для офтальмологii застосовують препарати стероiдних гормонiв. Для уникнення утворення агрегатiв або частинок, що погано змочуються дисперсiйним середовищем, до iх складу вводять ПЕГ-400 i 0,1 тАУ 0,15%-вий розчин натрiю хлориду.

Таблетки тАУ це тверда лiкарська форма, яка одержуiться шляхом формування на спецiальних (тритурацiйних) таблеткових машинах. Очнi порошки i таблетки застосовуються для попереднього iх розчинення з метою одержання очних крапель або рiдше тАУ очних примочок. В обох випадках порошки i таблетки мають легко, без залишку розчинятися у вiдповiдному розчиннику (зазвичай у водi для iн'iкцiй) i не мiстити компонентiв, якi подразнюють або травмують око. Очнi порошки i таблетки мають бути стерильними, тому iх виробництво проводять у вiдповiдних асептичних умовах i пакують в стерильнi флакони з контролем вскриття. Пiсля розчинення отриманi розчини повиннi вiдповiдати всiм вимогам, висунутим до очних крапель.

Асортимент препаратiв для лiкування очних захворювань, що виробляються в Украiнi, а також у краiнах СНД, вкрай обме жений; i на сьогоднi виробництво останнiх здiйснюiться в основному на 2тАУ3 заводах. Розширення асортименту препаратiв для офтальмологii i створення умов для органiзацii виробництва дозволяють максимально зменшити валютнi витрати на закупiвлю препаратiв в iноземних фiрмах. Однак вiдсутнiсть необхiдного технологiчного устаткування, яке нi в Украiнi, нi в краiнах СНД не виробляiться, заважаi швидкому полiпшенню становища.

Таке устаткування можна закупити в Нiмеччинi, РЖталii, Швейцарii. Провiднi закордоннi фiрми Нiмеччини (група Бош, група Рота), РЖндii (фiрми Клейндзайдс, Форчун), РЖталii (Фармомак) та iншi виготовляють комплектнi технологiчнi лiнii, якi забезпечують весь комплекс операцiй з пiдготовки склотари, пробок i ковпачкiв, розливання розчинiв, закупорювання флаконiв i подальшого iх пакування в групову тару. Монтаж обладнання слiд проводити в ВлчистихВ» примiщеннях певних класiв чистоти. Тiльки за цих умов можлива органiзацiя виробництва, яке вiдповiдатиме вимогам мiжнародних стандартiв.

Дослiдження вчених вiдокремили два основнi напрями в технологii виробництва очних крапель, зумовленi видом упаковки цiii лiкарськоi форми.

Традицiйним видом упаковки i склянi флакони з дозувальними пристроями або без них. Але вони мають деякi вади: використання скла може негативно вiдбиватися на якостi розчину в зв'язку з його вилужуванням; складнiсть збереження стерильностi лiкарськоi форми; великий об'iм у флаконi, який неможливо використати протягом доби; також виникаi небезпека стикання пiпетки з поверхнею забруднених предметiв, що призводить до iнфiкування хворих очей.

Важливою вимогою, що висуваiться до упаковки лiкарських препаратiв, i конструктивне ii вирiшення, яке усуваi можливiсть розкриття ii вмiсту дiтьми. За лiтературними даними, бiльше 37% вiд загального числа патентiв, виданих на створення новоi тари й упаковки, припадають на такi конструкцii. Оскiльки багато препаратiв, що випускаються у виглядi очних крапель, мають у своiму складi сильнодiючi речовини, ця вимога до упаковки i основною.

Тому потрiбно створити спецiальний вид упаковки, який запобiгав би iнфiкуванню очних крапель при багаторазовому застосуваннi, передбачаючи можливiсть не занурювати очну пiпетку в розчин. Останнiм часом визначився i почав стрiмко розвиватися напрям виробництва очних розчинiв у полiмерних посудинах тАУ тюбик-крапельницях.

РЖнтерес до полiмерних матерiалiв пояснюiться тим, що вони мають таке поiднання цiнних властивостей, якого не маi жоден з iнших матерiалiв. Так, порiвняно зi склом високополiмернi матерiали виявляють меншу крихкiсть або зовсiм позбавленi ii при задовiльнiй механiчнiй мiцностi, жорсткостi i поверхневiй твердостi. Багато пластмас хiмiчно iнертнi та нейтральнi, але у той же час стiйкi до дii лугiв, кислот, окисникiв тощо. Вони переробляються у вироби складноi конфiгурацii, а еластичнiсть деяких полiмерiв дозволяi створити з них принципово новi конструкцii тари та упаковки.

Нинi завдяки полiмернiй упаковцi з'явилися реальнi можливостi випуску очних лiкарських препаратiв, якi дозволяють ще на стадii виробництва iзолювати лiкарську форму вiд впливу шкiдливих чинникiв навколишнього середовища, тобто надiйно забезпечивши ii стерильнiсть i стабiльнiсть, i донести лiкарську речовину безпосередньо до застосування без порушення ii герметичностi.

Пластмасовi контейнери для очних лiкарських засобiв (тюбик-крапельницi) виготовляються з одного або декiлькох полiмерiв, якi не мiстять шкiдливих для органiзму речовин, якi можуть екстрагуватися рiдинами, що входять до iх складу, i виявляти токсичну дiю.

Тюбик-крапельниця являi собою полiетиленовий контейнер мiсткiстю найчастiше 1,5В±0,15 мл для упаковування, транспортування, стерильного зберiгання i iнстиляцii водних розчинiв лiкiв для очей. Вона складаiться з корпусу, що герметизуiться в асептичних умовах пiсля заповнення стерильним розчином, i захисного ковпачка з проколювальним пристроiм.

Спосiб застосування тюбик-крапельницi дуже простий: при прокручуваннi захисного ковпачка до упору вiдбуваiться проколювання закрiпленим у ковпачку штирем герметично запаяноi полiетиленовоi посудини-корпусу, пiсля чого ковпачок знiмають i злегка натискують на еластичнi стiнки корпусу з метою видавлювання i введення краплi розчину в око.

Корпус тюбик-крапельницi виготовляiться з полiетилену високого тиску, що не мiстить стабiлiзаторiв i барвникiв. Захисний ковпачок виробляють з нестабiлiзованого полiетилену низького тиску.

Полiетилени високого i низького тиску характеризуються оптимальним поiднанням корисних властивостей i порiвняно високою хiмiчною iндиферентнiстю вiдносно лiкарських речовин найрiзноманiтнiшоi хiмiчноi будови. Полiетилен, особливо високого тиску, вiдповiдаi багатьом сучасним вимогам, що висуваються до пакувальних матерiалiв, якi використовуються в медицинi. Цiнними властивостями полiетилену високого тиску i надiйне екранування вмiсту упаковки вiд можливоi iнвазii мiкроорганiзмiв, механiчна мiцнiсть, прекраснi дiелектричнi властивостi, легкiсть, нешкiдливiсть.

Уперше технологiя виготовлення очних розчинiв в тюбик-крапельницях була запроваджена на Каунаському заводi ендокринних препаратiв на початку 70-х рокiв. Це був принципово новий пiдхiд до промислового виробництва i упаковки стерильноi продукцii. На сьогоднiшнiй день в Украiнi тiльки фармацевтична компанiя ВлСтiролбiофармВ» використовуi технологiю Влвидування тАУ наповнення тАУ герметизацiяВ» при виробництвi офтальмологiчних препаратiв у полiмернiй упаковцi. Обладнання для цiii технологii являi собою складну споруду спецiальноi конструкцii, в якiй протягом одного безперервного технологiчного циклу з термопластичного грануляту формуються контейнери, наповнюються i потiм герметизуються в межах одного автоматичного комплексу. Використання технологii Влвидування тАУ наповнення тАУ герметизацiяВ» при виробництвi офтальмологiчних препаратiв у полiмернiй упаковцi гарантуi повну стерильнiсть продукцii i вiдповiдаi сучасним вимогам ОМР.

Загальна технологiя виробництва очних розчинiв в тюбик-крапельницях складаiться з таких стадiй:

v пiдготовка виробничих примiщень, повiтря, обладнання, персоналу та одягу;

v формування захисних ковпачкiв;

v виготовлення полiмерних стерильних корпусiв;

v приготування розчину та його стерильна фiльтрацiя;

v наповнення корпусiв i герметизацiя iх;

v маркування корпусiв крапельницi;

v зборка корпусiв та ковпачкiв;

v пакування готовоi продукцii.

Цикл починаiться з переробки гранул полiмерних матерiалiв. Як правило, термопласт екструдуiться шнековим пресом i формуiться головкою екструдера в трубку певного дiаметра. Коли трубка досягаi потрiбноi довжини, нижня пресформа закриваiться, при цьому затискачi пiдтримують трубку в необхiдному положеннi, а рiзальний пристрiй вiдокремлюi ii вiд головки екструдера. Пiсля закiнчення цiii операцii закрита прес-форма пересуваiться в бiчному напрямi для видування, наповнення i закриття контейнера. Для цього спецiальний сердечник занурюiться до рiвня нижньоi прес-форми, i пiсля продування струменем повiтря стiнки гарячоi трубки прилипають до стiнок прес-форми. Одночасно в отриману посудину через живильник i дозатор подають рiдкий лiкарський засiб. При наповненнi контейнера повiтря, що мiститься в ньому, виводиться через вихiдний канал. При контактi з рiдиною стiнка контейнера миттiво твердне, сердечник повертаiться у вихiдне положення, а прес-форма закриваiться, одночасно формуючи шийку посудини, i герметично закупорений контейнер сходить з установки.

Розчини в тюбик-крапельницях готують в примiщеннях С класу чистоти, але наповнення i герметизацiя корпусiв може проходити в локальнiй ВлчистiйВ» зонi з класом чистоти А. Розчини лiкарських речовин готують у нiкельованих апаратах iз нержавiючоi сталi або скляних реакторах вiдповiдно до пропису лiкарськоi форми. Для стерилiзацiйноi фiльтрацii використовують такi ж високоефективнi фiльтри, як при виготовленнi iн'iкцiйних препаратiв.

Тюбик-крапельницi пiддають вiзуальному контролю на вiдсутнiсть механiчних включень на бiлому i чорному фонi. Крiм оптичного перегляду проводять також додаткову вибiркову перевiрку за всiма показниками тАУ 5% вiд кожноi партii.

Упаковують тюбик-крапельницi в одномiснi футляри, у картоннi коробки або в полiхлорвiнiлову плiвку (Крiм цього для упаковки очних крапель рекомендованi склянi флакони з пробкою-пiпеткою з нестабiлiзованого полiетилену.

Очнi примочкитАУ це стерильнi воднi розчини, призначенi для змочування i промивання очей, а також для просочування матерiалiв, якi накладають на око. Вони повиннi вiдповiдати усiм вимогам, що висуваються до очних лiкарських форм. Технологiя виробництва очних примочок аналогiчна виробництву очних крапель.

Очнi примочки, призначенi для використання при хiрургiчних процедурах i для надання першоi медичноi допомоги, не повиннi мiстити антимiкробних консервантiв i мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий контейнер може мiстити не бiльше 200 мл очноi примочки.

До цiii ж групи очних лiкарських засобiв слiд вiднести рiдини для обробки контактних лiнз. Це стерильнi, зволожувальнi i дезiнфiкувальнi воднi розчини, якi використовують для зберiгання, очищення i полегшення аплiкацii контактних лiнз або контактних стекол офтальмологiчних приладiв, що застосовують для дослiджень ока.

10. Очнi м'якi лiкарськi засоби

Очнi м'якi лiкарськi засобитАУ це однорiднi, стерильнi мазi, креми або гелi, призначенi для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть мiстити одну або бiльше дiючих речовин, розчинених чи диспергованих у придатнiй основi. До очних м'яких лiкарських засобiв належать i мазi для повiк, якi застосовуються для змазування зовнiшньоi поверхнi або краiв очноi повiки.

Очнi мазiмають вiдповiдати таким показникам якостi: стерильнiсть, вiдсутнiсть подразнювальноi дii, необхiдна терапевтична дiя, стабiльнiсть, хороший розподiл лiкарськоi речовини або ii розчину в мазi, м'якiсть консистенцii, швидке утворення найтоншоi плiвки на очному яблуцi, добрий контакт з оком i вiдсутнiсть злипання повiк. рН мазi повинен вiдповiдати рН слiзноi рiдини, оскiльки в противному разi виникаi сльозотеча i вiдбуваiться швидке вимивання лiкiв.

Важливим критерiiм у технологii виготовлення очних мазей i консистенцiя. Очнi мазi мають бути м'якими в температурному iнтервалi 15тАУ50 В°С, тобто виявляти стабiльну в'язкiсть. При температурi ЗО В°С в'язкiсть повинна складати 0,3тАУ1,0 Па*с. Необхiдну консистенцiю забезпечують мазевi основи. Основи для одержання м'яких лiкарських засобiв для очей подiляються на гiдрофобнi, гiдрофiльнi (водозмивнi, водорозчиннi), адсорбцiйнi. Мазева основа не повинна мати стороннiх включень i домiшок; необхiдно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко i рiвномiрно розподiлялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей.

ДФ XI рекомендувала як гiдрофобну основу сплав вазелiну (90 частин), що не мiстить речовин-вiдновникiв, i безводного ланолiну (10 частин). Багато очних мазей з антибiотиками готуються на основi, що являi собою сплав ланолiну безводного з вазелiном у спiввiдношеннi 4:6. Як мазева основа пропонуiться композицiя з вазелiну, води, рiдкого парафiну та безводного ланолiну (7:5:3: 6). Запропоновано основи, що мiстять продукти переробки ланолiну: основа ХНДХФРЖ, що складаiться зi спиртiв шерстного воску, церезину, вазелiнового масла i вазелiну в спiввiдношеннi (4: 24: 60: 10), а також гiдролiн (гiдрогенiзований ланолiн) та iн.

Поряд з гiдрофобними мазями розробляються також гiдрофобнi гелi iз силiцiю дiоксидом, стеаратами або ж полiмерами в ролi гелеутворювачiв. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскiльки пiсля антимiкробноi тепловоi обробки спостерiгаiться значна змiна iхньоi в'язкостi.

Альтернативою гiдрофобним основам i гiдрофiльнi основи, такi як гiдрогелi, гелi на основi ПЕГ, емульсiйнi й гiдрофiльнi основи на метилцелюлозних гелях, емульсii типу олiятАУвода. Лiкарськi форми, отриманi на гiдрофiльних основах, також мають вади. Мазi на гiдрофiльних основах спочатку не викликають печii в оцi, однак викликають неприiмне вiдчуття ВлпiскуВ» i мають здатнiсть пiсля висихання склеювати повiки. Час iхнього перебування в кон'юнктивальному мiшку менший, нiж у гiдрофобних мазей, що забезпечуi меншу тривалiсть терапевтичноi дii. Застосування мазей на полiетиленглiколевiй основi обмежене через подразнювальну дiю, спричинену високою осмолярнiстю. Сприйманiсть емульсiйних мазей типу олiя-вода залежить вiд ступеня подразнювальноi дii використаних емульгаторiв.

Останнiм часом при вивченнi бiофармацевтичних характеристик очних мазей установлено, що ефективнiсть вивiльнення лiкарських речовин збiльшуiться при застосуваннi офтальмологiчних основ емульсiйного типу порiвняно з водними розчинами (краплями). Вивiльнення лiкарських речовин залежить вiд iх роз подiлу мiж масляною i водяною фазами емульсiйноi мазевоi основи, дифузii лiкарських речовин з основи. Застосування офтальмологiчних мазей на емульсiйних основах

Вместе с этим смотрят:

РЖсторiя виникнення та розвитку масажу

Аборты

Аденовирусная инфекция

Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть

Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв